眼部微生物组、炎症老化与眼表健康

引言

我们的眼睛覆盖着一层薄薄的泪膜和一群无害的微生物——眼表微生物组——它们有助于保护眼睛。这个微生物组通常处于平衡状态，但随着年龄的增长，这种平衡会发生变化。衰老带来慢性、低水平的炎症（常被称为**“炎症老化”** (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))，它会影响所有组织，包括眼睛。结果是增加了干眼症和睑板腺功能障碍（MGD）等疾病的风险——MGD 指的是眼睑中的油腺功能不佳。这些疾病会导致泪膜不稳定和刺激。近年来，研究人员发现眼睛微生物群落中与年龄相关的变化与这种炎症和眼表疾病有关。了解这些变化对于保持老年眼睛健康至关重要。

例如，一项针对健康志愿者的研究发现，泪液和眼睑细菌会随着年龄增长而变得“更具炎症性”——60岁以上的老年人结膜上的炎症分子（如 ICAM-1 和 IL-8）水平更高 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。多年来，老年人的眼睛通常会产生更少、更薄的泪液 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)，眨眼次数减少，这可能导致更多刺激物和微生物积累。同时，某些眼睑细菌（例如金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus）产生的酶和毒素会刺激炎症并损害泪膜 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。综合作用下，老化的眼表可能会受到慢性刺激。

最近的研究证实，眼睛上的微生物群落会随着年龄的增长而改变。科学家利用 DNA 测序表明，“年轻”和“年老”成年人的眼睛拥有不同的细菌群落和基因功能 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。换句话说，衰老似乎会重塑哪些细菌能在眼睛上繁衍。这些变化似乎有利于某些会加剧炎症的微生物类型。（老年患者也经常使用眼药水治疗青光眼等疾病；这些眼药水——特别是如果含有防腐剂——会进一步改变眼部菌群 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。）简而言之，老化的眼睛常常表现出微生物变化，伴随着疲惫的泪膜和低度眼睑炎症。

年龄相关的微生物组变化与眼表炎症

干眼症和睑板腺功能障碍 (MGD)

干眼症（DED）在老年人中非常常见。当泪液无法再保持眼表湿润和滋养时，就会发生干眼症。干眼症有两种主要形式：一种是泪腺产生的水分过少，另一种是泪液蒸发过快（通常是由于油脂质量差）。泪液的油层来自于眼睑中的睑板腺。随着人们年龄的增长，这些腺体更常出现堵塞或其正常油脂成分发生变化。这种睑板腺功能障碍（MGD）导致泪液非常油腻或根本没有油脂，使眼睛干燥和发炎。事实上，大约 70% 的干眼症患者患有 MGD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

最近的研究发现，MGD 患者睑板腺内部和周围的细菌与健康人不同。对睑脂（腺体分泌的油脂）进行全基因组 DNA 测序显示，MGD 患者的眼睑分泌物中存在“独特的微生物群” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例如，在 MGD 腺体中，像大肠弯曲杆菌 (Campylobacter coli)、空肠弯曲杆菌 (Campylobacter jejuni) 和屎肠球菌 (Enterococcus faecium) 等潜在有害细菌含量丰富，但在健康对照组中几乎不存在 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些细菌携带有强大的毒力因子（如免疫逃逸蛋白和分泌系统）基因，可能助长慢性眼睑炎症 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。相比之下，健康的睑脂主要含有表皮葡萄球菌 (Staphylococcus epidermidis) 等常见皮肤细菌。其他研究发现，凝固酶阴性葡萄球菌和棒状杆菌 (Corynebacterium) 常与干眼症和 MGD 相关 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。简而言之，老年人眼睛中堵塞、停滞的腺体油脂可能会滋养不良微生物，这反过来又会恶化泪膜质量和眼睑炎症。

干眼症本身也与眼睛上较低的微生物多样性相关。一项综述报告称，患有严重水样缺乏型干眼症（如干燥综合征）的患者眼表上的细菌种类明显少于健康人 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。一般来说，正常的眼睛会通过泪液和抗菌蛋白保持清洁。但在干眼症中，眼表损伤和凝胶状粘蛋白的变化使得不同细菌更容易附着或生长。例如，研究人员发现，干眼症患者的变形菌门 (Proteobacteria)（健康眼睛中常见的门）和假单胞菌 (Pseudomonas) 数量减少，而革兰氏阳性细菌（如葡萄球菌 Staphylococcus）相对增多 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些变化可能会进一步刺激炎症并减缓愈合。

