烟酰胺与线粒体抢救：代谢疗法能否恢复功能？

青光眼是导致不可逆视力丧失的主要原因，即使眼内压（IOP）得到控制，病情也常会进展。越来越多的证据表明，**视网膜神经节细胞（RGCs）**特别容易受到代谢应激的影响，尤其是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的长期耗竭，NAD+是线粒体能量生产必不可少的辅酶 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，烟酰胺（NAM）作为一种维生素B3和NAD+的前体，已成为一种有前景的神经保护疗法。在动物模型和早期人体研究中，NAM补充剂已显示出显著保护RGC完整性和功能的作用 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。本文综述了近期高剂量NAM（单独使用或与丙酮酸联合使用）的随机临床试验，并探讨了NAD+补充如何“抢救”受损但仍存活的RGCs。文章还涵盖了剂量考量、安全性、反应异质性、患者选择以及正在进行的研究。

青光眼的代谢基础与NAD+补充

RGCs具有极高的代谢需求，并依赖于强大的线粒体功能。在青光眼中，衰老和慢性应激会触发RGCs中NAD+的进行性耗竭。NAD+是氧化磷酸化和支持细胞存活的通路（如Sirtuins和DNA修复）中的关键辅因子 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。当NAD+水平下降时，RGCs会经历生物能量衰竭、氧化应激升高以及对细胞凋亡的易感性。烟酰胺补充剂可以通过NAD+补救途径补充NAD+。这有助于维持线粒体ATP的生产，激活存活酶（例如SIRT1），同时防止PARP1（一种在DNA损伤时过度活跃会耗尽NAD+的DNA修复酶）的过度激活 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

简而言之，恢复NAD+可能**“复活”处于“静默”状态的RGCs**。例如，视网膜电图研究表明，接受NAM治疗的青光眼患者与安慰剂组相比，其明适应负向反应（PhNR）振幅更大——PhNR是衡量视网膜内层（RGC）功能的客观指标 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些研究表明，NAM可以保护细胞免受早期线粒体功能障碍的影响，即使在疾病发作后也能提升RGC的活性。在动物青光眼模型中，高剂量烟酰胺显著保护了RGC形态并防止了视力丧失 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。综上所述，这些发现支持了NAD+补充能够使受损但尚未死亡的RGCs在代谢上“恢复活力”的观点。

烟酰胺的临床试验证据

最近几项随机试验评估了高剂量烟酰胺（单独使用或与丙酮酸联合使用）在青光眼患者中的疗效。主要结果包括电生理学检查（图形或明适应ERG）和视功能检查（视野）。

• 单独使用烟酰胺（高剂量）： 一项在澳大利亚进行的交叉试验将57名接受治疗的原发性开角型青光眼患者随机分配，使其接受高剂量NAM（前6周1.5克/天，后6周3.0克/天）或安慰剂，然后进行交叉治疗 (www.researchgate.net)。在这项研究中，NAM组的视网膜内层功能显著改善。NAM组的PhNR振幅（Vmax）增加了约14.8%（而安慰剂组为5.2%，p=0.02），PhNR/b波比值增加了约12.6%（p=0.002） (www.researchgate.net)。值得注意的是，NAM组有23%的患者表现出超出自然变异范围的PhNR改善，而安慰剂组仅为9% (www.researchgate.net)。此外，视野也有改善趋势：NAM组27%的眼睛平均偏差改善≥1 dB，而安慰剂组仅为4%（p=0.02） (www.researchgate.net)。患者依从性极佳（>94%），且NAM耐受性良好。这些结果表明，即使不降低眼内压，单独使用NAM也能在几个月内改善RGC功能的客观指标 (www.researchgate.net)。

• 烟酰胺加丙酮酸： 在一项2期试验（JAMA Ophthalmology 2021）中，57名青光眼患者被随机分配，使其接受烟酰胺（前6周1.5克/天，后6周3.0克/天）与丙酮酸钙的联合治疗，或接受安慰剂 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这项研究评估了约2个月治疗期间的标准自动化视野检查（SAP）。NAM+丙酮酸组的视野改善位置显著多于安慰剂组。事实上，治疗眼在点状敏感度改善方面，其几率高出三倍 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。安全性良好。重要的是，改善倾向于发生在轻度或中度视野缺损的区域，而非严重受损或死亡的区域 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这表明代谢疗法复活了“受损但未死亡”的RGCs，从而带来了更好的视野和ERG测量结果 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。与单独使用NAM的试验一致，这项研究暗示了NAD+补充剂带来的短期功能增益，尽管结构性测量（如OCT RNFL厚度）没有改变。

