在青光眼发作前进行预测：基因风险评分距离真正改变患者预后还有多远？
青光眼——一组损害视神经的疾病——是全球不可逆失明的首要原因 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在全球范围内，它影响着数千万人，预计随着人口老龄化，这一数字还将增长 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。最常见的形式是原发性开角型青光眼 (POAG)，其早期阶段通常是无声无息的。事实上，研究估计大约一半的青光眼病例在视力丧失开始之前仍未被诊断出来 (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这是不幸的，因为早期检测至关重要：标准的治疗方法（滴眼液、激光或手术以降低眼压）如果及早开始，可以有效减缓或阻止疾病进展 (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。青光眼起病隐匿但可治疗的特性使其成为预测性筛查的理想选择。遗传学提供了一条有前景的途径。POAG 具有高度遗传性——一级亲属的风险比平均水平高出约9倍！ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。估计 POAG 的遗传性约为 70-80% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些事实表明，一个人的 DNA 中包含着关于其未来青光眼风险的宝贵线索。
早期临床诊所长期以来一直在青少年或早发性青光眼家庭中检测罕见的单基因突变（例如 MYOC、OPTN） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。但这类孟德尔变异仅占病例的一小部分 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。大多数青光眼是多基因的：受许多常见遗传变异的影响，每种变异都贡献一小部分风险。在过去十年中，大规模全基因组关联研究 (GWAS) 已识别出与青光眼及相关性状相关的数百个基因组位点 (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例如，一项2023年的研究（N > 600,000名欧洲人及多族裔队列）发现了263个独立的风险位点，并通过纳入不同人群进一步扩展到312个位点 (www.nature.com)。这些发现超越了眼压基因——它们包括涉及视神经结构甚至免疫通路的因素。如此丰富的遗传数据引出了一个问题：我们能否将个体的遗传风险总结成一个单一的分数，从而有意义地预测未来的青光眼？
青光眼的多基因风险评分
多基因风险评分 (PRS) 正是做到了这一点：它将数千个常见遗传变异的微小影响累加成一个数字 (bmcmedgenomics.biomedcentral.com)。简单来说，PRS 估计一个人的 DNA 如何影响其患病几率。重要的是，PRS 并非诊断——它是一个概率性风险估计 (bmcmedgenomics.biomedcentral.com)。针对青光眼，研究人员现在已经利用已确立的风险变异构建了 PRS，并在大型队列中进行了测试。结果令人鼓舞：青光眼 PRS 处于最高百分位数的人群，其患病风险远高于平均分数的人群 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。
例如，一项针对澳大利亚人群的研究使用了数百种与眼压和视神经形态相关的变异。与最低十分位数的人相比，最高 PRS 十分位数的个体患青光眼的几率高出约 5-6 倍 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。另一项全面的 PRS（使用数千个针对青光眼及其相关性状的 SNP）显示出更大的效应：最高十分位数人群患青光眼的风险比最低十分位数人群高出约 10-20 倍 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。实际上，将 PRS 添加到传统风险因素中，可以提高预测青光眼发病率的准确性。例如，最近对四个大型欧洲血统队列进行的一项分析发现，一个包含年龄、性别、高眼压和家族史的模型，其一致性（C 统计量）约为 0.75。加入青光眼 PRS 后，这一数值提高到约 0.82 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)——这是一个显著的改进。在同一项研究中，最高 PRS 五分位数的患者患青光眼的几率比中间五分位数的患者高出约 4-5 倍 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。值得注意的是，较高的 PRS 评分也与更严重的疾病相关：高风险个体诊断时更年轻，视神经更大，并且更有可能需要青光眼手术 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
