EGCG un neirovaskulārā veselība glaukomas un novecošanās gadījumā

Zaļās tējas kultūras jau sen ir novērtējušas tējas katehīnus – īpaši epigallokatehīna-3-galātu (EGCG) – veselības veicināšanai. Mūsdienu pētījumi liecina, ka EGCG spēcīgā antioksidanta, pretiekaisuma un vazodilatējošā iedarbība varētu būt labvēlīga neirovaskulārajai sistēmai glaukomas un novecošanās gadījumā. Glaukomā tīklenes gangliju šūnas (RGC) deģenerē stresa apstākļos, un acs iekšējais spiediens (AIP) paaugstinās trabekulārā tīkla (TT) disfunkcijas dēļ. Mēs pārskatām dzīvnieku un šūnu pētījumus par EGCG ietekmi uz RGC izdzīvošanu, TT ekstracelulāro matricu (MMP) un asinsplūsmu, pēc tam apkopojam ierobežotus cilvēka datus par redzi un acs struktūru. Mēs saistām šos datus ar EGCG zināmajām ietekmēm uz sirds un asinsvadu un kognitīvo novecošanos, kā arī apspriežam tā biopieejamību, kofeīna saturu un drošību.

Tīklenes gangliju šūnu aizsardzība (preklīniskie pētījumi)

Preklīniskie pētījumi konsekventi liecina, ka EGCG palīdz RGC izdzīvošanai pēc traumas vai paaugstināta AIP. Pelēm ar glaukomas modeli (mikropērlīšu izraisīts augsts AIP) perorāli lietots EGCG (50 mg/kg·d) saglabāja RGC blīvumu: ārstētajām pelēm bija ievērojami vairāk ar fluorazolu marķētu RGC, salīdzinot ar neārstētajām kontroles pelēm (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Žurkām ar akūtu AIP paaugstināšanos EGCG ārstēšana ievērojami samazināja redzes nerva bojājumus un iekaisuma citokīnus. Piemēram, vienā pētījumā EGCG samazināja IL-6, TNF-α un citus iekaisuma signālus, kā arī inhibēja NF-κB aktivāciju, tādējādi mazinot glaukomas simptomus un RGC bojājumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie neiroprotektīvie efekti, visticamāk, izriet no EGCG spējas neitralizēt brīvos radikāļus un bloķēt stresa ceļus (piemēram, aktivizējot Nrf2/HO-1 išēmijas modeļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Šūnu kultūrā EGCG bloķēja oksidatīvo un ultravioleto stresu RGC līnijās. Tādējādi vairāki pierādījumi liecina, ka EGCG var mazināt RGC deģenerāciju dzīvnieku glaukomas vai redzes nerva bojājumu modeļos (bieži vien ar antioksidantu un pretiekaisuma mehānismiem) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Trabekulārais tīkls un ūdens humora aizplūde

MMP (matricas metaloproteināzes) regulē TT ekstracelulāro matricu un tādējādi ūdens humora aizplūdi un AIP. Adekvāta MMP aktivitāte “palielina ūdens humora aizplūdi, samazinot AIP,” savukārt samazinātas MMP palielina aizplūdes pretestību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). EGCG un citi katehīni ir zināmi MMP modulatori. Piemēram, katehīnu ārstēšana var nomākt MMP-9 ekspresiju cilvēkiem (piemēram, samazinot MMP-9 hipertensijas gadījumā) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acu modeļos EGCG ir pretšēlisks un šūnu aizsargājošs efekts uz TT šūnām. Džou u.c. atklāja, ka 40 μM EGCG ievērojami uzlaboja cilvēka un cūku TT šūnu izdzīvošanu ER stresa apstākļos: EGCG samazināja stresa marķierus (ATF4, HSPA5, DDIT3) par aptuveni 50-70% un atjaunoja šūnu dzīvotspēju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samazinot TT šūnu disfunkciju, EGCG iepriekšēja ārstēšana var palīdzēt uzturēt normālu aizplūdi. Līdzīgi EGCG spēcīgi inhibēja TGF-β1 izraisītās fibrotiskās izmaiņas cilvēka Tenona fibroblastos: ārstētajām šūnām bija ievērojami zemāka α-gludās muskulatūras aktīna un kolagēna ekspresija (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tas liecina, ka EGCG var mazināt ECM nogulsnēšanos, kas TT saglabātu lūmenu. Kopumā preklīniskie dati liecina, ka EGCG antioksidantu/pretšēliskā iedarbība aizsargā TT šūnas un var veicināt ūdens attīrīšanu, papildinot tā AIP samazināšanas potenciālu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Acs perfūzija un vaskulārā iedarbība

