ROCK抑制剂超越眼压：轴突再生、灌注和神经保护
青光眼是一种视神经疾病，其特征是视网膜神经细胞（视网膜神经节细胞，简称RGCs）丢失和视力下降。降低眼内压（IOP）是减缓青光眼进展唯一被证实的方法，但神经细胞也会因其他压力（血流不畅、毒素等）而死亡。Rho激酶（ROCK）抑制剂是一类新型的青光眼滴眼液（例如，netarsudil、ripasudil），它们能放松眼睛的引流通道以降低眼压。令人兴奋的是，实验室研究表明这些药物还可能保护并帮助再生视神经纤维（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） （pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。换句话说，除了降低眼压，ROCK抑制剂还可能促进轴突生长，改善视神经血流，并直接保护RGCs。下文我们将总结关于这些效应的实验室和早期临床发现，比较netarsudil与ripasudil，并讨论临床试验如何检验其非眼压相关益处。
神经突生长与轴突再生
在神经损伤的实验室模型中，ROCK抑制剂反复显示出刺激神经再生的能力。例如，在患有视神经挤压伤的啮齿动物中，每日局部使用ripasudil显著增加了再生的RGC轴突数量，而未经治疗的对照组则没有这种效果（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。事实上，在接受ripasudil治疗的小鼠中，延伸超过250微米的神经纤维数量是未治疗小鼠的三倍（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。另一项研究发现，netarsudil（一种ROCK/NE转运体阻滞剂）通过激活细胞“清理”途径（自噬）来阻断大鼠视神经中TNF诱导的轴突损失（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。实质上，netarsudil在毒性损伤下保护了轴突。
同样，在存在生长因子的情况下，一般性的ROCK抑制（使用Y-27632等其他药物）可以促进神经突延伸（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。在含有抑制性髓鞘的成年大鼠视网膜培养物中，单独使用Y-27632未能促进RGC神经突生长——但当与生长因子（CNTF）结合使用时，它产生了强大的神经萌芽（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。这些发现表明，单独的ROCK阻断并非万能，但如果环境提供支持，它就能促发神经突生长。
最近，一项全面的小鼠研究证实，ripasudil滴眼液在损伤后显著挽救了RGCs。青光眼模型眼压升高六周后，ripasudil治疗的眼睛仅损失约6.6%的RGCs，而未用药的眼睛损失了36%（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。视神经挤压伤后，ripasudil使约68.6%的RGCs存活，而对照组仅为约51%（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。简而言之，在这些损伤下，ROCK抑制实际上使存活的神经细胞数量增加了一倍或两倍（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。类似这样的动物研究有力地证明，ROCK抑制剂在损伤后可以支持神经纤维再生和RGC存活。
视盘灌注
视神经需要稳定的血流。ROCK抑制剂可以放松血管并改善循环。理论上，改善视盘血流的药物可以保护RGCs。事实上，实验表明ROCK阻滞剂确实能做到这一点。一篇综述指出，应用ROCK抑制剂可能通过内皮素-1途径增加血管张力调节，“改善视盘灌注并随后减少RGCs损失”（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。
动物证据支持了这一点。在兔子中，一种ROCK抑制剂（SNJ-1656）滴眼后显著增加了视盘血流（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。在其他测试中，收缩血管并减少视神经灌注的毒素（如内皮素-1或去氧肾上腺素）可以通过fasudil或ripasudil滴眼液来抵消。当应用ROCK阻滞剂时，血流恢复，视盘凹陷（青光眼损伤的标志）和RGCs损失减少（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。值得注意的是，一项研究发现ripasudil带来的血流改善并未与其眼压下降同时发生（pmc.ncbi.nlm.nih.gov），这意味着血管效应可能独立于眼压。
早期临床数据暗示了对人类的益处。在青光眼患者中，一项小型OCT血管造影试验比较了ripasudil与α-激动剂对视乳头周围血管的影响。治疗后，ripasudil治疗的眼睛显示视网膜浅层毛细血管密度显著增加（约12.5%），而对照组没有变化（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这表明低剂量的ripasudil可以增强人眼视网膜的血流灌注（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。（重要的是，在该短期研究中，深层视神经循环测量值没有变化（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。）总之，动物和早期人体数据表明，ROCK抑制可以促进视盘和视网膜灌注，这可能有助于保护RGCs免受缺血性损伤。
RGCs的神经保护
实验室研究一致表明，ROCK抑制剂可以直接保护RGCs，超越了任何血流效应。例如，青光眼眼睛通常具有高水平的活性RhoA信号。在大鼠中，Rho激酶阻滞剂保护了RGCs免受化学（NMDA）毒性和缺血再灌注事件造成的损伤（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。换句话说，当ROCK被抑制时，通常受到谷氨酸样毒素或短暂失血压力影响的RGCs得以幸免。
进一步的证据来自氧化应激的细胞和动物模型。一项2025年的日本研究将大鼠RGCs置于体外培养的氧化应激下，并向小鼠注射NMDA（一种兴奋性毒素）。Ripasudil显著抑制了RGCs的死亡：在细胞培养中，它阻止了活RGCs的损失并抑制了破坏性酶的活性；在小鼠中，它大大减轻了NMDA引起的视网膜变薄和RGCs损失（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。作者得出结论，ripasudil的益处源于抗氧化机制，表明它能保护神经细胞免受氧化损伤（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。