总而言之，当前的青光眼 PRS 模型能够进行风险分层。PRS 处于最高百分之几的人群，其患病几率比平均水平高出许多倍。这些发现已由独立研究小组重复证实：例如，MacGregor 等人发现最高十分位数的个体风险约为 5.6 倍 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，Gao 等人报告极端十分位数人群的风险为 10-20 倍 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。将 PRS 添加到简单的临床因素中，持续改进了风险预测模型 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。实际上，这意味着我们有朝一日可能会通过筛查一个人的 DNA 来决定如何积极地寻找青光眼。
不同人群中的表现
迄今为止，大多数 PRS 的开发都集中在欧洲血统人群中，这给更广泛的应用带来了挑战。在其他人群中进行测试时，基于欧洲人群的评分仍能检测到一定的风险，但准确性有所降低。例如，从英国生物样本库数据中得出的 PRS 在欧洲人群中的 AUC 约为 0.79，但在南亚人群中仅为 0.76 左右 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。也就是说，它有效，但效果稍差。在非洲血统人群中，已发表的 PRS 表现更为有限。最近《美国医学会眼科杂志》对近 80,000 名非洲和欧洲受试者进行的一项分析发现，非洲裔群体中最高 PRS 五分位数的青光眼风险确实较高，但总体预测能力 (AUC) 远低于欧洲人 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。简而言之，PRS 可以跨族裔转移，但不完全 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这强调了需要进行更大规模、更多样化的遗传学研究。目前正在开展各种努力（例如全球联盟、生物样本库合作），以纳入亚洲人、非洲人、拉丁美洲人及其他人群，这应该会为所有人带来改进的评分。
人工智能与综合预测
除了遗传学之外，许多研究小组正在使用人工智能 (AI) 和机器学习 (ML) 来构建更丰富的青光眼风险工具。AI 可以消化复杂的临床信息、影像和遗传学数据，并检测出人类无法察觉的模式。最近的评论指出，结合传统风险因素（年龄、眼压、视神经/视网膜神经纤维测量、家族史）以及影像和基因组数据的 ML 模型实现了很高的准确性 (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例如，深度学习算法已经过标准眼科检查（如彩色眼底照片或光学相干断层扫描）的训练，以预测未来的青光眼。一项值得注意的研究使用了眼高压患者的基线眼底照片，在预测 1-3 年后谁会患上青光眼方面达到了约 0.88 的准确率 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。一项外部验证报告，此类预测的 AUC 约为 0.88-0.89 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些模型甚至学会了从照片中估算视网膜神经纤维厚度；基线时视网膜神经纤维层预测值较薄的眼睛，未来风险显著更高 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
同时，基于电子健康记录 (EHR) 的机器学习也很有前景。在一项大型多中心研究中，使用诊断、药物、实验室值和人口统计学数据的算法，在青光眼发病前一年识别出高风险患者，AUC 达到 ≥0.81 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。另一个深度学习模型（Ha 等人）结合了眼底图像和临床数据，在预测有风险患者的正常眼压性青光眼发展方面，AUC 达到了 0.98-0.99 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。重要的是，这些 AI 工具通常将已知的风险特征（例如较高的基线眼压或较薄的神经纤维层）标记为最具预测性的输入。
