尿酸：青光眼中抗氧化剂与促氧化剂的角色

引言： 青光眼是一种进行性视神经疾病，氧化应激和血管功能障碍被认为是导致视网膜神经节细胞丢失的原因。尿酸（UA）是嘌呤代谢的终产物，由于其在人体内循环浓度较高且具有复杂的氧化还原效应，正日益受到关注。在血液中，尿酸是一种强效的抗氧化剂（清除血浆中的自由基）(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。然而，在细胞内部或以晶体形式存在时，尿酸可以促进炎症和氧化应激。近期关于青光眼的研究报告了相互矛盾的发现：一些研究表明，较高的血清尿酸与更严重的青光眼相关，而另一些研究则显示相反的结果。本文将回顾这些数据，并探讨尿酸如何与自主神经（心率变异性）、内皮和肾脏因素相互关联。我们还将考虑常见的痛风药物（可降低尿酸）及其潜在的眼部影响。按性别、肾脏健康状况和代谢状况进行的个体化分析是必要的。最后，我们概述了一些简单的尿液/血液检测（例如血清尿酸和肾脏指标），个人可以通过这些检测来评估和解读风险因素。

尿酸与青光眼：相互矛盾的临床证据

关于青光眼患者血清尿酸的研究结果不一。一项2023年的系统评价和荟萃分析（1,221名青光眼患者 vs. 1,342名对照）发现，青光眼病例的平均血清尿酸略高约0.13 mg/dL——无统计学意义 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在该综述中，六项研究中有三项实际上发现青光眼患者的尿酸较低（提示其具有保护性抗氧化作用），而有三项发现青光眼患者的尿酸较高（提示尿酸是风险标志物）(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例如，一项关于原发性开角型青光眼（POAG）的报告指出，患者的尿酸水平显著低于对照组，且视力视野缺损最严重者尿酸水平最低 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。该研究甚至显示，尿酸与青光眼的相关趋势在男性中最为显著 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。相比之下，其他研究发现青光眼患者的尿酸较高。Elisaf等人报告称，POAG受试者（无糖尿病）的尿酸较高（约6.2 mg/dL），而年龄匹配的非青光眼对照组为（约5.0 mg/dL，P=0.006）(www.sciencedirect.com)。另一项研究发现，正常眼压性青光眼（NTG）患者的尿酸高于对照组（5.8 vs. 4.9 mg/dL）(www.sciencedirect.com)。这些差异可能与青光眼亚型（例如NTG vs. 闭角型）或人群差异有关。例如，几项中国队列研究发现，急性闭角型青光眼患者的尿酸较低，而尿酸水平较高者的青光眼进展较慢 (www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com)。

总而言之，一些数据表明尿酸具有保护性作用（青光眼越严重尿酸越低）(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，而另一些数据则暗示尿酸是风险因素（青光眼病例尿酸较高）(www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com)。这种截然相反的模式正是“抗氧化剂 vs. 促氧化剂”悖论的基础。由于人体研究在设计、青光眼定义和人群方面存在差异，目前尚未达成共识。医生和患者应注意，证据尚无定论：尿酸可能反映抗氧化防御不足（如果偏低）或全身代谢应激（如果偏高）。

尿酸的生物化学：抗氧化剂 vs. 促氧化剂

从生物化学角度看，尿酸具有经典的双重性质。在血液中，尿酸盐实际上是主要的抗氧化剂之一。例如，它能清除单线态氧、过氧自由基和羟基自由基 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在进化过程中，人类失去了尿酸酶，因此循环尿酸（约300–400 μM）显著 contributes to 血浆抗氧化能力。在中枢神经系统，这可能保护神经元：动物研究表明，尿酸给药可保护海马神经元免受氧化损伤 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，尿酸的急性升高（例如缺血后）有时具有神经保护作用。