炎症老化与眼部免疫

衰老的标志是炎症老化——全身持续的低水平炎症 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这种状态甚至在健康组织中也会增加炎症信号。在眼表上，这意味着老年人的眼睛往往更难控制刺激。例如，一项按年龄分组（年轻组：19-40岁，中年组：41-60岁，老年组：61-93岁）的志愿者研究表明，干眼症迹象和炎症标志物随年龄稳步增加 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。泪膜变得不稳定（泪膜破裂时间从年轻组的约 11 秒降至老年组的约 9 秒），泪液量也减少 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。同时，老年受试者的结膜细胞产生了更多与炎症相关的蛋白质（ICAM-1 和 IL-8） (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。女性平均报告的干眼症症状更高，但这种年龄趋势适用于所有人。这些发现表明，临床上健康的老年人眼睛已经比年轻人的眼睛表现出更多的炎症和更差的润滑。

微生物组的变化似乎与这种眼部炎症老化有关。通常，某些常驻细菌有助于维持健康的免疫平衡。例如，在小鼠中，眼表上的一种共生棒状杆菌 (Corynebacterium) 会刺激局部 T 细胞分泌 IL-17，进而促进泪液中抗菌因子的产生 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这能抑制有害入侵者（如假单胞菌 Pseudomonas 或真菌念珠菌 Candida）。类似地，无菌小鼠（在没有微生物的环境中饲养）的角膜屏障比正常小鼠更弱，泪液抗体 (IgA) 也少得多 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。简而言之，健康的微生物组实际上训练了眼睛的前线防御系统。但如果微生物组被耗尽或失衡（例如由于衰老或过度清洁），防御就会减弱，慢性炎症就会趁虚而入。

在患有干眼症或 MGD 的老年人眼中，微生物群落的变化似乎有利于炎症。革兰氏阴性细菌产生脂多糖 (LPS)，可触发 Toll 样受体，从而驱动炎症。事实上，Chang 等人发现，使用含防腐剂滴眼液的青光眼患者（通常是老年人）的眼睛上革兰氏阴性细菌种类繁多 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。他们治疗后的眼睛微生物组预测具有高水平的 LPS 合成。这与较低的泪液弯月面高度和较短的泪膜破裂时间相关 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。简单来说，眼睛中这类细菌越多，眼表干燥度测量值越高，炎症标志物也越多。确实，青光眼患者经常报告因滴眼液引起灼热和流泪 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，这项研究表明这种影响部分可能是微生物学的，也可能是化学性的。

青光眼患者的视角

青光眼通常是一种老年疾病，其治疗常涉及长期使用滴眼液。许多青光眼滴眼液含有防腐剂（如苯扎氯铵），对眼表细胞有毒性。大量研究表明，含防腐剂的青光眼滴眼液比不含防腐剂的滴眼液引起更多的眼睛刺激和干燥 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。我们的综述表明这也会恶化眼部微生物组。在 Chang 等人的研究中，即使是青光眼患者未治疗的眼睛也显示出微生物变化，这意味着存在全身性或交叉污染效应 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，青光眼患者可能面临一个恶性循环：滴眼液刺激眼睛，削弱泪液防御，由此产生的微生物组变化则进一步加剧炎症。从患者的角度来看，这意味着额外的症状以及对更多辅助疗法（如泪液替代品和眼睑治疗）的需求。

