内皮素-1肽与青光眼：针对一个问题通路
青光眼是一种眼部疾病，其中视神经受到损害，通常是由于眼内高压所致。标准治疗侧重于降低眼压（IOP）。然而，医生们日益认识到血液循环不良和其他因素也导致神经损伤。一个正在研究的分子是内皮素-1 (ET-1)。ET-1是一种由血管细胞和眼组织产生的天然肽（小蛋白质），它是体内最强效的血管收缩剂（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。换句话说，它能强烈收缩血管。当ET-1水平升高时，视网膜和视神经血管会收紧，减少视神经的氧气和营养供应。通过这种方式，过多的ET-1可能会“压迫”视神经纤维并导致青光眼损伤（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。事实上，许多研究发现青光眼患者的血液和眼液中ET-1水平升高（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。在这里，我们解释ET-1在眼部的作用，总结了ET-1与青光眼损伤相关的证据，并讨论了可能阻断其通路（而非将ET-1本身用作药物）的治疗方法。
什么是内皮素-1及其如何影响眼睛？
内皮素-1 (ET-1) 由全身血管内壁的细胞产生，有助于调节正常的血压和血流。在眼睛中，ET-1在多个部位产生：视网膜、眼部血管、视网膜色素上皮、视神经盘以及产生和排出液体（房水）的结构（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。在正常情况下，ET-1保持平衡：在需要时收紧血管，并在收到其他信号时使其放松。
然而，ET-1是一种非常强效的收缩剂。Rosenthal和Fromm将ET-1描述为“迄今已知最强效的血管活性肽”（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站），这意味着体内没有任何化学物质能比它更强烈地收缩血管。在眼部微小血管中，ET-1过度活跃会严重减少血流量。例如，如果ET-1升高，它会导致视网膜和视神经盘血管的血管收缩（狭窄）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。这可能引发视神经缺血（血液供应不足）。随着时间的推移，这种氧气和营养的缺乏会损伤或杀死视网膜神经节细胞（视网膜中其纤维构成视神经的神经细胞）。Rosenthal等人指出，这种缺血“被认为会导致青光眼中视网膜神经节细胞的退化”（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。
ET-1还会影响眼内液体的排出。房水（眼内液体）通常通过名为小梁网的海绵状组织排出。ET-1会使这些小梁网细胞收缩（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站），这会减少房水外流并可能升高眼压。事实上，Rosenthal的综述表明，抑制ET-1可以降低眼压并保护神经（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站），尽管并非所有研究都同意ET-1的压力效应。总而言之，过多的ET-1既会轻微增加眼压，又会挤压眼部血液供应，对视神经造成“双重打击”。
内皮素-1与青光眼损伤相关证据
许多临床研究发现青光眼患者的ET-1水平较高。例如，最近一项荟萃分析汇总了1000多名青光眼患者和健康人的数据。结果发现，原发性开角型、正常眼压性及闭角型青光眼患者的血浆ET-1水平显著高于对照组（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。这种差异之大，使得高ET-1可被视为青光眼的风险因素。另一项专门针对正常眼压性青光眼和开角型青光眼的荟萃分析报告了相同的趋势：NTG和POAG患者血液中ET-1水平显著升高（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。简单来说，几乎所有类型的青光眼患者（即使是那些眼压“正常”的患者）循环中的ET-1水平都比非青光眼患者更高（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。
这种升高不仅在血液中观察到，在眼内也存在。眼内液（房水）中的ET-1水平在青光眼中同样更高（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。例如，Lampsas等人发现，POAG患者眼液中的ET-1水平远高于对照组（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。（眼液中较高的ET-1意味着局部眼组织暴露于更多的血管活性信号。）这些发现表明一个一致的模式：青光眼患者通常存在内皮素-1系统过度活跃的情况。
动物实验也支持这些人类发现。在实验室模型中，向眼睛添加ET-1会导致神经损伤。例如，向大鼠眼睛注射ET-1在几天内导致约40%的视网膜神经节细胞损失（frontiersin.org网站）。他们还观察到视盘增厚和损伤。在该研究中，在注射ET-1前服用药物马西替坦（一种ET-1受体阻滞剂）的大鼠保留了几乎所有视网膜神经节细胞——仿佛受到保护（frontiersin.org网站）。在另一个大鼠青光眼模型中（眼压长期升高），在眼压升高后用马西替坦治疗仍挽救了许多细胞（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。在该研究中，未经治疗的大鼠失去了大部分视网膜神经节细胞和视神经纤维，而马西替坦治疗的大鼠保留了更多的细胞（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。值得注意的是，这种保护作用发生时并未降低眼压（在该研究中，马西替坦对眼压没有影响（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站））。这表明马西替坦是通过血流或直接神经保护作用起作用，而不是通过压力。总而言之，这些动物实验结果证实ET-1可能损害视神经，阻断它可以在模型中保护视力细胞。
那么人类研究呢？到目前为止，还没有大规模试验测试ET-1阻滞剂在青光眼视力保护方面的效果。一项小型研究（Resch 等人，2009年）考察了眼部血流。他们口服给予14名青光眼患者（和14名健康人）波生坦（一种双重ET-1受体阻滞剂）8天（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov网站）。波生坦通常用于肺动脉高压，但在这里用于测试眼部效果。结果惊人：视网膜动脉和静脉扩张约5-8%，视网膜血流在患者和对照组中均增加高达45%（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov网站）。脉络膜血流（视网膜后面的层）也增加了约12-17%，视神经盘血流增加了11-24%（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov网站）。简而言之，波生坦拓宽了眼部血管，并大大促进了循环。Resch的团队得出结论，“内皮素受体的双重抑制增加了青光眼患者的眼部血流”（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov网站）。这支持了ET-1阻滞剂可以逆转人类血管狭窄的观点，尽管它没有测量视力或眼压的任何变化。
