内皮素-1与青光眼：血流、星形胶质细胞与治疗
内皮素-1 (ET-1) 是一种体内天然存在的强效血管收缩剂（使血管收紧）。在眼部，ET-1的水平和信号传导与青光眼（一种视神经疾病）的损伤有关。青光眼常伴有高眼压（IOP），但其他因素——特别是视神经乳头处血流和氧气供应减少（缺血）——也可能导致疾病发生。ET-1能使视神经周围和视网膜中的小血管变窄，导致供氧不足。它还会影响视神经的支持细胞——星形胶质细胞，这些细胞在应激时会变得过度活跃。本文将阐述ET-1及其受体（称为ETA和ETB）如何参与青光眼发病，ET-1如何与一氧化氮（一种血管舒张剂）相互作用，青光眼患者ET-1水平升高的证据，以及最后，阻断ET-1受体如何可能有助于保护眼睛（以及此类治疗面临的挑战）。
ET-1如何影响眼部血流
许多眼部组织（视网膜、睫状体、小梁网等）都会产生ET-1。它通常有助于调节血流和房水流出。然而，高ET-1会导致过度血管收缩。例如，人体实验室研究发现，将ET-1注射到眼睛中会迅速降低视网膜和视神经乳头的血流量 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。血管变窄会导致局部缺血（低氧），这可能损伤视网膜神经节细胞（RGC）轴突。ET-1甚至具有直接毒性作用：它能诱导RGCs发生凋亡（细胞死亡） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
星形胶质细胞——视神经中的星形胶质细胞——也对ET-1产生反应。当ET-1水平升高时，星形胶质细胞会增殖并改变形状（这个过程称为星形胶质细胞增生）。这种反应性胶质细胞增生会进一步损害视神经环境。在实验室培养中，ET-1导致视神经星形胶质细胞增殖，并且这种作用能被ETA或ETB受体抑制剂阻断 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在青光眼视神经（来自人类和动物）中，研究人员观察到当ET-1升高时，星形胶质细胞增殖和GFAP（一种应激蛋白）更多 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
一氧化氮与ET-1：血管张力的平衡
在健康的眼睛中，**一氧化氮（NO）**和ET-1相互平衡。NO是一种血管扩张剂（它使血管扩张），而ET-1则使其收缩。在正常情况下，血管内皮细胞会释放NO，使血管壁放松 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。这种平衡的任何紊乱——例如，ET-1过多或NO过少——都可能损害血流。在人眼动脉中，实验表明阻断NO会导致血管收缩，而添加ET-1则会导致强烈的收缩 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，ET-1的血管收缩作用可以克服NO的扩张作用。实际上，在青光眼中，NO生成受损（通常由于内皮功能障碍）被认为会加剧ET-1诱导的缺血。在一些研究中，向人或动物施用ET-1会显著减少NO介导的血流，而ETA阻滞剂（如BQ-123）可以阻止这种减少 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这种相互作用意味着高水平的ET-1会破坏正常的NO驱动的血管舒张，从而促进一个有害的供血不足循环。
ET-1受体：ETA和ETB信号传导
ET-1通过与细胞上的两种主要受体结合发挥作用，即ETA (ET_A) 和 ETB (ET_B)，它们存在于血管和许多眼部细胞（包括神经元、胶质细胞和小梁网细胞）上。ETA主要存在于血管平滑肌细胞上，其激活会强烈引起血管收缩。ETB则存在于平滑肌细胞和内皮细胞上；它也能引起收缩（像ETA一样），但在内皮细胞中，它会刺激NO的释放和ET-1的清除。
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ETA受体 (ET_A)：当ET-1与血管平滑肌或小梁网细胞上的ETA结合时，它会引起收缩。在眼睛的引流系统（小梁网）中，ETA介导的收缩会使小梁网收紧，从而升高眼压 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。动物研究表明，ET-1对升高眼压的大部分作用是通过ETA实现的：例如，将ET-1添加到眼前房会升高眼压，除非施用ETA阻滞剂。在培养的牛小梁网中，ET-1诱导的收缩几乎完全被ETA抑制剂BQ-123阻止，而阻断ETB（使用BQ-788）则不影响收缩 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。同样，在兔子中，人为升高ET-1会导致眼压升高（高眼压），这可以通过ETA拮抗剂预防 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些发现意味着ETA驱动了ET-1引起的房水流出阻塞和眼压升高。因此，阻断ETA可能降低眼压并改善灌注。