EGCG piemīt vazoaktīvas īpašības, kas var uzlabot acs perfūziju. Mehāniski EGCG aktivizē endotēlija slāpekļa oksīda sintāzi (eNOS) un palielina slāpekļa oksīda (NO) ražošanu, izmantojot PI3K/Akt ceļus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas izraisa vazodilatāciju un uzlabotu mikrocirkulāciju. Tīklenē pastiprināta NO mediēta asins plūsma nodrošina neironus ar skābekli un barības vielām. Kā norādīts pārskatā, EGCG “aktivizējot eNOS… uzlabojot NO ražošanu” noved pie labākas asins perfūzijas “īpaši nervu audiem, piemēram, tīklenei (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).” Šāda uzlabota perfūzija varētu novērst mikroasinsvadu kompromisu, kas novērojams glaukomā un novecošanās gadījumā. Dzīvnieku modeļos EGCG ne tikai stiprināja asins-tīklenes barjeras integritāti, bet arī normalizēja cīpslas perfūziju, samazinot VEGF regulāciju stresa apstākļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi EGCG sistēmiskie endotēlija ieguvumi (samazinot endotelīnu-1, palielinot cGMP, samazinot oksidatīvos endotēlija bojājumus) visticamāk, attiecas arī uz aci, saglabājot acs perfūzijas spiedienu un tīklenes asinsriti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pierādījumi cilvēkiem: redzes funkcija un struktūra

Ļoti maz cilvēku pētījumu ir testējuši EGCG/zaļo tēju glaukomas gadījumā. Vienā nelielā krusteniskā pētījumā (18 pacienti) tika konstatēts, ka perorāli lietots EGCG (kapsulas kopumā ~200–800 mg/dienā 3 mēnešu laikā) uzlaboja iekšējās tīklenes funkciju. Pēc EGCG papildināšanas būtiski pieauga modeļa elektroretinogrammas (PERG) amplitūdas, salīdzinot ar placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), kas liecina par uzlabotu RGC atsaucību. Tomēr standarta redzes lauka testi (perimetrija) nemainījās, un ietekme bija mērena. Svarīgi, ka pētījums secināja, ka, lai gan EGCG varētu labvēlīgi ietekmēt tīklenes funkciju, “novērotais efekts ir neliels” un ilgtermiņa ieguvumi joprojām nav pierādīti (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Cits cilvēku pētījums (43 veseli brīvprātīgie) parādīja, ka akūta zaļā tēja vai 400 mg EGCG būtiski samazināja AIP par ~1,9–2,6 mmHg 1–2 stundu laikā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas saskan ar iepriekš minētajiem TT atklājumiem (EGCG var atslābināt aizplūdes ceļus). Netika ziņots par nopietnām blakusparādībām.

Kopumā cilvēka dati ir daudzsološi, taču reti un aprobežoti ar īstermiņa rezultātiem. Pagaidām nav pierādījumu, ka EGCG saglabā tīklenes nervu šķiedru slāņa biezumu, redzes nerva struktūru vai ilgtermiņa redzes laukus pacientiem. Līdzšinējie pētījumi ir bijuši mazi un ar nepietiekamu jaudu, koncentrējoties uz funkcionāliem surogātiem (PERG, AIP). Ir nepieciešami plašāki pētījumi ar vizuāliem un strukturāliem rezultātiem. Pašreizējie atklājumi jāvērtē piesardzīgi: ieguvumi uz PERG vai pārejošu AIP uzlabo vielmaiņas veselību, bet neapliecina klīnisku glaukomas aizsardzību (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sistēmiskā kardiometaboliskā un kognitīvā novecošanās

EGCG acs ieguvumi atspoguļo tā sistēmisko iedarbību, kas ir labi dokumentēta novecojošā sirds un asinsvadu un kognitīvajā veselībā. Cilvēkiem EGCG papildināšana (300 mg/dienā) uzlabo lipīdu un asinsspiediena profilus. Piemēram, aptaukušiem pieaugušajiem, kuri 8 nedēļas lietoja EGCG, bija ievērojami zemāks tukšā dūšā triglicerīdu līmenis un gan sistoliskais, gan diastoliskais asinsspiediens (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Žurkām un nelielos pētījumos EGCG uzlabo endotēlija funkciju un insulīna jutību, kā arī aizsargā pret asinsvadu bojājumiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šīs kardiometaboliskās darbības dalās ar glaukomas ceļiem: labāka asins plūsma un zemāks hipertensijas līmenis mazina slodzi uz redzes nervu.

Attiecībā uz kognitīvo novecošanos, epidemioloģija atbalsta zaļās tējas ieguvumus. Lielā pētījumā ar 50–70 gadus veciem cilvēkiem tika konstatēts, ka regulāri zaļās tējas dzērāji uzrādīja augstākus rezultātus atmiņas un izpildfunkciju testos, ar samazinātiem Alcheimera slimības biomarķieriem (β-amiloīdu, pTau) asinīs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). EGCG ir īpaši pierādīts dzīvnieku modeļos, ka tas inhibē Aβ agregāciju un tau patoloģiju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi EGCG ar Alcheimera slimību saistītās aktivitātes varētu attiekties arī uz redzes apstrādes centru saglabāšanu. Kopumā EGCG kardiometaboliskā un neiroprotektīvā iedarbība ārpus acs sniedz kontekstuālu optimismu: ja EGCG sistēmiski saglabā asinsvadus un neironus, līdzīgi procesi tīklenē/redzes nervā var gūt labumu ar vecumu un glaukomas gadījumā.

