引言
青光眼是一种与年龄相关的眼部疾病，其特点是眼内高压（眼内压，或IOP）损害视网膜神经细胞并导致视力丧失。衰老是青光眼最大的风险因素，新的研究表明这可能是因为衰老的眼睛会积累衰老细胞——这些细胞永久停止分裂并分泌炎症信号。细胞衰老是对损伤或压力的正常反应，但当这些衰老细胞堆积时，它们会释放一种称为衰老相关分泌表型（SASP）的分子混合物。SASP因子包括炎症细胞因子（如白细胞介素-6）、生长因子（如TGF-β）和组织重塑酶。在眼组织中，如小梁网（TM）（控制眼内压的引流通道）和视神经乳头（ONH）（视网膜神经节细胞轴突离开眼睛的部位），衰老细胞及其SASP似乎会引发慢性炎症和瘢痕形成。例如，一篇最近的综述指出，衰老眼睛中的小梁网细胞和视网膜神经节细胞均显示出衰老标志物，清除这些衰老细胞改善了动物模型中视网膜神经节细胞的存活率 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.nature.com). 本文回顾了衰老导致青光眼的证据，并探讨了衰老细胞清除疗法——专门杀死衰老细胞的药物——如何帮助保护眼睛。
青光眼微环境中的衰老
小梁网衰老
小梁网（TM）是一种海绵状组织，负责排出眼内液体。随着正常衰老，小梁网细胞数量逐渐减少，网状结构会形成厚而坚硬的细胞外物质。组织学研究表明，老年人的眼睛中小梁网细胞数量远少于年轻人，而青光眼患者的细胞损失更为严重 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 当小梁网细胞死亡或衰老并被瘢痕样基质取代时，引流通道变窄，眼内压升高 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 事实上，Zhang 等人描述了“小梁网细胞的缺失，随后被细胞外基质取代，导致液体流出阻力增加” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 这与临床观察结果一致：衰老的流出通路变得纤维化（例如，青光眼小梁网中可见VI型胶原蛋白的积累）并导致眼内压升高 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
对小梁网细胞的实验室研究已识别出衰老或受损细胞的典型衰老特征：细胞形态增大、细胞周期停滞以及p16^INK4a等标志物的表达。重要的是，衰老的小梁网细胞会释放促炎性SASP因子。例如，衰老的小梁网细胞已被证明会过量产生白细胞介素-6（IL-6）、IL-8和趋化因子（CCL2、CXCL3） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 这些细胞因子可以招募免疫细胞并驱动纤维化信号传导（值得注意的是，TGF-β也是眼部SASP的一部分）。这种慢性炎症可能会使小梁网变硬。简而言之，衰老和病变的小梁网组织积累了分泌纤维化诱导信号的衰老细胞，从而导致流出阻塞和眼内压升高 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
视神经乳头和视网膜衰老
青光眼还会损害**视神经乳头（ONH）**和视网膜神经节细胞（RGCs），这些细胞负责将信号从眼睛发送到大脑。衰老也会影响这些组织。老年眼睛中的视网膜神经节细胞表现出更多的氧化损伤，并且抵抗压力的能力较差 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 视网膜中的衰老细胞（神经元或视网膜支持细胞）同样分泌SASP因子，这些因子可能损害附近的神经元。例如，在高眼内压的实验模型中，受损的视网膜表现出IL-1β、IL-6、IL-8和其他SASP细胞因子的增加 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 这些炎症因子形成一个恶性损伤循环：它们加强了邻近细胞的衰老，并引发视神经乳头区域的慢性炎症。
确实，多项研究在青光眼模型中的视网膜神经节细胞和视神经组织中发现了衰老标志物。值得注意的是，清除这些衰老的视网膜神经节细胞具有神经保护作用。在小鼠眼部高压模型中，通过靶向清除衰老视网膜神经节细胞（一种“衰老细胞清除”方法）保护了健康的视网膜神经节细胞并维持了视力 (www.nature.com). 同样，在视神经挤压损伤模型中，达沙替尼+槲皮素（一种衰老细胞清除药物组合）显著减少了视网膜神经节细胞树突的萎缩，甚至促进了轴突再生 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 这些发现表明，衰老的视网膜神经节细胞积极促进退化，清除它们可以保护剩余的神经元。总而言之，青光眼中的小梁网和视神经乳头形成了一个慢性、促炎性压力的微环境——这至少部分是由积累的衰老细胞及其SASP驱动的。