针对微生物组的眼表健康干预措施

由于微生物改变可能引发炎症，旨在“重新平衡”微生物组的治疗方法正在探索中。以下是一些基于证据的策略：

眼睑卫生： 仔细清洁眼睑边缘是治疗睑缘炎和 MGD 的一线方法。用稀释的婴儿洗发水或市售眼睑湿巾轻轻擦洗，可以物理去除碎屑、油脂和螨虫。更具针对性的产品包括次氯酸 (HOCl) 湿巾。HOCl 是一种温和的生理盐水基抗菌剂（以 Avenova 等品牌出售）。临床研究表明它对眼睛周围安全，并能杀死许多细菌。例如，Mencucci 等人发现，每天两次使用 HOCl 清洁 4 周后，眼睑上的细菌负荷比使用温和生理盐水湿巾显著减少 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。泪膜破裂时间和症状评分仅在 HOCl 组中有所改善。另一项使用 HOCl 湿巾治疗内麦粒肿（睑腺炎）的试验发现，它们显著减少了眼睑上的葡萄球菌和奈瑟菌，同时增加了某些具有抗炎特性的有益肠道源性细菌（如双歧杆菌 Bifidobacterium 和粪杆菌 Faecalibacterium） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。简而言之，抗菌眼睑清洁可以将眼睑微生物组从病原体中转移，并有助于减少炎症。它可安全日常使用，并且在怀疑有睑缘炎或 MGD 的情况下通常会被推荐。
热疗（热敷）： 对眼睑施加热量有助于疏通硬化的油脂并恢复正常的泪液脂质。热敷（用大约 40°C 的热毛巾或眼罩敷 5-10 分钟）是 MGD 管理的基石。最近对临床试验的一项回顾证实，即使是单次 5-20 分钟的应用也能改善泪液质量 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。每日重复使用（特别是湿热眼罩）不仅能融化油脂，还能舒缓炎症，甚至减少蠕形螨负荷（一种与睑缘炎相关的微小眼睑寄生虫）。虽然热量本身不能直接增加或杀死任何细菌，但通过恢复更正常的油脂流动，它有助于眼睛环境有利于其自然防御。反复使用热敷的患者通常会感到眼睛沙粒感减少，湿润度更好。
益生菌和益生元： 这些是“友好”细菌或支持它们的营养物质，口服或（在实验研究中）局部使用。其理念是，健康的肠道微生物组可以抑制全身炎症（通过所谓的肠-眼轴），甚至可能影响眼表微生物。几项小型研究暗示了其益处。在一项随机对照试验中，干眼症患者口服益生菌/益生元补充剂 4 个月。治疗组的平均症状评分 (OSDI) 较安慰剂组显著改善 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。治疗组的泪膜破裂时间和泪液量保持稳定，而安慰剂组则恶化，这表明存在一定的保护作用。其他初步研究发现，益生菌混合物（例如屎肠球菌 Enterococcus faecium 和布拉酵母菌 Saccharomyces boulardii）增加了干眼症患者的泪液分泌和稳定性 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。研究人员还测试了直接的益生菌滴眼液：一项针对过敏性结膜炎的小型试验表明，乳酸杆菌滴眼液与不治疗相比能减轻症状。证据是初步的，但它指向了有益微生物的作用。如果得到证实，口服益生菌或特殊配方的滴眼液有一天可能有助于重新调整眼部微生物组或全身免疫。（目前，患者应根据医生建议使用益生菌以促进肠道健康；眼部益生菌疗法仍处于实验阶段。）
抗菌/抗炎滴眼液： 在某些情况下，医生会开抗生素软膏（如红霉素或阿奇霉素涂于眼睑边缘）或短期类固醇滴眼液，以打破炎症循环。这些药物主要通过杀死或抑制局部细菌和免疫细胞发挥作用。它们可能有效，但它们是一种粗暴的工具——会剥离整个微生物群落。广谱抗生素可能会暂时改善症状，但它们也会清除有益微生物。例如，长期使用抗生素软膏或类固醇滴眼液会使眼睛更容易受到真菌或耐药细菌过度生长的影响。因此，这些通常是短期解决方案，同时开始其他疗法（如热敷或眼睑卫生）。患者还必须告知医生其滴眼液使用史，因为无防腐剂配方可以减少伤害。
隐形眼镜及其他因素： 虽然本身不是治疗方法，但有些习惯会影响微生物组。例如，佩戴隐形眼镜会使眼睛的菌群更接近皮肤（含有更多假单胞菌 Pseudomonas 和不动杆菌 Acinetobacter） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，这会增加眼睛干燥和感染的风险。患者应偶尔摘下隐形眼镜并使用日常清洁剂。过度揉眼或在眼睛附近使用化妆品也会扰乱天然菌群。因此，一般的眼部卫生——清洁枕套、洗净双手、避免使用过期化妆品——是保持健康微生物组的一部分。

测量眼部微生物组的挑战

研究眼睛的微生物群落很困难。首先，眼表是一个低生物量的部位——与肠道或皮肤相比，眼睛上生存的细菌数量很少。这意味着样本（泪液或拭子）中含有非常少的 DNA。即使是微小的污染（来自空气、皮肤或试剂）也可能压倒真实信号 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例如，研究人员警告说，普通的棉签可能会引入环境中的细菌。一项技术研究发现，专业的S拭子比棉签或聚酯拭子收集到更多的细菌 DNA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。另一个问题是生存力：拭子可能会采集到实际上并未定植于眼睛的死细菌碎片 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

