引言
黄斑变性 (AMD)、青光眼和糖尿病视网膜病变 (DR)等老年性视力丧失通常与衰老生物学有关。研究人员正在探索已知能影响衰老的药物——被称为老年保护剂——是否也能保护眼睛。特别是二甲双胍、雷帕霉素（及相关“雷帕霉素类似物”）、SGLT2抑制剂、阿卡波糖和新型衰老细胞清除剂等药物备受关注。这些药物影响关键的衰老通路，如mTOR信号网络、自噬、线粒体健康和细胞衰老。本文回顾了这些老年科学药物及其对AMD、青光眼和DR的影响——总结了人群研究、实验室实验和早期试验。然后，我们对比了观察性信号和干预数据，并提出了未来以眼睛为重点的试验的优先事项。
二甲双胍与眼部健康
二甲双胍是一种广泛使用的糖尿病药物，它还能激活AMP激活蛋白激酶（AMPK），模拟热量限制，并能减轻细胞压力。它影响自噬（细胞的清洁过程），改善线粒体功能，降低炎症，甚至影响衰老细胞 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些作用表明其对老年性眼病具有潜在益处。
二甲双胍与AMD
观察性研究表明，二甲双胍使用者患AMD的几率较低。一项涵盖超过260万人的最新荟萃分析发现，使用二甲双胍与患AMD的几率降低约14%相关 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这种益处在糖尿病患者和非糖尿病患者中均有体现。例如，一项大型中国回顾性研究发现，长期使用二甲双胍的糖尿病患者中只有15.8%患有AMD，而非使用者中这一比例为45.2% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在患有AMD样视网膜损伤的小鼠中，用二甲双胍治疗糖尿病减缓了视网膜退化（类似于雷帕霉素在OXYS大鼠中的作用） (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。
然而，一项糖尿病预防研究的随机试验式随访发现，二甲双胍治疗组和对照组在16年后AMD发病率没有差异 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这表明观察性信号可能具有误导性：二甲双胍使用者（例如，更年轻、更健康的糖尿病患者）的选择偏差可能解释了部分表面上的益处。因此，尽管许多研究暗示具有保护作用，但唯一的长期试验数据并未证实二甲双胍对AMD有影响。
二甲双胍与青光眼
几项大型研究已将二甲双胍与较低的青光眼风险相关联。在一项荷兰人群研究中，服用二甲双胍的糖尿病患者开放角青光眼发病率远低于未治疗的糖尿病患者（终生风险约为1.5%，而非糖尿病患者为7.2%） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在一项包含18,000名糖尿病患者的美国队列研究中，二甲双胍使用者患青光眼的几率约为非使用者的三分之一 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。机制研究支持这一点：在视网膜损伤小鼠中，二甲双胍通过刺激自噬和线粒体质量控制来保护视网膜神经节细胞（构成视神经的细胞） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。临床上，服用二甲双胍的青光眼糖尿病患者在6个月内没有出现视野下降，而使用胰岛素的患者则出现了恶化 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
然而，并非所有研究都一致。一项针对印度眼科队列的六年随访发现，糖尿病二甲双胍使用者和非使用者之间青光眼发病率没有差异 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。人群、糖尿病控制和青光眼定义方面的差异可能解释了这些混合结果。总之，二甲双胍的神经保护作用（通过AMPK和自噬）使其成为一种有吸引力的青光眼疗法，但临床证据仍然缺乏。
二甲双胍与糖尿病视网膜病变
二甲双胍的降糖和抗炎作用可能减缓糖尿病视网膜病变。临床前研究表明它能减少视网膜炎症和氧化应激。观察性研究发现，二甲双胍的使用与糖尿病患者视网膜病变减少相关，尽管证据不如AMD或青光眼那样强。一项最新的综述发现，二甲双胍与糖尿病中DR风险降低之间没有明确关系 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。然而，基础研究表明二甲双胍可以减轻视网膜细胞在高血糖下的损伤。例如，在糖尿病小鼠中，二甲双胍部分阻止了血-视网膜屏障渗漏 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。总体而言，二甲双胍仍是值得在DR试验中测试的候选药物，但高质量的临床数据稀缺。
雷帕霉素（雷帕霉素类似物）与眼部衰老
雷帕霉素及相关药物（依维莫司、西罗莫司）直接阻断mTOR，这是一种关键的营养感知激酶。抑制mTOR是一种经典的延长寿命机制：雷帕霉素能延长许多动物的寿命并抑制细胞衰老 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在眼睛中，mTOR活性随着年龄增长和疾病状态趋于升高 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。用雷帕霉素类似物阻断mTOR可促进自噬、降低氧化应激，并能减少炎症性衰老信号 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