然而矛盾的是，慢性高尿酸在流行病学上与氧化应激相关的疾病（肥胖、高血压、代谢综合征和肾病）相关联 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。一个强效的抗氧化剂如何与氧化性疾病相关联？解决方法是，尿酸的作用取决于其所处的环境。在细胞内部或与其他分子相互作用时，尿酸可以成为促氧化剂。例如，尿酸盐可以与过氧亚硝酸盐反应形成自由基，从而氧化脂质（包括低密度脂蛋白）并损伤细胞膜 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在内皮细胞和脂肪细胞中，高尿酸会触发氧化应激通路 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。事实上，实验研究表明，将尿酸添加到培养的脂肪细胞或血管细胞中，会增加细胞内活性氧并使其进入炎症状态 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。总而言之：尿酸在血液中具有抗氧化作用，但在组织内部可产生活性氧并引发炎症 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

在眼部，尿酸可形成针状尿酸单钠晶体，引发炎症。病例报告描述了“眼部痛风石性痛风”，其中尿酸沉积在眼部结构中，引发葡萄膜炎和高眼内压（IOP）(pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在动物模型中，阻断尿酸生成可减少眼部炎症：例如，非布司他（一种黄嘌呤氧化酶抑制剂）的缓释眼部薄膜在实验诱导的眼部痛风兔中降低了眼压和眼内炎症 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。尽管罕见，但这些发现强调尿酸驱动的炎症可在眼部组织中发生。

更广泛地说，这种悖论表明适度的尿酸可能是有益的（抗氧化剂），但过量或结晶的尿酸则有害（促氧化剂）。在青光眼研究中，这意味着两种解释都是合理的：低尿酸可能意味着缺乏所需的自由基清除剂，而高尿酸可能反映血管/肾脏合并症加剧了视神经损伤。

心率变异性、自主神经功能障碍与尿酸

除了直接的氧化作用，尿酸还可能通过全身自主神经和心血管因素与青光眼相关联。心率变异性（HRV）是自主神经平衡的无创标志物。多项研究已将低HRV（表明交感神经系统过度活跃）与青光眼进展联系起来。另外，尿酸升高与心律失常和自主神经功能失调有关。在一项对约10,800名韩国成年人进行的全国调查中，高尿酸血症（男性UA ≥7 mg/dL，女性UA ≥6 mg/dL）使心律不齐（总体心律失常风险）的几率几乎增加了三倍 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在调整年龄、性别、高血压、糖尿病、CKD和吸烟等因素后，这种高尿酸血症-心律失常的关联依然存在 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在接受透析的慢性肾病患者中，高尿酸血症患者透析后HRV的增加较小，再次反映了自主神经恢复受损 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

由于青光眼（尤其是正常眼压型）也与自主神经功能障碍相关联，因此高尿酸可能通过影响血压和心率模式间接加重青光眼是合理的。例如，如果高尿酸血症驱动交感神经张力，眼部灌注可能会受损。直接将尿酸与青光眼中的HRV联系起来的数据仍在不断涌现，但更广泛的模式表明尿酸和自主神经系统功能是相互关联的。

内皮功能障碍与尿酸

内皮功能（血管通过一氧化氮扩张的能力）对于健康的眼部血流至关重要。慢性高尿酸血症已被证明会全身性损害内皮功能。在一项大型日本队列研究（n=1000）中，较高的血清尿酸与受损的血流介导的血管扩张（FMD）密切相关，FMD是衡量内皮健康的一个指标 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这种关联在女性和未使用降压药物的个体中尤为明显 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。换句话说，尿酸较高的人血管更僵硬，NO介导的扩张减少。即使在健康成年人中，尿酸的积累也被认为会减少NO并增加促炎信号。类比而言，受损的内皮功能可能会降低视神经盘的灌注和弹性。