其他间接证据也将ET-1与青光眼损伤联系起来。例如，正常眼压性青光眼（NTG）被强烈认为与血管问题有关。多项研究发现，ET-1水平最高的NTG患者在视神经周围的灌注缺陷也最严重（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。此外，基因研究表明，非洲裔人群（青光眼风险较高）也具有较高的基线ET-1水平（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站），这表明ET-1的作用可能因人群而异。总而言之，临床相关性和实验室数据描绘了一致的画面：ET-1似乎与视神经压力有关，尤其是在青光眼中（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。
阻断ET-1通路：潜在治疗方法
由于ET-1本身会收缩血管并可能压迫视网膜神经，研究人员正在探索阻断其通路。（重要的是，ET-1本身不是一种疗法——它是问题的一部分。）被称为内皮素受体拮抗剂的药物与ET-1受体（ETA和/或ETB）结合，阻止ET-1发挥作用。其理念是阻断ET-1可以保持眼部血管开放并保护神经细胞（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）（frontiersin.org网站）。
有几种药物可以全身性地实现这一点。例如，波生坦（商品名：全可利）可以阻断ETA和ETB两种受体。在Resch的研究中，它改善了眼部血流（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov网站）。马西替坦（商品名：傲森）是另一种双重阻滞剂；在动物青光眼模型中，它保护了视网膜神经节细胞（frontiersin.org网站）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。也有更具选择性的药物（如仅针对ETA的安立生坦），但它们具有相似的特性。这些药物均未获批用于眼科——它们都仅获FDA批准用于肺动脉高压（PAH）或相关疾病。
在考虑将这些药物用于青光眼时，安全性是一个主要问题。例如，波生坦可能导致严重的肝损伤和出生缺陷。官方说明警告说，波生坦“可能导致肝损伤”，并且只能在每月进行肝功能和妊娠测试的严格计划下分发（medlineplus.gov网站）。马西替坦对肝脏的安全性稍高，但具有强烈的致畸性。它只能通过一项风险管理计划提供，该计划要求女性采取避孕措施（ncbi.nlm.nih.gov网站）。换句话说，这两种药物都需要仔细监测，并且在妊娠分类中属于X类。常见副作用包括液体潴留、头痛，在波生坦的情况下还包括肝酶升高（medlineplus.gov网站）（ncbi.nlm.nih.gov网站）。由于这些风险，这两种药物都没有任何官方的眼部相关批准，将其用于青光眼将是超说明书用药和实验性的。
然而，阻断ET-1的概念仍然很有吸引力。研究人员甚至正在探索局部眼部给药。在一项实验中，科学家将波生坦作为滴眼液应用于糖尿病大鼠。该治疗预防了糖尿病视网膜中的视网膜神经退化（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）——这表明局部ET-1阻滞剂可以在疾病模型中保护视网膜神经。（这是糖尿病研究，而非青光眼，但原理相似。）这些研究暗示，用于眼睛的ET阻滞剂配方可能有一天会被开发出来。然而，目前还没有商业上可用的用于眼睛的ET-1阻滞剂。
视力与眼压结果如何？ 到目前为止，尚无人类青光眼试验测试ET-1阻滞剂对视力保护或降低眼压的效果。上述动物研究表明这些药物能保护神经细胞，一项小型人类研究显示血流有所改善。在那些大鼠研究中，即使眼压保持较高，神经细胞也得到了保护（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。这表明ET-1阻滞剂可能具有神经保护作用，而无需降低压力。拉坦前列素和其他前列腺素类青光眼滴眼液可能部分通过减少ET-1对引流的影响而起作用（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站），但经典的青光眼治疗仍侧重于压力。目前，ET-1拮抗剂仍处于研究阶段。医生不使用波生坦、马西替坦或类似药物治疗青光眼。关注血流的患者可以向眼科医生提及，但人类证据有限。
结论
总而言之，内皮素-1是一种强效的血管收缩剂，似乎在青光眼发病中起作用。许多青光眼患者体内发现高水平的ET-1，实验表明ET-1既能（在一定程度上）升高眼压，又能显著减少视网膜血流，导致视神经损伤（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）（frontiersin.org网站）。动物研究表明，即使在眼压较高的情况下，阻断ET-1受体也能保护视网膜神经节细胞（frontiersin.org网站）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。一项小型人类研究也发现ET-1阻滞剂能改善眼部血流（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov网站）。
然而，ET-1阻滞剂尚未被批准用于青光眼治疗。所研究的药物（波生坦、马西替坦等）用于治疗肺部疾病，并带有严重的副作用（medlineplus.gov网站）（ncbi.nlm.nih.gov网站）。目前尚无眼科制剂或视力结果试验。因此，ET-1阻断仍是一个实验性概念。未来的研究可能会开发出更安全或眼部专用的阻滞剂。在此之前，标准的青光眼护理——降眼压滴眼液、激光或手术——仍然是行之有效的方法。患者应继续遵循医生的建议，并将ET-1通路治疗视为未来的潜在策略，而非目前的疗法。
参考文献： 近期关于青光眼中ET-1的综述和研究（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）；ET-1阻滞剂的临床试验和实验（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov网站）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）；药物标签和安全数据（medlineplus.gov网站）（ncbi.nlm.nih.gov网站）；ET-1和眼睛的基本生理学（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov网站）。