引言
青光眼是一种慢性眼病，视网膜和视神经中的神经细胞逐渐死亡，如果未经治疗，通常会导致失明。几十年来，主要的有效治疗方法一直是降低眼压 (IOP)——即眼内的液体压力——以减缓损伤 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。这可以通过眼药水、激光或手术来实现。但压力并非全部。许多患者即使在眼压得到良好控制的情况下，视力仍然会下降。事实上，约三分之一的受治疗患者最终会一只眼睛失明 (www.washingtonpost.com)。而有些人（即所谓的“正常眼压性”青光眼）即使眼压正常也会出现损伤。这些事实告诉我们，仅仅排出液体是不够的。青光眼从根本上说是一种神经退行性疾病——神经正在死亡。科学家们现在正在探索新的药物是否可以通过保护神经和改善眼部血液供应来修饰疾病本身，而不仅仅是治疗压力。
在本文中，我们将解释青光眼中“疾病修饰”的含义以及它为何令人兴奋。我们将探讨眼部血流和内皮素通路（可能导致血管收缩）的重要性，以及改善血流或细胞健康如何可能挽救视力。我们还将介绍PER-001，这是一种由Perfuse Therapeutics（现已被拜耳收购）开发的新药，其靶向内皮素。我们将权衡现有证据——迄今为止在小型试验中已显示的内容，以及仍不确定的部分——并讨论未来3-10年可能出现的情况。本文基调是充满希望但又现实的：疾病修饰疗法可能会改变我们治疗青光眼的方式，但它们并非治愈方法（至少目前还不是）。
青光眼中“疾病修饰”的含义
疾病修饰疗法是指能够改变疾病病程本身，而不仅仅是缓解症状的疗法。在青光眼中，这意味着一种能够实际减缓或阻止眼部神经细胞死亡，而不仅仅是降低压力的药物。这有点像一些关节炎药物，它们通过减缓关节损伤来达到比仅仅掩盖疼痛更深远的效果。对于青光眼，这种理念通常被称为“神经保护”——保护视网膜神经节细胞 (RGCs)，这些神经元将视觉信号从眼睛传输到大脑。一个经典的定义指出，神经保护是通过“独立于降低眼压的机制”来治疗青光眼 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。
目前，还没有任何疗法被证实能够在患者身上做到这一点。在长达数十年的大型研究中，只有降低眼压显示出明确的益处。事实上，《分子医学进展》(Molecular Aspects of Medicine) 2023年的一篇评论指出，“目前的策略只针对眼压……并不直接针对青光眼的神经退行性过程” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。文章还补充说，尽管严格控制眼压，仍有多达40%的患者至少一只眼睛进展至失明 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，研究人员表示我们迫切需要超越压力的疗法。简单来说：想象视神经是一棵植物，它不仅需要合适的水压，还需要良好的土壤和光照。眼药水有助于水分传输（很好！），但如果根部细胞生病或缺乏养分，植物仍然会死亡。疾病修饰治疗旨在增强光照或改善土壤——直接帮助细胞存活和发挥功能。
血流与内皮素：为何重要
一个重要的研究领域是改善眼部血流。视网膜是人体对氧气和营养物质需求最高的组织之一。它就像一台需要持续燃料的高性能发动机。如果流向视网膜或视神经的血流受损，细胞可能会遭受局部缺血（缺氧）。随着时间的推移，即使是短暂的供血不足也可能导致视网膜神经节细胞死亡。许多青光眼患者存在血管问题：例如，一些人患有佛拉默综合征（血管过度反应）或夜间低血压，这可能会加剧眼部血流不足。在正常眼压性青光眼（眼压正常但出现青光眼）中，血流不良被认为是主要病因。
