青光眼是否具有遗传性

引言

是的——青光眼通常有家族遗传倾向，但其机制远比单个“青光眼基因”复杂。如果您的一级亲属（父母、兄弟姐妹或子女）患有青光眼，那么您自身的风险会显著增加——比普通人群高出大约4到9倍 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。换句话说，家族史是一个非常强烈的警示信号。然而，大多数青光眼病例并非由单一遗传突变引起。相反，青光眼通常是一种多基因、多因素疾病——这意味着数十甚至数百种常见的基因变异各自增加一点风险，同时环境因素（年龄、血压、类固醇使用等）也发挥着关键作用。在本文中，我们将深入探讨遗传学：识别少数能独立导致青光眼的罕见基因，并解释其他大量微妙增加风险的基因网络。我们还将探讨不同族裔群体中遗传风险的差异，展望令人振奋的新基因检测和治疗方法，以及患者在掌握家族史或基因检测结果时应如何应对。

单基因青光眼——当一个基因主导疾病时

少数青光眼基因遵循经典的“孟德尔”遗传模式（如镰状细胞病或囊性纤维化），尤其是在早发病例中。这些基因相对罕见，但影响非常大。我们重点介绍主要基因：

• MYOC (肌腱膜蛋白）。这是第一个被发现的青光眼基因。MYOC突变导致青少年和成人原发性开角型青光眼（POAG）。在青少年型青光眼（约3-40岁）中，MYOC突变出现在约10%的患者中 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)（在一些早期研究中高达约30-36%）。在成人POAG（40岁以后发病）中，MYOC突变约占病例的3-5% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些突变以显性方式作用；如果您有一个MYOC的缺陷拷贝，您一生中患青光眼的风险很高 (eyewiki.org)。例如，一种名为p.Gln368Ter的常见MYOC突变几乎只在欧洲裔人群中发现，其本身带来极高的风险——人群研究表明，该变异的携带者患POAG的几率比非携带者高出约7倍 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。（并非所有携带突变的人都会患青光眼，这说明其他因素也很重要。）

• OPTN (视神经蛋白) 和 TBK1 (TANK结合激酶1)。这两个基因与**正常眼压性青光眼（NTG）**相关，这是一种即使眼压不高也会发生的开角型青光眼。在少数具有侵袭性NTG的家族中，已发现OPTN突变或TBK1重复 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些突变也以显性方式作用。由于OPTN和TBK1参与细胞应激和死亡途径，它们的发现表明神经退行性机制（而不仅仅是高眼压）可以导致青光眼 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• CYP1B1。这个基因（编码一种细胞色素P450酶）是原发性先天性青光眼（PCG）的主要原因——这种青光眼在出生时或婴儿期出现。CYP1B1突变是常染色体隐性遗传，这意味着孩子必须遗传两个缺陷拷贝（每个父母一个）才能患病。在全球范围内，CYP1B1突变是PCG迄今为止最常见的原因，尤其是在家族通婚率高的人群中 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。（在一项大型综述中，从许多国家的PCG患者中鉴定出超过70种不同的CYP1B1突变 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。）由于这是一个公认的原因，任何患有真正先天性青光眼的孩子通常都会接受遗传咨询和CYP1B1检测。

• FOXC1 和 PAX6。虽然它们本身并非经典的“青光眼基因”，但这些发育基因的突变会导致眼前段发育不良（眼角和虹膜发育不全），常伴有早期青光眼（如Axenfeld–Rieger综合征或无虹膜症）。这些是常染色体显性遗传。它们提醒我们，眼睛发育基因可以间接导致青光眼。（FOXC1和PAX6突变通常表现为眼部畸形或综合征，但有时首先发现的却是青光眼。） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (eyewiki.org)

• LOXL1, ABCA1（剥脱性青光眼基因）。另一个备受关注的遗传风险来自假性剥脱综合征（PXF），这是一种与年龄相关的疾病，其中片状物质会堵塞引流系统。研究发现，LOXL1基因附近的变异会带来极高的剥脱性青光眼风险 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。有趣的是，几乎所有60岁以上的人都带有一个“LOXL1风险等位基因”，但只有少数人会发展为剥脱综合征 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这个被解开的谜团表明，即使是“强”遗传风险也可能不会导致疾病，除非其他因素也同时存在。研究人员还在剥脱患者的基因组扫描中发现了其他基因座（如ABCA1和FNDC3B） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，但这些基因座带来的风险要小得多。