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ETB受体 (ET_B)：ETB的作用更为复杂。在血管中，它有助于清除ET-1并诱导局部NO释放（从而扩张血管）。然而，在视网膜神经节细胞和视神经星形胶质细胞中，ETB实际上可以促进细胞应激。实验室研究发现，ET-1通过ETB而非ETA触发RGC凋亡 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。缺乏ETB受体的动物中，RGCs表现出ET-1诱导的死亡减少，并且应用ETB阻滞剂（BQ-788）可保护培养的RGCs免受ET-1驱动的凋亡 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ET-1还通过ETB扰乱RGC轴突中的快速轴突运输 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，ETB似乎介导了ET-1的直接神经毒性作用。星形胶质细胞上的ETB也促进胶质细胞增生：ET-1通过ETA/ETB联合信号传导导致星形胶质细胞增殖，并且混合拮抗剂可以阻止它 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
ETA/ETB与一氧化氮的相互作用
ET-1通过ETA/ETB介导的血管收缩可以抑制NO通路。高水平的ET-1可以降低一氧化氮合酶的活性，从而减少NO的产生并消除血管舒张。在动脉粥样硬化模型中，阻断ETA可恢复内皮NO的释放 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。尽管青光眼中的直接研究有限，但通常在血管床中，ET-1会减少NO，反之亦然。如前所述，在人眼中，ET-1注射引起的血管收缩可以被ETA拮抗剂阻断 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。相反，NO供体可以对抗ET-1——在眼部小梁细胞中，NO供体使细胞放松并逆转ET-1引起的收缩 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。总体而言，ET-1和NO作为眼部血流的相反调节剂：过多的ET-1会使平衡倾向于收缩和缺血 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
青光眼患者内皮素-1水平升高
许多研究测量了青光眼患者房水（眼球前部的透明液体）和血液中的ET-1水平。证据表明，青光眼患者的ET-1水平更高。在最近一项大型研究中，原发性开角型青光眼（POAG）患者的房水ET-1平均约为7.8 pg/mL，正常眼压性青光眼（NTG）患者约为6.1 pg/mL，而非青光眼对照组仅为4.0 pg/mL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。POAG组的升高具有统计学意义。荟萃分析也类似地发现，与健康对照组相比，NTG和POAG患者的血浆ET-1水平升高 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例如，一项对多项研究的分析报告称，NTG患者的血浆ET-1平均比对照组高约0.60 pg/mL，POAG患者高约0.63 pg/mL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。另一项系统评价汇编了1500多名青光眼患者的数据，也发现与正常眼睛相比，青光眼病例的血液和眼液中的ET-1显著升高 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
然而，并非所有研究都完全一致。一些早期的研究没有发现血浆差异，这可能归因于样本量小或患者差异 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。但总的趋势很明显：青光眼患者的ET-1水平升高，至少在眼部（通常在血液中也升高） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些较高的ET-1水平可能反映了青光眼患者，特别是那些有血管调节障碍或偏头痛患者的全身性血管功能障碍。重要的是，眼内ET-1的增加可能会减少视神经灌注并触发星形胶质细胞激活，这正是青光眼损伤发生的地方。
内皮素受体拮抗剂：实验室模型与作用
由于ET-1在青光眼中似乎有害，研究人员在动物模型中测试了阻断ETA和ETB受体的药物。这些内皮素受体拮抗剂可以是肽类药物（如BQ-123、BQ-788）或非肽类小分子药物（如波生坦、安立生坦、马西替坦）。