眼部模型中的衰老细胞清除疗法
研究人员已开始在眼部疾病模型中测试已知的衰老细胞清除剂，以观察清除衰老细胞是否能改善眼部健康。主要的衰老细胞清除剂包括达沙替尼（一种激酶抑制剂）+槲皮素（一种黄酮类化合物）、非瑟酮（一种植物黄酮醇）和纳维妥克斯（一种BCL-2家族抑制剂）。目前大多数研究都是临床前研究（动物或细胞模型）。
达沙替尼+槲皮素（D+Q）： 这种两种药物组成的“衰老细胞清除鸡尾酒”是研究最广泛的。在视神经损伤小鼠模型中，一项研究表明D+Q治疗保留了视网膜神经节细胞的结构和功能：治疗小鼠的视网膜神经节细胞树突萎缩较少，并显示出轴突再生的趋势，提示神经修复 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 在激光诱导脉络膜新生血管（一种视网膜疾病）模型中，直接向眼内进行D+Q的玻璃体内注射显著减少了衰老标志物和疾病严重程度。经治疗的大鼠视网膜中p16^INK4a阳性细胞数量显著减少，新生血管病灶也更小——事实上，其效果与标准抗VEGF疗法相当 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 这突出表明局部递送的衰老细胞清除剂可以在眼内发挥作用：玻璃体内D+Q通过清除衰老细胞来限制视网膜病变。
在青光眼特异性实验中，D+Q已显示出神经保护作用。一项针对青光眼患者的人类视网膜研究（对接触过衰老细胞清除药物的患者进行的追溯分析）未发现危害——服用衰老细胞清除剂的患者视力或眼内压并未比对照组更差 (www.nature.com)——这为安全性奠定了基础。同时，动物青光眼模型表明其有益。除了上述视神经损伤研究外，用D+Q或单独用槲皮素治疗的经典易患青光眼小鼠品系（DBA/2J）具有更好的*模式视网膜电图（PERG）*和视觉诱发电位，表明视网膜神经节细胞功能更健康（Li 等人，2019）。这些经治疗的眼睛也保留了更多的视网膜神经节细胞，并且比未经治疗的对照组有更少的胶质细胞炎症。简而言之，用D+Q清除衰老细胞在青光眼模型中保护了视力（当神经元仍然存活时） (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)——这是神经保护作用的一个有力提示。
非瑟酮： 非瑟酮是一种具有衰老细胞清除特性的膳食黄酮醇。在老年小鼠中，它能有效杀死多个器官中的衰老细胞并延长寿命 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 它还减少了组织中与炎症相关的标志物。在实验性青光眼模型中，非瑟酮已显示出前景：给予非瑟酮的DBA/2J小鼠比未经治疗的小鼠具有更低的眼内压和更好的视网膜信号（Li 等人，2019）。尽管细节仍在不断涌现，但这些发现暗示非瑟酮可以保护视网膜神经节细胞——很可能是通过抑制眼内炎症性SASP微环境。
纳维妥克斯： 纳维妥克斯（ABT-263）是一种通过阻断BCL-2存活蛋白来杀死衰老细胞的抗癌药物。它适用于许多实验室细胞类型，包括血管和神经细胞，但它具有严重的副作用。在临床前模型中，纳维妥克斯有效地清除了心脏和大脑中的衰老细胞（减缓动脉粥样硬化或神经退行性变），但其使用受到血液毒性的限制 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 具体而言，纳维妥克斯会导致严重的血小板减少症（血小板数量低）、中性粒细胞减少症和出血 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 这些血液学风险迄今为止阻止了其在衰老方面的临床试验。目前还没有关于纳维妥克斯在眼部模型中应用的已发表报告。原则上，它可以去除衰老的小梁网或视网膜细胞，但如果全身给药，出血风险令人担忧。
总而言之，动物数据显示衰老细胞清除剂可能对眼睛有益。迄今为止的大部分证据来自D+Q（和类似药物）在视网膜和视神经损伤模型中的研究 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 这些研究报告称，当衰老细胞被清除时，视网膜神经节细胞存活率和视网膜结构/功能均得到改善。衰老细胞清除剂对眼内压的直接影响尚未得到证实；目前还没有研究表明清除小梁网衰老细胞能实际降低眼压。然而，由于去除小梁网细胞已被证明会升高眼内压 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，因此合理推测清除衰老的小梁网细胞（或阻止其纤维化SASP）可能会恢复部分流出并缓解眼内压。
衰老细胞清除剂与全身衰老