相反，一些小型研究发现健康受试者的尿酸与内皮标志物之间没有关联，因此这种效应可能需要已有的代谢应激。然而，考虑到许多青光眼患者（特别是正常眼压性青光眼或剥脱综合征患者）同时存在血管风险因素，高尿酸血症可能会使平衡偏向功能障碍。这强调了尿酸对血管的影响——特别是对微循环的影响——可能会影响青光眼的风险或进展。

代谢综合征、肾功能与尿酸

高尿酸常发生于代谢综合征，并先于或预示糖尿病。胰岛素抵抗本身可以通过减少肾脏排泄来升高尿酸。一项综述指出，即使在没有明显痛风的人群中，较高的尿酸水平也与代谢综合征和糖尿病前期特征独立相关 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。高胰岛素血症会降低肾脏尿酸排泄，形成一个恶性循环：更多的尿酸会损害内皮NO并加剧胰岛素抵抗 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。换句话说，尿酸和代谢因素（肥胖、高血压、血脂、血糖）相互促进。由于代谢综合征与青光眼相关，尿酸可能是一个共同的元素。因此，在评估尿酸对青光眼风险的影响时，分层分析应调整肥胖、血糖和血脂水平。

慢性肾病（CKD）是另一个重要的合并症。肾脏通常清除大部分尿酸，因此肾功能受损会导致尿酸升高。尿酸本身也可能导致CKD进展。事实上，“血清尿酸升高是肾功能下降的标志”，并可能在CKD和高血压中发挥因果作用 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。大型人群研究表明，较高的尿酸预示着更快的肾功能下降和更高的终末期肾病风险。重要的是，多项流行病学研究发现青光眼患者的CKD发病率显著更高。例如，一项韩国全国队列研究（>478,000名受试者）发现原发性开角型青光眼使患CKD的风险增加了7倍多（HR ≈7.6）(www.sciencedirect.com)。新诊断的青光眼患者的急性肾损伤和肾衰竭发生率也远高于非青光眼患者 (www.sciencedirect.com)。这种共同发生表明存在共同的病理生理学——可能通过微血管损伤或压力调节——并暗示尿酸是一个常见的联系。事实上，尿酸被称为“肾病病理生理学中的关键参与者”和CKD的标志物 (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。总而言之，肾脏健康调节尿酸水平和青光眼风险：肾脏功能不佳会升高尿酸，并可能独立影响眼内和脑血管动态。

痛风疗法与眼部影响

鉴于尿酸与青光眼相关因素的相互作用，人们可能会问降尿酸疗法是否会影响眼部健康。常见的痛风药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇、非布司他）和抗炎药（秋水仙碱、非甾体抗炎药）。

• 别嘌醇： 别嘌醇是一种有数十年历史的黄嘌呤氧化酶抑制剂，极少数情况下可因过敏反应引起眼部副作用（例如伴结膜炎的史蒂文斯-约翰逊综合征），但这些情况非常罕见。有趣的是，在一项全面的全身药物综述中，别嘌醇被列为与白内障形成相关 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。尽管这种证据的因果关系不强，但长期服用别嘌醇的患者在眼科检查时可能会提及。另一方面，动物模型研究表明别嘌醇可以保护视网膜：在糖尿病大鼠中，别嘌醇通过降低尿酸和氧化应激，减少了视网膜炎症和血管渗漏 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。也有人推测通过抗氧化疗法保护视网膜神经节细胞可能是有益的，尽管尚未有人体试验专门测试别嘌醇对青光眼的作用。

• 非布司他： 非布司他是一种较新的黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同的安全性特征。一项大型人群研究（韩国，n>200,000）发现，在约200天的随访期内，非布司他新使用者与别嘌醇新使用者之间，视网膜微血管并发症的风险没有差异 (www.nature.com)。这表明两种药物均不会独特地导致（或预防）糖尿病或痛风患者的缺血性视网膜疾病。有趣的是，最近的一项实验方法通过眼药水薄膜递送非布司他，并在痛风眼模型中实现了眼压和眼内炎症的持续降低 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这表明局部降尿酸可能缓解晶体炎症，但临床相关性尚不确定。