不同的实验室采用不同的采样方案。有些轻轻触碰下眼睑边缘和结膜；另一些则用生理盐水冲洗眼睛并收集液体。有些研究使用局部麻醉剂（这可能会影响细菌），另一些则不使用。甚至房间的湿度或一个人最近使用的眼部药物（如类固醇滴眼液）都会改变计数。如果没有标准化的方法，结果可能会大相径庭。最近一项关于眼部微生物组方法的综述得出结论，该领域迫切需要标准化：统一的样本收集、对照运行和污染物过滤方法 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例如，每项研究都应包括阴性对照（空白拭子和提取试剂）以检查外部 DNA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。只有这样，研究人员才能自信地比较不同研究之间的“微生物组图谱”或追踪干预后的变化。

总而言之，测量眼睛的微生物组需要格外小心。与肠道样本相比，更容易获得误导性数据。但改进的技术正在涌现（例如，全基因组“鸟枪法”测序、细菌的现场成像以及更好的生物信息学工具），这将有助于验证和重现研究结果。

迈向持久益处——研究重点

我们将微生物组科学转化为长期眼部健康仍处于早期阶段。主要研究目标包括：

纵向研究： 我们需要对人们进行大规模、长期的研究，以了解他们的眼部微生物组如何自然演变，以及哪些变化预示着眼部问题。例如，跟踪 100 名成年人 20 年，可以揭示某些早期微生物组模式是否会导致后来的干眼症或睑板腺疾病。此类研究还可以评估饮食、全身健康或药物（尤其是青光眼患者）等因素如何随时间影响眼部菌群。
微生物组疗法的对照试验： 益生菌/益生元试验虽然令人鼓舞，但规模较小。我们需要更大规模、设计良好的临床试验来测试口服益生菌或配方滴眼液等干预措施是否能预防或逆转眼表衰老。试验应包括客观结果（泪液分泌、角膜健康）和患者报告的生活质量测量。同样，研究可以测试中年时期定期使用次氯酸眼睑卫生是否能使十年后慢性睑缘炎或 MGD 的病例减少。应将机制研究（例如，在眼睑治疗前后取样微生物组）纳入这些试验，以确认微生物群落如何变化。
与全身健康的整合： 眼睛并非孤立存在。越来越多的证据表明，在葡萄膜炎和黄斑变性等疾病中存在肠-眼轴。我们需要研究眼表微生物群与肠道和皮肤微生物组之间的联系。对于老年人来说，了解有益于肠道微生物组的普遍抗衰老干预措施（良好营养、锻炼、控制糖尿病）是否也有助于保持眼睛健康将很有价值。换句话说，我们能否通过改善整体免疫和微生物健康来帮助“升级”眼表？一些研究已经表明，粪便微生物群移植或工程益生菌可以在动物模型中调节眼部炎症。在与年龄相关的眼部疾病背景下测试此类策略是一个新颖的方向。
标准化测量方法： 如前所述，研究的重点是建立通用协议。这包括定义采样部位（例如，眼睑边缘与结膜）、采样时间以及如何处理样本。国际工作组（可能在眼科学会下）可以发布指导方针。他们应该推荐阴性对照和判断序列为“真正”常驻微生物的阈值。采用标准化方法，来自不同研究的数据将变得可比较，从而加速发现。
关注健康寿命的成果： 最终，我们想知道调节微生物组是否能带来眼睛舒适度和视力的持久改善。例如，可以研究与不进行日常眼睑护理和不服用益生菌的老年人相比，那些这样做的人是否能更好地保持泪膜和视力直至 70 多岁。或者，积极治疗早期睑缘炎是否能降低角膜损伤的长期发生率。我们还应注意意外影响：清除过多微生物可能会使眼睛容易感染，因此研究应平衡风险与益处。

总之，眼部微生物组是维护我们衰老过程中眼表健康的希望前沿领域。越来越多的证据表明，与年龄相关的微生物变化与慢性炎症、干眼症和 MGD 相关。针对性干预措施（眼睑卫生、热疗、选择性抗菌剂、益生菌）的早期试验显示出重新平衡这一生态系统的潜力。然而，该领域需要更强健的试验、更好的采样方法以及与整体健康策略的整合。如果成功，未来的治疗可能有助于延长老年人的视力质量和舒适度——让“神奇的眼睛相机”顺利运转到老年。