衰老细胞清除剂因延长健康寿命而受到关注。在小鼠中，生命后期间歇性D+Q或非瑟酮治疗清除了多个器官中的衰老细胞，减少了与年龄相关的疾病标志物，并延长了寿命 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 例如，Yousefzadeh 等人发现，给健康的年老小鼠服用非瑟酮“恢复了组织稳态，减少了与年龄相关的病理变化，并延长了中位和最大寿命” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 同样，Xu 等人（Kirkland 实验室）表明，老年小鼠定期接受D+Q治疗可改善运动耐力并显著提高生存率 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。衰老细胞清除治疗甚至在组织研究中改善了葡萄糖代谢、心脏功能和其他衰老终点。
这些全身益处表明，如果衰老细胞清除剂普遍保护身体，它们也可能保护眼睛。换句话说，系统性地让小鼠“更年轻”通常与更健康的眼睛相吻合。例如，生命后期用非瑟酮或D+Q治疗的小鼠肝纤维化程度较低，肺功能更好，关节炎较少——而且可能具有更好的眼部微结构，尽管眼部测量并非这些论文的重点。以此类推，清除全身衰老细胞也可能减缓小梁网和视网膜中与年龄相关的衰退。眼睛常被称为“衰老的窗口”，因此身体衰老的改善可能会反映在视力的保留上。
给药、安全性和临床考虑
一个主要问题是如何安全地将衰老细胞清除剂输送到眼睛。全身给药（口服药片或注射）是最简单的途径，但它使全身都暴露于药物之下。令人鼓舞的是，一项回顾性研究发现，因其他原因服用衰老细胞清除剂的青光眼患者的视力或眼内压均未恶化 (www.nature.com)。在衰老相关的临床试验中，D+Q药片通常耐受性良好：Hickson 等人（2019）指出，服用达沙替尼+槲皮素的受试者没有出现严重不良反应（如器官衰竭或死亡） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。非瑟酮甚至更安全——它是一种存在于草莓中的植物化合物，在人体研究中未引起显著副作用 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。相比之下，纳维妥克斯的风险（出血、骨髓抑制）是一个主要问题 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 如果全身使用，定期血液监测将是必不可少的。
**局部（眼部）**策略可以避免全身毒性。例如，抗VEGF药物常被注射到玻璃体中以治疗视网膜疾病。类似地，可以将衰老细胞清除剂注射到眼睛中：如上所述，这已在大鼠CNV模型中完成。玻璃体内D+Q显著降低了衰老负担和病灶 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 理论上，眼前房内注射（进入眼睛前部）可以特异性地靶向小梁网细胞。或者，特殊配方的滴眼液或缓释纳米颗粒可以将衰老细胞清除剂输送到小梁网中。局部递送将限制对其他器官的暴露，并可能允许在眼睛中使用更高的剂量。然而，眼部注射存在风险（感染、视网膜脱离），重复注射可能不切实际。局部滴眼液通常难以渗透到深层组织。目前尚未有已发表的研究测试滴眼液或眼前房内注射的衰老细胞清除剂。
总而言之，全身和局部方法都有其优点和缺点。全身性衰老细胞清除剂更容易给药（逐片口服），可能对全身（和眼睛）都有益，但存在全身副作用的风险。局部递送会将药物集中在眼睛中（对全身可能更安全），但可能会遗漏相关细胞（例如，血液衍生的衰老免疫细胞）并且需要侵入性操作。有一天可能会采用联合策略：例如，口服衰老细胞清除剂以“刷新”身体和晶状体囊，再加上针对后部组织的局部眼部治疗。需要更多的研究来寻找安全的配方和剂量方案，以清除衰老细胞而不损害正常细胞。
结论
现有治疗方法只能降低眼压，青光眼仍然无法治愈。靶向细胞衰老是一种新方法，旨在从更深层次上改变疾病。越来越多的证据表明，小梁网和视神经乳头中的衰老细胞在青光眼中引发慢性炎症、纤维化和视网膜神经元死亡。临床前研究表明，衰老细胞清除药物——特别是达沙替尼+槲皮素和非瑟酮——可以保护动物模型中的视网膜神经节细胞并保留视力 (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 也有理由希望，当这些药物在小鼠中延长寿命时所见的整体健康改善将与眼部益处并行 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 尽管人类数据目前有限，但早期报告表明衰老细胞清除剂对眼睛没有明显的危害 (www.nature.com). 今后，需要在青光眼模型（并最终在患者）中仔细测试衰老细胞清除疗法。关键问题将是确保安全性（避免脱靶毒性）并找到实用的给药方法。如果成功，衰老细胞清除治疗可能会增加一种疾病改善工具，以保护衰老的视神经和流出系统——实际上是“清除衰老细胞”以恢复更健康的眼部信号并更好地保留视力。