• 秋水仙碱及其他： 秋水仙碱用于痛风发作；其眼部副作用未有充分记载。我们未发现秋水仙碱对青光眼有特定风险。一般的抗炎痛风治疗（类固醇、非甾体抗炎药）已知会升高眼压或引起白内障，但这些是全身性类固醇的副作用，而非特定的尿酸效应。

在实践中，患有痛风的青光眼患者应继续必要的痛风治疗。目前没有明确证据表明别嘌醇或非布司他会加重青光眼，或者它们可以阻止青光眼进展。然而，由于高尿酸可能导致氧化/代谢损伤，一些临床医生认为，将尿酸水平优化至正常范围是明智的。任何服用痛风药物的患者都应作为一般健康监测的一部分进行常规眼科检查。

性别差异和分层分析

性别（生物性别）影响尿酸和血管风险。男性自然具有比绝经前女性更高的正常尿酸水平。在许多血管疾病研究中，尿酸升高往往是女性中更强的风险标志物 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例如，日本内皮研究发现，尿酸与内皮功能障碍的关联在女性中更为显著 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，青光眼中的尿酸分析应按性别分层。相同的尿酸水平在女性中可能代表更高的相对风险。

代谢因素也因性别而异地影响尿酸。患有代谢综合征的女性可能出现相对更高的尿酸升高。年龄也相关：绝经后尿酸会升高。

肾功能分层同样重要。由于CKD会极大地改变尿酸，研究必须根据肾脏健康状况（eGFR或白蛋白尿）进行调整或分层。对于CKD患者，轻度尿酸升高可能不如肾脏健康者（因为eGFR较低）的相同尿酸水平那么令人担忧。反之，eGFR正常的人群中出现高尿酸则提示尿酸过度生成，可能预示其他风险。

最后，代谢综合征（肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常）是尿酸升高和青光眼风险的共同基础。未来的研究应分析亚组：例如，有代谢综合征的青光眼患者与无代谢综合征的患者，或根据HbA1c水平进行分析，以观察这些因素是否会改变尿酸对青光眼的影响 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

可获取的检测及如何解读它们

对监测尿酸相关风险感兴趣的个人可以要求进行几项常规实验室检测。这些检测可以由医生开具，也可以通过直接访问实验室服务获取。关键检测包括：

• 血清尿酸： 一种简单的血液检测。成年男性的正常范围大约是4.0–8.5 mg/dL，成年女性大约是2.7–7.3 mg/dL (emedicine.medscape.com)。（不同实验室的数值略有差异。）高于上限的读数称为高尿酸血症。例如，一个男性9 mg/dL或一个女性7.5 mg/dL的数值将高于正常范围。高值表明痛风风险增加，并可能反映肾脏清除减少或嘌呤周转率高 (emedicine.medscape.com)。极低的尿酸（例如 <2 mg/dL）不常见，除非是罕见的遗传性疾病，通常无需担忧。一般来说：

  • 处于正常上限范围的尿酸（例如6–7 mg/dL）在健康人群中可见，但如果伴随其他风险因素（肥胖、肾病、高血压），可能需要生活方式调整和随访。
  • 高于正常的尿酸应促使医生评估痛风症状和肾功能（见下文）。

• 基本代谢面板（BMP）/肾功能： 这项血液检测包括血清肌酐和估算肾小球滤过率（eGFR）。正常肌酐大约是0.6–1.2 mg/dL（男性偏高，女性偏低，取决于肌肉量）(emedicine.medscape.com)。更重要的是，实验室会自动计算eGFR（根据年龄、性别、种族进行调整）。eGFR > 60 mL/min/1.73m² 被认为是可接受的肾功能；持续低于60的值表明慢性肾病（CKD）。如果eGFR较低，肾脏清除尿酸的能力会降低，因此在这种情况下升高的尿酸可能由CKD解释。临床上，如果eGFR ≥90你拥有正常功能；60–89为轻度下降；低于60则提示中度至重度CKD。