总而言之，纯粹的单基因青光眼并不常见（可能占所有成人病例的3-5% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))，但一旦发生，通常发病较早且病情严重。了解这些基因对罕见家族或儿童病例有所帮助。如今大多数青光眼是多基因性的。

青光眼作为一种多基因疾病

对于绝大多数患者而言，没有单一的“青光眼基因”能解释其疾病。相反，许多常见的基因变异各自增加了一点风险。大型全基因组关联研究现已将超过120个易感基因座与青光眼相关联 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。每个基因座通常包含一个或多个与眼睛结构或神经健康相关的基因。以下是这些发现中的几个关键主题：

• 眼压调节基因： 眼压升高是最大的可改变风险因素，因此许多风险变异影响压力控制并不令人惊讶。TMCO1、GAS7、CAV1/CAV2、ABCA1、AUTS2等基因内部或附近的变异已与较高的眼压相关联 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例如，一项GWAS发现，GAS7和TMCO1基因中的常见SNP与眼压水平显著相关，并且这些SNP在综合分析中显示出与青光眼的轻微关联 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。（TMCO1和GAS7在小梁网和视网膜中均活跃。）决定中央角膜厚度的变异（如COL5A1和CYP1B1基因）也间接影响风险，因为较薄的角膜会导致眼压测量偏低，并且是一个独立的风险因素。简而言之，全基因组研究已证实，与压力相关的生物学（房水生成和引流、组织柔韧性等）受许多基因驱动。

• 视神经和视网膜神经节细胞基因： 其他基因座影响视神经的韧性或神经节细胞应对压力的能力。例如，SIX6和ATOH7是视网膜神经节细胞存活重要的发育基因，其变异会影响青光眼风险。与筛板细胞外基质（神经纤维离开眼睛的地方）相关的基因中的SNP也已发现。研究还发现了与眼部结缔组织相关的基因（如CYP1B1（再次出现）和LAMB2），或与神经元功能相关的基因（如CKS1B）中的变异。确切的功能基因仍在整理中，但本质上，这些变异使得视神经更容易或更不容易受到压力或其他损伤的损害 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 血管和神经退行性途径： 某些青光眼基因座与已知的血压调节或神经退行性疾病基因重叠。例如，PDE7B和FMNL2（在多族裔研究中发现）的变异影响血管功能并与青光眼相关联 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。CAV1/CAV2基因座参与内皮功能（血管内壁）。这些发现暗示，血液循环受损或视网膜内层神经元健康是青光眼复杂图景的一部分。

• 其他致病基因： GWAS还涉及影响眼睛大小和解剖结构（可能导致房角关闭）以及代谢（例如，可能影响神经健康的胆固醇处理基因如ABCA1）的基因。通常每个变异的效应量很小；只有当许多风险等位基因累积时，才会显著增加疾病风险。

总而言之，成人青光眼的遗传结构是分层的：少数罕见的、高效应突变可导致早发性重症疾病，但基因组中数百个常见的微小变异各自只增加微乎其微的风险。只有当它们累积起来（有时通过多基因风险评分衡量）时，才会显现出来。

遗传风险与族裔

青光眼的遗传图景在不同族裔群体中差异很大。一些风险因素是特定于祖先的：

• 欧洲裔人群： 某些青光眼变异在欧洲血统人群中更为常见。例如，上文提到的MYOC p.Gln368Ter突变基本上只在欧洲人中发现 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。大型欧洲队列研究也通过荟萃分析发现了许多基因座（超过100个） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，具有强烈家族史的欧洲裔个体比其他族裔的个体更有可能携带已知的MYOC或CAV1/CAV2等高风险等位基因。

• 非洲裔人群： 西非裔个体患POAG的患病率比欧洲人和亚洲人高出约3-4倍。确切的遗传原因仍在研究中。一些多族裔GWAS研究表明，青光眼的总体遗传性在各群体中都很高，但在欧洲人中发现的许多已知风险变异未能完全解释非洲人较高的风险 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。像GERA/UK生物样本库荟萃分析这样的研究发现，该队列中的非裔美国人青光眼患病率（16.1%）远高于白人（7.4%） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。他们还表明，在非裔美国人血统中，非洲（而非欧洲）遗传血统的比例越高，POAG风险越高 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。究竟是哪些基因导致了这一现象是一个重要的研究重点——这可能涉及一些在非洲裔人群中常见但在其他地方罕见的变异。目前，主要基于欧洲数据的基因检测组对黑人患者的预测性较低。