总而言之，两项试验都显示接受NAM治疗的青光眼患者功能有所改善。澳大利亚的交叉试验（NAM对比安慰剂）发现PhNR有统计学意义的改善，视野平均偏差（MD）也有改善趋势 (www.researchgate.net)。JAMA试验（NAM+丙酮酸）表明治疗后视野改善点更多 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些效果通常是适度的，并在数周内观察到；需要进行更大规模、更长时间的试验来评估其持久性。

机制：“抢救”存活的RGCs

NAM如何产生这些益处？关键概念是休眠或受损的RGCs。在青光眼中，一些RGCs代谢活动受损，但仍存活。通过提高NAD+，NAM可以启动这些细胞中的线粒体ATP生产，改善它们的放电和突触功能 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。JAMA论文观察到，视力改善主要发生在敏感度轻中度丧失的测试点，通常位于暗点边缘 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。相比之下，严重受损区域（RGCs可能已不可逆丧失）没有改善。换句话说，NAM似乎能够招募部分退化的RGCs恢复功能。此外，将NAM与丙酮酸（一种能量底物）结合使用，可能会增强多方面的代谢支持。

在分子层面，增加NAD+可以激活神经保护通路。例如，Sirtuin-1（SIRT1）需要NAD+才能使线粒体酶去乙酰化并支持应激抵抗，而聚ADP核糖聚合酶-1（PARP-1）在DNA损伤时过度活跃会消耗NAD+。通过补充NAD+储备，NAM可以保持SIRT1的活性，并限制PARP介导的细胞死亡。多项动物研究已证实，NAM补充剂能稳定线粒体健康，保护RGC树突，并维持视神经完整性 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。一项综述指出，NAM在实验性青光眼中*“提高了NAD+水平，保护免受早期线粒体功能障碍，并增强了明适应负向反应振幅”* (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，NAD+补充为临床观察到的改善提供了合理的机制。

剂量与安全性考量

临床研究通常使用高口服剂量烟酰胺（1.5-3.0克/天）。在上述试验中，患者每日剂量从1500毫克逐渐增加到3000毫克。这些剂量远高于典型的膳食摄入量，但仍处于其他领域（例如阿尔茨海默病研究）测试的范围内。药代动力学数据显示，NAM在首次通过时会大量代谢，因此只有一小部分到达视网膜组织 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，高剂量旨在克服这一限制。目前尚不清楚更高的剂量是否会更有效或更耐受；动物研究中常使用远超体重比例的剂量，这引发了对人体可行性的担忧 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

到目前为止，短期耐受性良好。试验报告的最常见副作用仅为轻度胃肠不适。例如，一项综述发现，高达3克/天的剂量持续6-12周耐受性良好，没有严重不良事件或肝酶升高 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在交叉试验中，患者依从性极佳，NAM“耐受性良好，副作用极小” (www.researchgate.net)。同样，JAMA研究报告没有出现严重安全问题。IJMS综述证实，即使是NAM+丙酮酸联合使用，在高剂量下也耐受性良好，仅有轻微胃肠道症状，无严重事件 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

仅有少数患者报告停药。在一项针对青光眼的NAM小型开放试验中，87名患者中有3名（约3%）因副作用（主要为胃肠道不适）而停药 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。总的来说，NAM良好的安全性（成本低、口服途径）令人鼓舞 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。然而，长期安全性仍是一个悬而未决的问题。大多数研究持续数周至数月。烟酰胺并非完全惰性——理论上，长期超高剂量可能会影响肝功能、甲基化状态或其他系统。一项综述指出，虽然NAM“短期耐受性良好”，但长期使用的证据有限 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。正在进行的试验将监测肝酶和其他实验室指标以确保安全性。全球最大的NAM试验（烟酰胺糖尿病干预试验）在3年内使用了3克/天的剂量，没有出现重大问题，但其对青光眼患者的适用性尚待研究。