迄今为止，大多数 AI 预测都集中在眼球图像和临床数据上，而非原始遗传学数据。但未来的模型可能会将个人的 PRS 作为另一个输入进行整合。在其他领域（如心脏病学和癌症），结合 PRS、生活方式和影像学的混合模型显示出最佳结果。在青光眼领域，这种方法才刚刚开始。最近的一篇综述强调了机器学习的潜力，指出现代算法（随机森林、支持向量机等）可以处理多模态输入，用于人群范围的风险评估和个性化预测 (www.sciencedirect.com)。此类工具最终可以根据一个人的总体风险状况，调整筛查强度、随访间隔，甚至预防性治疗。
迈向临床应用：筛查与早期干预
如果基因风险评分（和 AI 工具）如此有前景，它们何时才能进入临床？目前，青光眼的常规基因筛查并非标准实践。医疗系统通常不会通过任何方法（甚至是临床检查）对普通大众进行青光眼筛查，因为普遍筛查尚未被证明具有成本效益 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。相反，许多项目侧重于高风险人群：例如，非洲裔人群或有家族史的人群，他们已知具有更高的青光眼患病率。在澳大利亚，目前的指南建议青光眼患者的一级亲属在亲属发病年龄前 5-10 年开始眼科检查 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。非洲裔人群被建议在大约 40 岁左右开始筛查，而欧洲裔人群则为 50 岁 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。其他地方也存在类似的靶向筛查指南。
将基因筛查（如 PRS 测试）引入常规医疗将需要多个要素到位。成本是一个因素。基因分型技术正变得非常经济（廉价的 SNP 微阵列或测序），但一个全面的筛查项目仍有成本：实验室处理、数据分析和随访。初步的卫生经济学模型表明，这个想法可能具有成本效益。例如，Liu 等人 (2022) 模拟了英国和澳大利亚基于 PRS 的筛查，估计每质量调整生命年的增量成本效益比接近 25,000 英镑至 34,000 澳元——这在典型的支付意愿阈值内 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在他们的模拟中，使用 PRS 的靶向项目在这些国家有大约 60-80% 的机会被认为是具有成本效益的。其他疾病的类似分析也得出了乐观的结论。话虽如此，这些模型依赖于必须在现实世界中验证的假设（测试成本、青光眼患病率、治疗效果）。
可行性和工作流程是其他的障碍。眼科诊所和基层医疗机构需要收集 DNA 样本（例如唾液或血液），进行基因分型，计算 PRS，然后对其进行解读。这需要基础设施（实验室、软件）和受过培训的人员（遗传咨询师、了解基因组学的眼科医生）。重要的是，医生需要明确的指南来指导如何根据 PRS 信息采取行动。例如，在什么样的遗传风险阈值下，患者应该接受更频繁的眼科检查？早期研究表明，个性化的风险报告有助于患者理解他们的 PRS 结果及其影响 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com)。一项研究甚至设计了图形报告格式，发现普通人更喜欢带有后续行动建议的绝对风险可视化报告 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com)。在广泛采用之前，这种风险沟通方面的工作将至关重要。
也许最大的必要性是证明基于 PRS 的筛查确实能改善患者预后。我们从过去的试验中得知，治疗高眼压人群可以减缓疾病进展。例如，经典的眼高压治疗研究表明，降低高危个体的眼压可将青光眼的发展风险大致减半。然而，该研究侧重于临床风险因素（眼压），而非遗传学。我们仍然需要证据来证明，告知某人他们有高遗传风险，并随后进行干预，能够预防视力丧失。这可能需要对照研究：例如，将高 PRS 个体随机分配到早期治疗组与标准护理组，并追踪视力结果。此类试验需要数年时间。
正在进行的研究与实施工作
幸运的是，研究小组已经在解决其中的许多问题。在澳大利亚，GRADE 研究（退行性眼病遗传风险评估）是一项前瞻性试验，于 2023 年左右开始招募受试者 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。大约 1,000 名 50 岁以上未筛选的成年人将进行 DNA 基因分型。研究人员将计算他们的青光眼和 AMD PRS，然后比较最高、中等和最低 PRS 十分位数人群的疾病患病率 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。如果高 PRS 组与低 PRS 组相比，确实显示出显著更多的未诊断青光眼病例，那将为临床有效性和靶向筛查提供有力的概念验证。一项补充研究（INSiGHT 试验）正在评估向人们提供青光眼 PRS 结果的心理影响 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。GRADE 研究的研究人员将邀请来自极高、极低和平均 PRS 组的参与者接收他们的风险结果，然后通过问卷进行随访。这将有助于了解患者对基因风险信息的反应——有望在更广泛推广之前，为咨询和知情同意提供指导。