• 亚洲人群——原发性闭角型青光眼（PACG）： 东亚人（华人、日本人等）患闭角型青光眼的比例非常高——这是一种由眼睛解剖结构狭窄引起的截然不同的形式。对亚洲人的遗传研究已鉴定出与闭角风险相关的完全不同的基因座。Vithana等人里程碑式的GWAS发现，PLEKHA7、COL11A1以及PCMTD1/ST18附近的基因座与亚洲人的PACG相关联 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些基因影响眼前段和虹膜的结构。因此，东亚人可能携带强烈倾向于窄房角的风险等位基因，而这些基因在欧洲人群中基本不存在。（相比之下，欧洲人更容易患开角型疾病。）西太平洋和东南亚人群也显示出类似的模式。

• 剥脱性（PXF）青光眼在全球的遗传学： 假性剥脱在斯堪的纳维亚、冰岛和地中海部分地区非常常见，也在黑人和亚洲人中发现，但具有不同的“风险”等位基因*。如前所述，LOXL1风险变异几乎在所有族裔中普遍存在——几乎每个人都带有一个风险拷贝 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)——但只有少数人会发展为剥脱性青光眼。这表明仍然存在未知的遗传或环境“二次打击”。研究人员注意到，尽管LOXL1风险等位基因很常见（在受影响人群中通常超过80%），但其外显率各不相同。例如，在北欧人群中，LOXL1风险单倍型在约80%的PXF患者中可见，但在约40%的匹配对照组中也存在 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在非洲和亚洲人群中，LOXL1的“风险”和“非风险”版本实际上是颠倒的——这清楚地表明，仅凭LOXL1不足以解释谁会患病。总而言之，LOXL1表明，拥有风险等位基因几乎是必然的，但疾病的发生仍需要其他因素 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

新兴基因工具和研究

基因学正以多种方式进入青光眼的临床应用：

• 多基因风险评分（PRS）： PRS将数百或数千个小风险变异组合成一个评分。最近的研究表明，青光眼PRS排名在前几百分位数的个体，其风险与携带单一高风险突变的人相当 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在实践中，研究人员可以对个体进行已知青光眼相关SNP基因分型，并计算风险百分位数。APOGs和其他研究小组已证明，高PRS可以在任何损伤发生前几十年识别出具有更高终身风险的无症状人群。例如，一项英国生物样本库分析发现，PRS排名前5%的人患青光眼的风险是中位数评分者的数倍（与有阳性家族史的风险大小相似） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。每年都有更多的变异被发现，因此PRS的准确性正在稳步提高。很快，经过充分验证的PRS（可能与患者年龄和眼部测量结果结合）可用于标记高风险个体进行早期筛查，甚至在任何青光眼临床表现出现之前 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 药物基因组学： 为什么有些患者对某种治疗反应良好，而另一些则不然？研究正在开始解答这个问题。例如，前列腺素F受体基因（PTGFR）及其他药物途径中的遗传变异已与患者对PG类似物滴眼液的眼压下降效果相关联 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。最近的一篇综述列举了ABCB1（一种药物转运蛋白）、SLCO2A1、GMDS、PTGS1、*MRP4 (ABCC4)*和PTGFR本身等基因中的SNP，它们与前列腺素滴眼液的疗效相关 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。未来，我们可能会检测患者的DNA以预测哪种青光眼药物效果最好或副作用最少，从而迈向个性化治疗。

• 基因治疗和CRISPR： 基础研究正在积极探索纠正或补偿基因缺陷的方法。一种策略是通过病毒载体（如AAV）将健康基因拷贝或保护因子导入眼组织。例如，动物研究已导入增加小梁网房水引流或编码神经保护性生长因子的基因。另一种策略是基于CRISPR的基因编辑。Jain等人在2017年发表于《PNAS》的一项研究中，利用CRISPR/Cas9在MYOC青光眼小鼠模型中实现了引人注目的概念验证。通过选择性地切割小梁网中的突变MYOC基因，他们缓解了内质网应激，降低了眼压，并阻止了进一步的视神经损伤 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这表明在活体眼组织中编辑青光眼基因在技术上是可行的。其他实验室正在测试CRISPR针对不同的青光眼靶点并使用病毒递送。尽管人体试验仍需数年，但这些进展预示着有一天可以在患者出现神经损伤之前“修复”青光眼突变。（至少，这些方法可能会启发模仿其效果的新药。）