科学研究支持了这一点。例如，一项实验表明，给动物注射内皮素-1（一种天然化学物质）会减少视网膜和视神经的血流，导致缺血性损伤 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。同样的分子内皮素-1也会升高眼压并促进视神经损伤 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。内皮素可能是人体内最强效的血管收缩剂 (www.bayer.com)——想象它就像对血管施加非常强大的钳制。在青光眼患者中，内皮素-1的血液水平往往高于正常水平。研究人员甚至发现，在健康动物中阻断内皮素受体对正常血流没有影响，但额外给予内皮素会导致血流大幅下降 (clinicaltrials.gov)。换句话说，内皮素只在情况已经很糟糕时才会升高。
为什么这很重要？如果青光眼患者的内皮素-1水平很高，它可能会收缩眼部的小血管，使神经细胞缺氧。2011年一篇关于青光眼中内皮素的综述简洁地指出：内皮素升高可能*“导致视网膜和视盘的病理变化，这被认为是视网膜神经节细胞变性的原因”* (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。简单来说，高水平内皮素就像是切断了视神经的道路供应，同时又增加了压力，对神经造成双重打击。因此，理论上，阻断内皮素的药物（称为内皮素受体拮抗剂）可以保持血管开放并保护神经。
有证据表明眼部血流 (OBF) 对患者重要吗？青光眼眼部的血流测量通常显示异常，如果灌注压（血压减去眼压）过低，青光眼风险就会增加 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在临床上，一些青光眼患者受益于改善眼部灌注的治疗（例如，一些医生通过管理血压或超说明书使用钙通道阻滞剂）。但到目前为止，还没有获批的青光眼药物其主要作用是促进血流。这种情况正在研究中发生变化：想法是，如果我们可以安全地打开眼部血管或纠正血管失调，我们或许可以保护视神经免受缺血性损伤。
线粒体与视网膜细胞存活
另一个前沿概念是线粒体保护。线粒体是细胞的“发电厂”，视网膜神经节细胞对能量的需求极高。它们需要大量的ATP来维持其长长的轴突和在视网膜中的信号传导。在青光眼中，多种应激（高压、自由基、炎症）会损伤线粒体，导致能量衰竭并最终导致细胞死亡。一些遗传性视神经病变（如Leber遗传性视神经病变）表明线粒体DNA问题会导致RGC死亡。在青光眼中，即使没有基因突变，慢性应激也可能使线粒体超负荷。
研究人员正在测试在青光眼中保持线粒体健康的方法。例如，烟酰胺（维生素B3），它能促进线粒体能量分子NAD+，已显示出前景。在一项小型二期试验中，给青光眼患者联合使用烟酰胺和丙酮酸（另一种代谢燃料）导致许多参与者在短期内视功能得到改善 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。与安慰剂组相比，接受治疗的患者在几个月内有更多视野测试点得到改善（不仅仅是停止恶化） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。尽管这是一个非常短期的结果，并且尚未证明视力丧失得到永久减缓，但它表明通过额外燃料帮助RGCs可以改善它们的功能。
还有其他正在研究的线粒体和细胞靶向策略。有些是抗氧化剂（清除自由基），有些是阻断细胞死亡程序的药物。例如，通过预处理细胞（使用轻度应激，如低氧）的实验性治疗可以激活内置的存活基因 (medicalxpress.com)——这种“应激反应”可以暂时提高RGCs的弹性。另一种方法是使用神经营养因子（如脑源性神经营养因子或BDNF）或生长因子来促进细胞存活。事实上，一种含有神经生长因子 (rhNGF) 的滴眼液目前正在进行青光眼早期试验 (www.washingtonpost.com)，旨在阻断指示RGCs死亡的信号。然而，重要的是要注意，大多数这些策略都处于实验阶段。例如，美金刚（一种被认为通过阻断谷氨酸毒性来保护神经细胞的阿尔茨海默病药物）进行了大型临床试验，但与安慰剂相比未能显著减缓青光眼进展 (www.sciencedirect.com)。因此，尽管代谢和保护方法在概念上非常有前景，但在患者中持久益处的证据仍有待证实。
