青光眼电刺激：信号增强还是真正的神经修复？
青光眼电刺激：信号增强还是真正的神经修复？
青光眼是导致不可逆视力丧失的主要原因（全球影响超过7000万人），其特征是视网膜神经节细胞丢失和视神经损伤（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。目前，唯一被证实有效的治疗方法是通过降低眼内压（IOP）来减缓损伤（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）；没有任何疗法能够真正恢复已丧失的视力。这激发了人们对神经刺激疗法的兴趣，旨在保护甚至复苏视网膜神经元。目前正在研究两种主要方法：经角膜电刺激（TES，通过角膜电极）和经眶或经颅交流电刺激（ACS，通过眼部附近电极）。本文回顾了这些方法在青光眼中的假刺激对照研究，探讨了其提议的机制、典型的刺激参数以及对视力（视野和对比敏感度）的观察效果，并讨论了安全性和可用性等实际问题。
电刺激如何提供帮助？
实验研究表明，短暂电流可以通过多种方式促进神经存活和可塑性。其中一类效应是神经营养因子上调：刺激促使视网膜和视神经产生滋养神经元的生长因子。例如，在视神经损伤的动物模型中，TES或ACS可增加脑源性神经营养因子（BDNF）、睫状神经营养因子（CNTF）和胰岛素样生长因子（IGF-1）等神经营养因子的水平（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。特别是BDNF对视网膜神经节细胞（RGC）的存活和突触可塑性至关重要，因此其上调可能有助于“复苏”功能失调但存活的细胞。在一项研究中，对受伤大鼠施加交流电可提高眼部BDNF和CNTF的水平（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。
电刺激似乎还会触发抗凋亡（抗细胞死亡）信号。对TES后啮齿动物视网膜的基因分析显示，凋亡因子下调，细胞存活蛋白上调（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。例如，TES可以增加视网膜细胞中的Bcl-2（一种抗凋亡蛋白）并减少Bax（一种促凋亡蛋白）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。实际上，这些分子变化与更高的神经元存活率相关：在青光眼损伤模型中，TES治疗的眼睛在损伤后一个月存活的RGCs显著多于未经治疗的眼睛，同时伴有更高水平的抗炎IL-10和更少的NF-κB活性（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。换句话说，电脉冲抑制了有害的炎症和细胞死亡通路，有助于保护RGCs（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。
最后，电刺激可能涉及皮层可塑性。青光眼使大脑无法接收受损视神经的输入，但某些视觉通路仍然完好（“残余视力”）。通过向眼睛发送有节奏的电流，rtACS可能会带动视觉皮层中的脑电波（特别是α波段振荡），从而可能重新激活未充分利用的电路。在一项对照试验中，研究作者指出，10 Hz ACS所声称的视力改善归因于枕叶皮层中“通过α频率的带动作用，增加了神经元同步和连贯的振荡活动”（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这种受神经调节启发而产生的想法——通过现存的输入增强大脑连接性——正在积极研究中，尽管在青光眼患者中的证据仍然是间接的（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。
总而言之，实验室数据表明电刺激可以通过以下方式促进神经保护：（1）提高BDNF等生长因子，（2）阻断细胞死亡信号（例如，通过上调Bcl-2），（3）减少炎症，以及（4）利用大脑可塑性。这些效应在人类中仍是假设，但为临床试验提供了理论依据。
临床研究
经角膜电刺激 (TES)
在TES中，导电接触物（如角膜接触镜电极）通过角膜向视网膜传递短暂的脉冲或正弦电流。在青光眼治疗中，大多数TES研究规模较小且处于初步阶段。一项日本的初步病例系列研究对五只眼睛（四名男性）的开角型青光眼患者进行了治疗，在数年内每季度进行一次30分钟的TES疗程（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。在那项非对照研究中，累积刺激的量与更好的视野强烈相关：接受更多疗程的眼睛显示出平均缺损（MD）更大的改善（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。然而，由于缺乏对照组，这可能反映了缓慢的内在变化或学习效应。相比之下，一项针对14名青光眼患者进行的假刺激对照随机对照试验（RCT）发现，TES对视野没有显著益处（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。在该试验中，TES的“剂量”是每周30分钟的疗程，持续6周，刺激强度为闪光幻觉阈值的66%或150%，结果（视力和Humphrey视野）与假刺激组没有差异（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。未发生严重不良事件，除一只对照眼发生一次自发性视盘出血外，未出现任何安全信号（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。