基因检测与家庭建议

鉴于所有这些复杂性，患者今天应该如何处理遗传学问题？以下是实用指南：

• 何时进行基因检测是合适的？ 目前，针对成人发病的青光眼的常规基因检测不是标准做法，因为大多数病例是多基因性的，且目前的检测尚不具备预测性。唯一的例外是有明确家族性青光眼的儿童或年轻人。如果患者有非常早发性青光眼或先天性疾病，眼科医生可能会订购MYOC、OPTN、CYP1B1、FOXC1等单基因检测或小型基因组。在这种情况下，识别突变可以为管理提供信息并确认诊断（参见国家调查指南 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))。对于典型的老年POAG患者，没有特定的基因检测来确认疾病——诊断仍然是临床性的（眼科检查和数据）。一些专业的遗传诊所可能会提供广泛的青光眼基因组，但这些主要用于研究或复杂病例。

• 解读家族史： 如果您有近亲患有青光眼，您应该告知您的眼科医生。您不需要进行基因检测；相反，您应该更早、更频繁地开始常规筛查。例如，父母患有POAG的孩子可能在30多岁时就开始看眼科医生，而不是等到50多岁。同样，青光眼患者的兄弟姐妹也应定期检查。请记住，两个人可能携带相同的基因突变，但结果却大相径庭——一个人可能患上晚发性轻度青光眼，而另一个人则患上早发性重度青光眼。基因不是宿命。尽管如此，家族史知识仍是我们拥有的最佳风险指标之一，因此在检查时应谨慎行事。

• 如何告知您的子女和兄弟姐妹： 告知他们青光眼可能具有家族遗传性，因此他们需要定期进行眼科检查。青光眼在早期是隐匿且无痛的，所以只有通过眼科医生的检查才能在视力丧失之前发现它。无需惊慌，但要确保亲属知道要进行检查，如果家族史强烈，也许可以在年轻时进行第一次散瞳检查。再次强调，即使父母患有青光眼，也不保证孩子一定会患上——这只是增加了患病几率。他们可以放心，如果早期发现青光眼，现代治疗方法（滴眼液、激光、手术）可以保护视力。

• 当前局限性： 请记住，基因预测仍不完善。一份告知“您携带青光眼基因”的报告或测试结果并不意味着即将失明——由于基因复杂性和生活方式因素，许多携带者从未发展出疾病。反之，阴性检测结果也不能排除未来患青光眼的可能，因为多基因风险和环境扮演着重要角色。伦理问题包括基因数据的隐私以及了解自己患不治之症风险的心理影响。目前，基因检测通常在研究或专业中心进行，结果应由遗传咨询师或专家解读。患者不应仅凭当前的基因检测结果改变治疗方案或停止眼科检查。

• 展望未来——基因学的常规应用： 在未来5-10年内，我们预计基因工具将更加融入临床。青光眼风险的PRS计算器可能会通过眼科诊所甚至直接面向消费者的基因服务进行验证和提供（就像心脏病领域正在发生的那样）。青光眼的基因治疗在十年内不太可能成为常规治疗，但CRISPR或基因递送试验可能在未来几年内针对高风险病例开始。目前，最可行的步骤是知情筛查：利用您的家族史（并最终利用您的多基因风险评分）来指导何时以及多久进行一次检查。

结论

总结： 基因在青光眼中很重要，但它不是宿命。如果您有家族史，您患病风险较高，应定期检查。如果亲属或检测显示有突变，请不要惊慌——这仅仅意味着您和您的医生在监测眼压和视神经健康方面应格外警惕。反之，即使没有已知的突变，您也可能因许多小风险基因和衰老的综合作用而患上青光眼。基因检测组、风险评分和治疗方面的进展即将到来。很快，将基因学用于个性化青光眼护理可能会成为常规——在任何神经细胞损失之前识别高风险人群，并根据其基因构成调整治疗方案。与此同时，最好的策略仍然是通过定期眼科检查进行早期发现，特别是对于有青光眼家族史的人群 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。