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肽类拮抗剂（例如BQ-123，BQ-788）： 这些是第一代药物，常用于实验研究。BQ-123对ETA具有选择性，BQ-788对ETB具有选择性。在实验室青光眼模型中，它们证实了上述作用：BQ-123（ETA阻滞剂）预防了ET-1诱导的眼压峰值 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) 并阻止了ET-1引起的小梁网收缩 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。BQ-788（ETB阻滞剂）在这些模型中对眼压影响很小（与ETB在房水流出中的作用较小一致），但在细胞研究中确实减少了ET-1引起的RGC死亡 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。一项研究发现，全身应用BQ-123阻断了ET-1在人类中引起的视神经血流量减少，表明ET-1是这种收缩的原因 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
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非肽类拮抗剂（例如波生坦、马西替坦、安立生坦）： 这些药物最初是为肺动脉高压开发的，可以通过口服或注射给药。在眼科研究中，它们显示出前景。例如，马西替坦，一种ETA/ETB双重阻滞剂，被口服给予患有青光眼（高眼压模型）的大鼠。它显著保护了视网膜神经节细胞及其轴突，尽管它没有进一步降低眼压 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这表明存在一种独立于压力的直接神经保护作用。同样，波生坦（另一种双重阻滞剂）在小鼠青光眼模型中全身给药时，预防了视神经损伤 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在糖尿病大鼠中，局部滴注波生坦滴眼液实际上到达了视网膜（可能通过巩膜），并阻止了胶质细胞激活和细胞死亡 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些结果暗示非肽类阻滞剂可以进入眼睛并发挥作用。
总而言之，在临床前模型中，ETA选择性拮抗剂已被证明可以降低ET-1引起的眼压反应并减少压力诱导的损伤 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，而ETB选择性拮抗剂或双重拮抗剂有助于预防ET-1的直接神经毒性（保护RGCs） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。总体而言，双重阻断往往具有最佳的保护作用。
治疗前景与挑战
将ET-1作为青光眼治疗靶点具有吸引力，因为它不仅能降低眼压，还能提供额外的帮助。通过改善视神经乳头的血流和镇静星形胶质细胞，ET受体阻滞剂可能延缓神经退行性变。事实上，如前所述，全身性波生坦或马西替坦在动物青光眼模型中具有神经保护作用 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。如果这些发现能够转化为临床应用，即使在降压药物效果达到最大时，添加ET受体拮抗剂也可能保护视力。
然而，也存在挑战。内皮素阻滞剂的全身性副作用显著。波生坦和安立生坦等药物可能引起全身性低血压、肝酶升高、液体潴留、头痛，尤其是在怀孕期间使用会导致严重的出生缺陷 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些副作用的产生是因为ET-1在全身血管中扮演着重要角色。对于青光眼患者（可能年龄较大或有心血管问题），此类副作用是严重的。例如，剂量依赖性肝毒性限制了患者的用药量 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
为了降低全身性风险，研究人员正在探索靶向眼部给药。理想情况下，ET阻滞剂可以作为滴眼液或植入物给药，使其主要停留在眼睛中。早期迹象表明这可能有效：在糖尿病眼病的小鼠模型中，每日滴注波生坦滴眼液通过巩膜渗透到眼内并保护了视网膜细胞 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，这表明即使是较大的分子也能被递送。其他策略包括缓释眼内植入物或基因治疗以局部敲低ET-1。如果能够开发出眼部特异性ET拮抗剂，它可能会避免血压影响，同时仍能改善视神经灌注并减少胶质细胞增生。
结论
总而言之，内皮素-1是一种强效肽，通过收缩眼部血管和激活星形胶质细胞来加重青光眼。在青光眼患者的眼睛和血液中均发现高水平的ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ET-1主要通过ETA受体升高眼压并阻断血流，并通过ETB受体直接损害视网膜神经节细胞并诱发胶质细胞增生。尽管还需要更多研究，但阻断这一通路提供了一个有前景的方向。在动物研究中，内皮素受体拮抗剂独立于降低眼压，改善了血流并保护了视网膜神经元 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
任何未来的疗法都必须谨慎避免全身性作用。目前正在研究新的药物设计和眼部给药方法，以使治疗特异性作用于眼睛。如果成功，内皮素阻断药物——或许以滴眼液或植入装置的形式——可以通过改善血流和减少炎症来保护视神经，从而补充现有的青光眼治疗。持续的研究可能将这一通路转化为青光眼患者可行的神经保护疗法。