另一项小型系列研究（K. Ota 2018）对五只眼睛进行了约4年的每季度超阈值TES治疗；这些眼睛显示出与治疗次数成比例的MD逐渐改善（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。到目前为止，TES在青光眼中的证据喜忧参半：一些小型病例研究暗示重复治疗可能使视野稳定或略有改善（pmc.ncbi.nlm.nih.gov），但唯一发表的RCT未证实其效果（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。重要的是，目前还没有TES研究进行超过几个月的比较，也未测试益处的长期保持情况。
青光眼试验中典型的TES参数通常为每次疗程20-30分钟，每周或每月进行，电流强度调整至引起闪光幻觉。（例如，一项方案使用20 Hz双相脉冲，以受试者闪光幻觉阈值水平进行，每周一次，每次30分钟（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。）目前尚未建立剂量-反应标准，设备也各不相同。截至2025年，青光眼TES仍处于实验阶段，仅在临床试验或专科诊所中提供。
经眶/经颅交流电刺激 (rtACS)
另一种方法是非侵入性经眶交流电刺激（rtACS）：电极放置在眼周皮肤上（通常在类似护目镜的框架中），向视觉通路发送微弱的交流电流。在过去十年中，多项假刺激对照试验研究了rtACS在视神经病变（通常是混合诊断）中的应用，其中有几项专注于青光眼。
一项里程碑式的随机试验（Gall et al.，2016）招募了82名患有各种部分失明视神经病变的患者，并连续10个工作日每天进行rtACS治疗。与基线相比，治疗组的视野敏感度（平均缺损）平均改善了24%，效果持续至少两个月（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这显著优于假刺激组。（这项研究包含了一些青光眼患者，但也包括其他原因引起的视野缺损。）一项对多名患者进行的长期回顾性随访分析还发现，在类似的rtACS疗程后，近三分之二的受治疗眼睛的病情“停止”进展约1年（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）：一年内中位MD从14.0 dB改善到13.4 dB（p<0.01），约63%的眼睛显示出稳定或更好的MD（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。相比之下，典型的青光眼患者每年平均下降约0.5 dB，因此这种稳定性值得关注。
然而，其他研究则抑制了这种热情。一项针对16名晚期青光眼患者的较小型RCT（Ramos-Cadena et al.，2024）在两周内进行了10次rtACS疗程（通过额头/脸颊电极施加10 Hz正弦波，电流为0.45–1.5 mA），并随访至1个月（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。该试验发现客观视力测试无显著变化——视力、对比敏感度或Humphrey视野MD均未超过安慰剂组的改善（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。（假刺激组实际上显示出早期视野的轻微改善，但随后又有所退化，这表明存在练习效应（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。）治疗组确实报告了与视力相关的更高患者自评生活质量（近距离活动、依赖性、心理健康）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov），但没有伴随的功能改善。值得注意的是，这些患者没有发生严重副作用，仅报告了轻微的刺痛或闪光幻觉（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。
总而言之，rtACS试验的受益程度一直适中且不一致。Gall研究中24%的视野增益听起来很大，但这代表的是平均相对改善，且仅持续了几个月（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。相比之下，Ramos-Cadena的双盲试验在1-4周内没有观察到显著的视野或对比度改善（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。同样，2021年德国的一项“真实世界”队列研究表明，在一年内病情稳定（平均无下降）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov），但由于缺乏对照组，这可能部分反映了预期的变异性。在实践中，rtACS报告的任何视野增益都是微小的（几个分贝）且短暂的，如果治疗不重复，通常在几周后就会消失。对比敏感度变化甚至更不明显：在2024年的RCT中，两组均未显示可测量的对比度阈值改善（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。