PER-001及其他疾病修饰方法
目前该领域的一大希望是一种名为PER-001的药物（来自Perfuse Therapeutics，即将被拜耳收购）——这是一种玻璃体内（眼内）植入的内皮素受体拮抗剂。这正是上面讨论的阻断内皮素的策略。PER-001每六个月左右缓慢释放一种小分子，阻断眼内的内皮素受体 (www.bayer.com)。其目的是保持眼部血管开放，减少炎症，保护视网膜细胞，并协助通过改善流出降低眼压。
到目前为止，我们对PER-001了解多少？Perfuse和拜耳已经发布了令人鼓舞的早期结果。在2025年公布的一项1/2a期研究中，单次PER-001注射与对照组相比，在24周内改善了视功能和视网膜结构 (perfusetherapeutics.com)。简单来说，接受PER-001治疗的患者不仅在测试中视力更好，而且他们的视神经扫描（如OCT）看起来也更健康。重要的是，他们还测量到治疗眼部的眼部血流增加，证实了该药物达到了其靶点 (perfusetherapeutics.com)。在随后的2期试验中，公司报告称一些青光眼患者在六个月内实际上恢复了视力——他们称之为“逆转进行性视力丧失”——而对照组则继续恶化 (perfusetherapeutics.com) (www.prnewswire.com)。（作为参考，几乎所有现有的青光眼试验都只是减缓视力丧失；看到任何改善都是不寻常的。）
这些PER-001的大部分结果是由公司在新闻稿中报告的，尚未在同行评审期刊上发表。尽管如此，它们已经引起了广泛关注：仅拜耳就宣布计划在2026年收购Perfuse，并指出PER-001有望成为“青光眼和糖尿病视网膜病变的首批疾病修饰疗法之一” (www.bayer.com)。拜耳的新闻稿特别强调PER-001正在研究其*“改善青光眼患者视野”和“减少糖尿病患者缺血”*的能力 (www.bayer.com)。这些措辞意味着该药物不仅降低眼压，还旨在改善神经功能和血流。
然而，需要谨慎。这些结果目前来自小型试验（数十名患者）和公司新闻声明。我们尚未获得独立的同行评审数据进行审查，大型研究有时可能会让早期的兴奋感大打折扣。还值得注意的是，PER-001作为眼内注射植入物给药——这比简单的滴眼液更具侵入性。患者可能需要权衡收益与负担（尽管每六个月注射一次比每日滴眼液方便得多）。其他疾病修饰概念仍处于早期阶段。例如，输送神经营养因子（如NGF）的滴眼液或设备正处于早期试验中 (www.washingtonpost.com)，生活方式策略（如运动或补充剂）也正在探索中。在青光眼先进神经保护方面，尚未有其他特定药物在人体中显示出确凿的成功。
证据：强有力 vs. 推测性
我们有什么证据？存在强有力证据表明降低眼压有助于大多数患者——这得到了数十年临床试验的支持 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。除此之外，证据仍在不断涌现。Perfuse/拜耳关于PER-001的数据引人注目但仍属初步 (perfusetherapeutics.com) (perfusetherapeutics.com)。同样，烟酰胺试验显示了短期视力改善 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，但尚不清楚这是否会转化为长期保护。动物和实验室研究为这些方法提供了强有力的理论依据（例如，缺血和线粒体损伤会损害RGCs已得到充分证实），但动物模型并不总是能预测人类结果。
在薄弱或推测性方面，许多在实验室看起来不错的治疗方法在人体中失败了。除了美金刚 (www.sciencedirect.com)，其他抗氧化剂和补充剂在早期研究之外取得了喜忧参半的结果。基因疗法或干细胞治疗理论上是可能的，但目前它们更具未来性，尚未进入任何晚期青光眼试验。我们也不知道一些眼部神经保护剂的全部风险。简而言之，我们很乐观但尚未证实：这些疗法可能通过保护神经来减缓青光眼进展，但这仍有待临床研究的确认。