除澳大利亚外，一些国际组织也在积极开展工作。挪威的特隆赫姆健康研究 (HUNT) 正在评估其人群中的 PRS。英国的英国生物样本库 (U.K. Biobank) 和其他队列已经生成了 PRS 模型（如上述研究所示）。一些国家的私人公司和诊所提供遗传性眼病基因检测组（通常侧重于单基因），有些还可能将常见眼病的 PRS 作为实验性附加项纳入。然而，据我们所知，目前没有任何专业机构建议对无症状个体进行青光眼的常规 PRS 检测。
患者和眼科医护人员需要了解什么
对于有青光眼家族史的患者，目前可行的建议仍然是：告知您的眼科医生，并考虑更早、更频繁地进行眼科检查。POAG 具有遗传性，这意味着您的风险升高，但遗传学只是拼图的一部分。没有任何单一基因检测可以明确告诉您是否会患上青光眼。对于极早发性青光眼病例，孟德尔基因（例如 MYOC 突变）的基因检测是可用的，并且可能会被推荐 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。对于典型的成人发病型青光眼，PRS 检测可能会变得可用（一些直接面向消费者的基因检测现在报告青光眼评分），但请记住这些评分仍处于实验阶段。如果您使用它们，请在医生或遗传咨询师的指导下进行。高 PRS 应该促使采取行动——通常这意味着更警惕的眼部筛查和风险因素控制（目标是更低的眼压，仔细检查视神经）。对于低 PRS 的人来说，放松警惕很诱人，但临床风险因素仍然很重要。如果例如您有高眼压或其他风险因素，低遗传风险并不能保证您不会患上青光眼。因此，PRS 应该补充而不是取代标准护理。
对于研究人员和临床医生来说，路线图清晰但充满挑战。重点关注领域包括：
- 多样化数据。 我们必须建立包含非欧洲人群的大型 GWAS 和生物样本库数据集，以使 PRS 能够公平。
- 完善评分。 多性状和多祖裔方法（如最近的《自然遗传学》GWAS (www.nature.com)) 可以产生更强大的评分。专门的评分（例如侧重于正常眼压性与高眼压性青光眼）也可能出现。
- 临床验证。 我们需要试验或观察性研究（如 GRADE）来证明 PRS 指导的干预措施与常规护理相比，确实能改善患者预后（更好的视力保留）。
- 与其他技术整合。 将 PRS 与基于眼部扫描或 EHR 数据的 AI 模型相结合，可以产生下一代风险工具。
- 解决伦理和经济问题。 找出提供 PRS 检测的最佳方式（费用分摊、知情同意、结果反馈），并确认靶向筛查在真实医疗系统中确实具有成本效益。
总而言之，青光眼的多基因风险评分是一个日渐成熟的领域。最近大规模的遗传学研究已经揭示了数百个风险变异 (www.nature.com)。经过眼部图像和健康记录训练的 AI 方法正在将青光眼预测的边界推向前所未有的程度，甚至在视力丧失发生前数年即可预测 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。早期数据显示，PRS 可以识别出青光眼风险高出 4-20 倍的人群 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。然而，要充分发挥其潜力——将风险评分转化为更好的患者预后——还需要更多的证据和谨慎的实施。GRADE 和 INSiGHT 等正在进行的试验将提供关键见解 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
结论： 我们正越来越接近在青光眼发作前进行预测，但尚未完全实现。当前的 PRS 模型可以指出谁有青光眼的遗传倾向，而 AI 正在帮助利用这些信息。然而，要使这些工具真正改变患者护理，我们需要在实践中证明，通过遗传学或 AI 识别高风险个体能够让我们更早地干预并减少视力丧失。这可能需要循序渐进：更大规模的验证研究，然后是试点筛查项目，最终整合到眼科学指南中。与此同时，有家族史的患者应继续定期进行眼科检查，并与医生讨论任何基因检测或试验。尽管目前并非常规做法，但青光眼的基因风险评分在不久的将来是一个真正的可能性——这可能最终将平衡点倾向于这种威胁视力疾病的早期检测和预防。