• 尿液分析/尿白蛋白： 尿液检测可以检测微量白蛋白尿，这是肾脏微血管损伤的早期迹象。尽管不直接关于尿酸，但它标志着肾脏内皮健康。正常的尿白蛋白/肌酐比值（ACR）男性为**<17 mg/g**，女性为**<25 mg/g** (emedicine.medscape.com)。ACR高于30 mg/g（30–300 mg/g）定义为微量白蛋白尿 (emedicine.medscape.com)。尿白蛋白升高表明肾脏受累（例如高血压或早期糖尿病肾病）。如果这些检测结果处于高正常范围或升高，则相同的尿酸值应谨慎解读——即使是正常范围的尿酸，如果肾脏部分受损，也可能过量。

• 血糖和血脂： 由于尿酸与代谢综合征密切相关，检查空腹血糖、糖化血红蛋白（A1C）和血脂谱是明智的。血糖或A1C升高（>5.6%）表明葡萄糖代谢受损；高甘油三酯或低高密度脂蛋白也是代谢迹象。这些检测在直接访问实验室广泛可用。解读遵循常规指南（例如，空腹血糖和糖化血红蛋白用于糖尿病风险，低密度脂蛋白用于胆固醇管理）。即使是糖尿病前期也会引起对代谢综合征的担忧，这通常伴随高尿酸血症和血管风险。

• 其他： 血压监测虽然不是血液检测，但很重要——高血压和尿酸都会协同损害血管 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。家庭或药店血压检查可以纳入风险评估。（像Fitbit这样的设备可以测量HRV，但对于自助使用而言，其标准化程度远低于此。）

所有这些检测通常都可以由初级保健医生开具，或通过消费者实验室（Quest/LabCorp直接访问等）获取。结果应与医生讨论。作为经验法则：

• 高尿酸或低eGFR 需要进一步评估。生活方式措施（减少红肉、酒精；控制体重）可以降低尿酸。当痛风发作或尿酸非常高时，会开具药物（如别嘌醇）。
• 正常范围边缘的尿酸，且血糖和血脂正常 通常只需观察。
• 微量白蛋白尿或eGFR降低 标志着需要肾脏保护。
• 任何异常 都应触发整体治疗方法（饮食、运动、血压、血糖控制），因为尿酸只是代谢和血管健康的一部分。

定期监测（例如每年检查）可以追踪变化。重要的是，接近阈值的结果（例如女性尿酸7.2 mg/dL或男性8.5 mg/dL）即使在技术上“正常”，也可能促使采取预防措施。

结论

综上所述，血清尿酸在青光眼生物学中占据复杂地位。它作为强大的抗氧化剂理论上具有保护作用，但作为血管和代谢应激的标志物在流行病学上存在疑虑。关于青光眼的人体数据尚无定论——研究显示患者尿酸既有升高也有降低。这种双重作用在生物化学上是合理的：尿酸在血浆中对抗自由基 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，但在组织中可促进氧化损伤 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。它对心率变异性和内皮功能的影响表明，全身性高尿酸血症可能通过血流失调加剧青光眼损伤 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。肾功能障碍使这种联系更加紧密，因为肾脏清除能力差会升高尿酸，并独立影响眼部健康 (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。鉴于这些模糊性，未来的青光眼研究应按性别、肾脏状况和代谢综合征进行分层。

对于临床医生和患者而言，实际的启示是尿酸是一个可调节的风险因素。虽然我们不建议专门通过降低尿酸来治疗青光眼，但控制高尿酸（通过饮食或药物）有益于整体血管健康并预防痛风。关注青光眼风险的患者可以考虑检查他们的尿酸和相关实验室指标，并处理任何异常情况。持续的研究将阐明慢性最佳尿酸水平（既不高也不低）是否能保护易感个体的视力。

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