展望未来（3-10年）
未来十年内，哪些药物可能真正惠及患者？简短的回答是：希望会有一些，但这需要时间。如果PER-001的中期试验（2b/3期）取得成功，FDA或EMA的批准可能在2030年代初期实现。那大约还有7-10年。在近期（3-5年），我们将看到更多正在进行的试验结果。例如，Perfuse计划在2025年末启动一项关键性试验 (perfusetherapeutics.com)；其在2-3年内的结果将是关键。其他公司和学术团体也可能正在测试相关的内皮素阻滞剂和神经保护性滴眼液。
一些改变不需要新的FDA批准。如果更大的研究证实烟酰胺等维生素或补充剂的益处，医生可能会开始超说明书推荐使用，因为它风险相对较低。研究指导下，现有药物也可能出现新用途（例如，用于血管支持的钙通道阻滞剂）。重要的是，眼科医生和患者应保持知情：大约20年前，没有人预料到第一批选择性Rho激酶抑制剂（Netarsudil）和一氧化氮供体前列腺素（latanoprostene bunod）会问世。即使是为其他眼病（如糖尿病患者视网膜缺血的植入物）设计的治疗方法，也有可能在青光眼中进行测试。
话虽如此，现实地说，我们不可能在未来几年内治愈青光眼。即使疾病修饰药物确实问世，它们也可能是在标准降低眼压治疗之上的补充，而不是完全取代它们。在最好的情况下，患者可能会继续使用降压眼药水，同时接受有助于保护视神经的注射或滴眼液。在未来10年，我们可能会看到逐渐的改善：一些患者维持视力更长时间，更少患者进展至失明。但我们也必须为挫折做好准备：临床研究充满了惊喜，无论是好是坏。如果一项大型试验失败（就像美金刚那样），那也是有价值的信息，可以指导研究人员转向其他靶点。
结论
寻找青光眼疾病修饰疗法是当今眼科研究中最令人兴奋的领域之一。基本思想很明确：降压有助于许多患者，但并非所有患者。改善血流，阻断内皮素等有害分子，以及直接强化神经细胞，原则上可以进一步保护视力。PER-001等新药正在验证这些想法。早期迹象令人鼓舞——例如，一项试验报告称内皮素阻滞剂可改善视神经血流和视力 (perfusetherapeutics.com)——但我们必须记住这项工作的早期阶段。
目前，最好的方法仍然是认真控制眼压和定期检查，这一点已通过长期研究证实 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。患者应与医生讨论支持眼部健康的 lifestyle factors（如血压、运动、营养）。在未来5-10年，我们可能会实际看到第一种通过保护神经来减缓青光眼进展的获批药物——这是一个里程碑，但距离治愈仍有很长的路要走。在此之前，保持希望但保持谨慎是明智的。每一个新的研究发现都让我们更进一步，但尚未出现“灵丹妙药”。科学正在取得进展——总有一天，这些策略可能会彻底改变青光眼护理，但这将是一个过程。患者可以期待拥有更多工具，同时仍依赖于目前已证实有效的治疗方法。
总结： 降低眼压仍然是青光眼的主要治疗方法，但它并不能阻止所有患者的疾病进展 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.washingtonpost.com)。研究人员正在寻求疾病修饰疗法——旨在通过改善血流、阻断内皮素等血管收缩剂以及增强细胞能量来直接保护视网膜神经。药物PER-001（一种内皮素阻滞剂植入物）是一个领先的例子：早期结果表明它可以增加视神经血流，甚至改善一些患者的视力 (perfusetherapeutics.com) (www.bayer.com)。其他方法（维生素、神经营养因子等）正在进行小型试验。然而，所有这些证据都只是初步的。我们需要更大规模的临床试验来证明这些方法确实能减缓青光眼进展。在未来几年，请关注PER-001和类似药物的试验；在10年内，我们可能会看到第一批获批的“神经保护性”青光眼治疗方法。在此之前，患者应保持乐观但也要现实：这些进展令人兴奋，但青光眼的治愈方法尚未到来。