综上所述，这些在大鼠、小鼠、兔子和细胞模型中的发现表明，ROCK抑制剂可以在恶劣条件下稳定RGCs和轴突。它们似乎能抵消毒性信号和炎症性胶质细胞反应，使RGCs存活更长时间（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） （pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。如果这些效应能转化为人类，即使眼压得到控制，患者也可能在更长时间内保持更多视力。
Netarsudil和Ripasudil的比较
Netarsudil和ripasudil都是ROCK抑制剂，但它们之间存在一些差异。Netarsudil（Rhopressa，0.02%）是首个在美国获批的药物；它不仅阻断ROCK，还抑制去甲肾上腺素转运体（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这种NE效应有助于扩张巩膜上静脉并降低房水流出阻力（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。Ripasudil（0.4%）在日本和亚洲部分地区使用；它具有非常低的分子量，并能有效放松常规房水流出组织（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。Netarsudil因其静脉效应可能导致更多的结膜出血（小出血点），而ripasudil通常引起红肿（充血）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） （pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。
给药方式也不同：netarsudil每日一次（通常在睡前使用以尽量减少红肿）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）；ripasudil通常每日两次（早晚）。剂量方案是否影响神经保护尚无定论。在动物研究中，神经效应可能需要更高的浓度或持续暴露（例如，一项小鼠研究每日使用2%的ripasudil滴眼液（pmc.ncbi.nlm.nih.gov））。迄今为止的人体试验主要集中在降低眼压，并采用了批准的治疗方案。增加给药频率或调整给药时间是否能在不产生不可接受的副作用的情况下增强神经保护，这仍然是一个悬而未决的问题。
重要的是，并非所有ROCK抑制剂都作用相同。在视神经损伤模型中，fasudil（一种效力较低的ROCKi）未促进再生，而Y-27632则促进了（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。同样，SNJ-1656和ripasudil在动物中均显示出轴突保护作用（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。尚未在人类中直接比较netarsudil与ripasudil对神经效应的影响。根据现有数据，两者在实验室环境中似乎都具有神经保护能力，但其疗效可能有所不同。实际上，netarsudil额外的NE阻断作用可能会增加血管益处，而ripasudil更强的ROCK抑制作用可能对细胞更有效。需要更多的直接比较研究。
功能恢复的早期临床信号
患者中非眼压相关益处的临床证据仍在出现。如前所述，ripasudil在青光眼眼睛中引起的视网膜毛细血管密度增加（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）暗示了一种眼部灌注益处，这可能转化为功能改善。除了影像学检查，还可以寻找视力改善或视野稳定性。然而，目前还没有大型试验表明任何ROCK抑制剂可以逆转视力丧失。关键试验中的视野检查和视神经成像主要跟踪安全性及眼压，而非神经保护。尽管如此，一些病例报告描述了ROCK抑制剂改善视野或对比敏感度，但这些都是轶事。
一个有希望的迹象是血流效应：由于血流减少是正常眼压性青光眼的一个风险因素，一种能促进眼部灌注的药物可能尤其有助于这些患者（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） （pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。ripasudil的OCT-A发现表明，真实的、可测量的眼部血流变化是可能发生的。要将此与“功能恢复”联系起来，未来的研究需要证明这种血管改善能减缓视力丧失或恢复神经功能（例如，改善图形ERG或视力）。在此之前，实验室结果带来了希望，即临床实践中确实存在独立于眼压的益处有待开发。
设计试验以检验神经保护作用
在患者中分离非眼压相关益处需要精心的试验设计。一种策略是尽量减少眼压差异，以便将神经功能的任何变化归因于药物的其他效应。例如，一项试验可以招募接受最大眼压降低治疗（或正常眼压性青光眼）的患者，并加用netarsudil或安慰剂。如果两组保持相似的眼压，那么影像学上任何较慢的视野损失或改善的视神经血流都可以归功于ROCK抑制剂。另一个想法是交叉设计：患者从纯粹降眼压的滴眼液（如前列腺素）转向含有ROCK抑制剂的滴眼液，同时保持相同的眼压目标。
终点应侧重于神经健康，而不仅仅是眼压。视野进展、对比敏感度或低对比度视力测试可以检测出细微的功能变化。影像学生物标志物，如OCT血管造影（血管密度）或基于OCT的神经纤维层厚度可以随时间测量。电生理测试（模式视网膜电图）直接评估RGC功能，可能在视力或视野测试之前揭示改善。试验持续时间必须足够长，才能看到进展的差异。最后，可以使用联合治疗策略（ROCK抑制剂加标准滴眼液与单独使用标准滴眼液），所有患者的平均眼压均匹配。
在所有情况下，关键在于“钳制”眼压效应。例如，如果一组患者在服用前列腺素的同时使用netarsudil，另一组患者在服用前列腺素的同时使用安慰剂，两组都应保持相同的眼压（通过根据需要调整其他药物）。然后研究人员比较非眼压相关的结果。作为先例，像LoGTS试验（比较两种具有相似降眼压作用但神经效应不同的药物）这样的研究可以作为模型。最终，需要进行设计良好的、以神经特异性终点为目标的随机对照试验，才能证明ROCK抑制剂除了降低眼压之外，还具有任何保护视力的益处。
结论
总之，ROCK抑制剂展现出远超降低眼压的潜力。在实验室研究中，它们增强了轴突再生，在压力下稳定了RGCs，并改善了视神经血流。netarsudil和ripasudil均能在动物中引发这些保护作用。早期人体数据暗示ripasudil能改善视网膜灌注，并表明这一途径值得进一步研究。对患者而言，这意味着ROCK抑制剂未来可能不仅仅通过稀释眼液来帮助保护视力。正在进行的研究和巧妙设计的临床试验将告诉我们，这些非眼压相关益处是否能转化为视力丧失减缓，甚至一些功能恢复。如果是这样，ROCK抑制剂可能成为一种双重作用疗法：既能降低眼压，又能积极保护视神经。