患者选择与反应异质性

并非所有青光眼患者都能同等程度地产生反应。现有数据表明，在RNFL丧失达到终末期之前，早期至中度疾病患者获益最大。在试验中，视力/ERG改善出现在有中度缺陷的区域，而那些已经达到或低于测量“底线”（floor）的视野则没有功能恢复 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这意味着RNFL非常薄的眼睛（晚期青光眼的“底线效应”）可能存活的RGCs过少，无法挽救。相反，轻度至中度视野丧失的患者仍然拥有许多存活但受损的RGCs，这使他们成为理想的候选人。

例如，JAMA研究发现，NAM/丙酮酸组中视野改善的点是“那些具有轻度至中度敏感度丧失的区域”，这与抢救部分功能失调的细胞相符 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。Biomedicines综述也呼应了这一点，指出中等敏感度位点获得了最大的改善 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。相反，在短期内没有患者表现出结构性改善（RNFL厚度），这表明NAM并不能使轴突再生，而是恢复功能 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，早期青光眼且RNFL充足的患者可能获益最大。

其他因素也可能影响疗效。例如，青光眼是异质性的（高眼压与正常眼压、不同的遗传背景、合并症）。一项试验（Gustavsson 2023）表明，重度疾病患者在NAM治疗后血管灌注量实际增加更大 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，这暗示即使RGC反应有限，重度青光眼患者也可能在血管病变方面获益。然而，电生理和视野改善可能仅在足够多的RGCs存活时发生。总而言之，患者选择仍在研究中，但一个合理的假设是，早期、代谢受损的眼睛最有可能表现出功能恢复 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

正在进行的试验

几项大型试验目前正在进行中，以严格评估烟酰胺在青光眼治疗中的疗效：

• 伦敦大学学院的一项3期试验（NCT05405868）正在测试开放性青光眼患者在27个月治疗中每天高达3.0克NAM的疗效 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。其主要结果是随时间变化的平均视野敏感度 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
• 乌梅奥大学青光眼烟酰胺试验（NCT05275738）计划进行为期2年的3.0克/天NAM对比安慰剂的试验，重点关注视野进展率 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
• 一项由澳大利亚主导的试验（NCT04784234）正在评估“GlaucoCetin”膳食补充剂（其中包含NAM及其他成分），其终点包括电生理和对比敏感度 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
• 哥伦比亚大学正在进行一项为期20个月的NAM+丙酮酸随机对照试验（NCT05695027），结果包括中心视野和OCT RNFL厚度 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

这些研究将解决关键空白：疗效的持久性（多年进展）、结构相关性（OCT变化）以及实际可行性。它们还将招募更大、更多样化的队列，从而可能阐明哪些亚组（疾病严重程度、青光眼类型、基线NAD+水平）受益最大。

尚未解决的问题

尽管早期数据令人鼓舞，但仍有许多问题悬而未决。目前尚未确定NAM是仅仅产生短期功能增益，还是确实减缓了长期神经退行性病变。停止补充后改善是否持续，或者是否需要持续治疗？最佳剂量和方案（例如，是否间歇性给药或周期性给药）尚不清楚。预测反应的患者特异性因素（例如，全身NAD+代谢、饮食、遗传）尚未明确。而且，NAM疗法应如何与其他神经保护策略相结合也尚不清楚。

重要的是，迄今为止，结构性结果令人失望：没有任何试验报告RNFL或神经节细胞复合体厚度增加。这表明NAD+补充可能争取到功能时间，但不能替代丢失的细胞。持续治疗是否至少可以保持RNFL的斜率是一个关键的开放性问题。未来的工作将需要对眼睛进行多年的随访。

然而，现有试验已经证明，代谢疗法可行且足够安全，可以继续进行。希望这些靶向NAD+的方法能补充传统的降眼压治疗，并最终成为个性化青光眼护理的一部分。

结论

高剂量烟酰胺在青光眼RGC的“代谢抢救”方面显示出生物学合理性和早期临床前景。随机试验报告称，电生理和视野在短期内有所改善，尤其是在轻度至中度损伤区域 (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。烟酰胺通过补充NAD+以恢复线粒体功能的机制，为在细胞死亡前抢救受损RGCs提供了令人信服的理论依据 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。主要注意事项包括使用高达约3克/天的剂量（数周内耐受性良好）并监测胃肠道反应 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。随着未来几年更大规模的多中心试验结果公布，我们将了解这种代谢疗法是否能持久减缓青光眼进展，以及哪些患者最有可能受益。

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