Biopieejamība un formulēšana

Liels izaicinājums EGCG terapijā ir tā zemā orālā biopieejamība. Pēc tējas dzeršanas tikai neliela daļa EGCG nokļūst asinsritē sliktās absorbcijas un ātrās vielmaiņas dēļ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pētījumi liecina, ka badošanās dramatiski palielina EGCG līmeni plazmā: konstanta devas uzņemšana tukšā dūšā deva aptuveni 3,5 reizes augstāku EGCG pīķa līmeni nekā ar pārtiku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Patiesībā vienlaicīga uzņemšana ar ēdienu var aizkavēt absorbciju un samazināt EGCG līmeni par aptuveni 70%, savukārt vienlaicīga ievadīšana ar ogļhidrātiem negaidīti palielina EGCG līknes laukumu par aptuveni 140% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi katehīnu lietošana starp ēdienreizēm vai ar noteiktiem pārtikas produktiem (augļu cukuriem) var uzlabot uzsūkšanos.

Tiek pētītas dažādas piegādes stratēģijas. Liposomu vai nanodaļiņu formulējumi var aizsargāt EGCG caur zarnu traktu, un tiek izstrādāti EGCG pro-zāles (per-acetilēts EGCG), lai uzlabotu stabilitāti un piegādi audos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pat vienkārši pasākumi, piemēram, askorbīnskābes (C vitamīna) vai fosfolipīdu pievienošana, var pagarināt EGCG pussabrukšanas periodu. Pašlaik standarta EGCG kapsulas nodrošina zemu mikromolāro līmeni plazmā; efektīvu tīklenes koncentrāciju sasniegšanai var būt nepieciešamas lielas devas vai jaunas formulācijas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kofeīns un drošības apsvērumi

Dabīgā zaļā tēja satur kofeīnu (~30–40 mg uz tasi), kas var radīt bažas glaukomas gadījumā. Ir ziņots, ka liels kofeīna patēriņš (piemēram, stipra kafija) dažkārt īslaicīgi paaugstina AIP par 1–2 mmHg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), lai gan kontrolētos tīra kofeīna pētījumos netika konstatētas konsekventas AIP izmaiņas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Svarīgi, ka daudzi EGCG uztura bagātinātāji ir praktiski bez kofeīna: piemēram, viena 137 mg EGCG kapsula saturēja <4 mg kofeīna (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi tīra EGCG vai bezkofeīna zaļās tējas lietošana samazina jebkādu stimulējošu iedarbību. Pacienti, kas ir jutīgi pret kofeīnu (piemēram, ar stipru trīci vai aritmiju), varētu dot priekšroku bezkofeīna ekstraktiem.

Attiecībā uz toksicitāti, EGCG ir parasti drošs uztura līmenī. Tipisks zaļās tējas patēriņš nodrošina 90–300 mg EGCG dienā, un pat lieli tējas dzērāji reti pārsniedz ~800 mg/dienā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eiropas Pārtikas nekaitīguma iestāde norāda, ka uztura bagātinātāji, kas satur vairāk nekā 800 mg EGCG dienā (īpaši tukšā dūšā), ir saistīti ar vieglu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vienā analīzē ikdienas EGCG ≥800 mg dažiem subjektiem izraisīja statistiski augstāku ALT/AST līmeni, savukārt mazākas devas (≤300 mg) neuzrādīja aknu toksicitāti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi ir saprātīgi nepārsniegt ~500 mg/dienā. Normālās devās EGCG galvenās blakusparādības ir vieglas (gremošanas traucējumi, galvassāpes). Reti ziņojumi par hepatotoksicitāti galvenokārt bija saistīti ar augstu devu ekstraktiem. Rezumējot, EGCG parastajās papildu devās šķiet drošs, taču pacientiem ar aknu slimībām vai tiem, kas lieto hepatotoksiskas zāles, jāievēro piesardzība un jākontrolē aknu funkcija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Secinājums

Kopumā EGCG un zaļās tējas katehīni demonstrē vairākas īpašības, kas ir būtiskas neirovaskulārajai veselībai glaukomas un novecošanās gadījumā. Preklīniskie pierādījumi pārliecinoši atbalsta EGCG aizsargājošo iedarbību uz tīklenes gangliju šūnām, trabekulārā tīkla šūnām (un to matricu) un acs asinsplūsmu. Cilvēka dati ir ierobežoti, taču liecina par iespējamiem ieguvumiem tīklenes funkcijai un AIP kontrolei. Sistēmiski EGCG arī uzlabo asinsvadu un vielmaiņas faktorus un var aizsargāt kognitīvo funkciju, saskaņojot to ar holistisku pieeju veselīgai novecošanai. Joprojām pastāv lieli šķēršļi: EGCG vājā biopieejamība un lielo klīnisko pētījumu trūkums. Tomēr, ņemot vērā tā labvēlīgo drošības profilu mērenās devās, EGCG (zaļās tējas vai ekstrakta veidā) ir daudzsološa papildu stratēģija. Nākotnes pētījumiem ir stingri jāpārbauda, vai šie preklīniskie atklājumi pārtulkojas reālajā glaukomas progresēšanas vai ar vecumu saistīta redzes zuduma palēnināšanā.