一个关键问题是安慰剂/练习效应。反复进行视野测试本身就可以产生微小的“学习”改善。在Ramos-Cadena的研究中，假刺激组出现了一过性的视野增益，随后又下降，这说明了这种现象（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。因此，任何真实刺激带来的轻微视野增益都必须与对照组的情况进行比较来判断。到目前为止，只有少数试验规模足够大来评估这一点——而且它们的结果喜忧参半。总的来说，一些研究（例如Gall 2016（pmc.ncbi.nlm.nih.gov））声称治疗在统计学上优于假刺激，但其他研究（例如Ramos 2024（pmc.ncbi.nlm.nih.gov））则不然。所报告的适度增益的临床意义（患者视力改善程度）仍不确定。
青光眼研究中典型的rtACS参数大致为：10个疗程，每个疗程约25-40分钟，采用低强度（低于2 mA）的约5-20 Hz交流电流。例如，Ramos-Cadena使用了10 Hz正弦波，在连续5天内（每次30分钟）逐渐增加振幅（0.45–1.5 mA），随后再进行5天（每次40分钟）的治疗（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。其他方案则改变了频率（通常约为10 Hz，有时交替频段高达37 Hz）和电极放置位置。在实践中，研究人员选择的电流强度仅足以在患者中引发闪光幻觉（短暂的光斑）。
安全性
在各项试验中，电刺激耐受性良好。在TES随机对照试验中，未发生与治疗相关的严重不良事件（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。主要副作用轻微：眼睑刺痛或抽搐，少数患者在刺激过程中能感觉到电流或轻微头痛。2024年的rtACS试验未报告任何严重不良事件（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。事实上，在欧洲已有1000多名患者在医疗监督下接受了10天的rtACS疗程（10×60分钟），无严重伤害报告（www.ophthalmologytimes.com）。总的来说，除了暂时的不适，患者的风险似乎可以忽略不计——这也是这些方法对渴望新型疗法的患者具有吸引力的原因之一。
下一代疗法
设备与可用性： 目前，青光眼电刺激主要是一种研究或小众临床服务。一种商业系统，Eyetronic Nextwave，通过护目镜提供经眶ACS，并在欧洲获得了所有视神经病变（包括青光眼）的CE标志（ichgcp.net）。它在德国和其他一些国家使用，但不在医保范围内，因此患者通常需要自费。在美国，Eyetronic疗法仅在临床试验中提供。值得注意的是，Sunita Radhakrishnan博士（旧金山青光眼中心）最近在这样一项试验中治疗了美国首位患者（www.ophthalmologytimes.com）。注册的Eyetronic试验计划进行10次，每次1小时的刺激（每日），并将追踪Humphrey视野一年（ichgcp.net）。
其他“下一代”研究方法包括植入式刺激器。例如，一项最近的临床前研究测试了一种脉络膜上视网膜植入物（放置在视网膜和脉络膜之间的电极阵列），可提供持续脉冲（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。在猫身上，通过这种植入物进行的慢性超阈值刺激未导致视网膜损伤或安全问题（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。因此，植入式设备未来可能无需每日诊疗即可提供持续的神经保护电流（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。同时，像香港的GREAT研究正在探索头戴式经颅刺激器与视力训练（感知学习）相结合，以增强任何残余视力。简而言之，目前正在努力使神经刺激更加个性化（例如MRI定制电极放置（pmc.ncbi.nlm.nih.gov））且更便于用户使用。
结论
电刺激疗法为青光眼提供了一种引人入胜的信号增强策略，但它们是否能实现真正的神经修复仍不确定。早期研究显示，视野和患者自评视力偶尔有小幅改善，但结果不一致，且改善（如果有的话）通常是短暂的。科学依据（BDNF上调、抗细胞凋亡、皮层可塑性）在动物研究中是可靠的（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov），但迄今为止在患者中的证据尚不充分。需要进行更多大规模、假刺激对照试验来确定这些疗法到底能带来多少超出安慰剂的益处。目前，电刺激仍处于实验阶段——安全但未经证实——不应取代标准的降眼压治疗。临床医生和患者应关注正在进行的试验（例如VIRON研究），以获取更有力的证据。如果得到证实，非侵入性神经调节可能成为超越眼压控制的宝贵辅助手段，最终为青光眼患者提供真正改善视力的机会。