雷帕霉素与AMD
动物研究表明雷帕霉素能保护眼睛免受AMD样变化的影响。在衰老加速大鼠（干性AMD模型）中，口服雷帕霉素显著减少了视网膜病变的发展和严重程度 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。它清除了视网膜色素上皮（RPE）中的异常细胞，保护了光感受器，并阻止了神经元萎缩 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。在高糖胁迫下培养的人RPE细胞中，mTOR抑制降低了氧化损伤 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
然而，雷帕霉素类似物在AMD中的人体试验尚未显示出益处。一项测试在地图样萎缩（干性AMD）中行结膜下西罗莫司注射的I/II期试验发现，该药物是安全的，但未能减缓病变生长或视力丧失 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。正在进行的试验正在评估雷帕霉素样药物对AMD的作用，但目前尚无临床证据表明其有益。可能是单独阻断mTOR不足以产生效果，或者需要不同的给药方式/时间。
雷帕霉素与青光眼
青光眼与神经退行性疾病有相似之处，涉及部分由氧化应激驱动的RGC死亡。实验工作表明雷帕霉素可以保护RGC。在糖尿病或缺血性视网膜损伤模型中，mTOR阻断减少了视网膜细胞凋亡和炎症 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。雷帕霉素还抑制血管生成因子，这可能有助于某些继发性青光眼（如新生血管性青光眼），尽管这一点尚未证实。迄今为止，还没有雷帕霉素治疗青光眼的临床试验，但mTOR抑制剂作为青光眼神经保护剂的理念正在讨论中。
雷帕霉素与糖尿病视网膜病变
由于DR涉及慢性高血糖和炎症，mTOR与其病理学有关。在糖尿病动物中，mTOR抑制剂可减少视网膜血管渗漏和神经元丢失 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。一项小型临床试验对患有糖尿病性黄斑水肿（肿胀）的患者口服雷帕霉素，发现其是安全的，但疗效不确定 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。总的来说，这里的证据非常初步。雷帕霉素类似物最大的障碍是其免疫抑制作用；例如，一些雷帕霉素治疗的患者会出现口腔溃疡或感染风险，这限制了剂量。未来的研究可能会关注眼部选择性给药或能够精细调节mTOR的新型药物。
SGLT2抑制剂与眼部疾病
SGLT2抑制剂（如恩格列净、卡格列净、达格列净）是作用于肾脏以降低血糖和血压的糖尿病药物。它们还能减少糖尿病的心脏和肾脏并发症。最近的研究表明SGLT2抑制剂也可能对眼睛有益。
SGLT2抑制剂与糖尿病视网膜病变
大型观察性研究表明，使用SGLT2抑制剂与DR的发生率较低有关。在一项台湾全国性队列研究（350万人）中，使用SGLT2抑制剂的患者发生威胁视力的DR的比例显著低于使用其他糖尿病药物的患者 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。真实世界研究的荟萃分析还发现，SGLT2治疗可使DR进展和威胁视力的DR减少约30% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。然而，SGLT2对DR影响的随机试验迄今尚无定论 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)，部分原因是现有糖尿病试验并未关注眼睛。
重要的是，实验室研究表明SGLT2抑制剂可能直接保护视网膜。在糖尿病小鼠中，达格列净减少了视网膜毛细血管损伤和神经元丢失 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。达格列净还在眼睛中提高了FGF21的水平，FGF21是一种已知具有抗衰老作用的因子 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。另一项研究发现SGLT2存在于视网膜周细胞（支持血管的细胞）中，并且阻断SGLT2可减少视网膜血管中的氧化应激和炎症 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在各种DR动物模型中，SGLT2抑制剂降低了VEGF产生和血管渗漏 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些发现表明SGLT2药物的作用不仅限于血糖控制——它们通过改善视网膜血流、减少应激信号和稳定毛细血管发挥作用。
一项小型临床试验（正在埃及进行）目前正在将早期DR糖尿病患者随机分配，以添加SGLT2抑制剂（达格列净10毫克）与标准护理进行比较 (clinicaltrials.gov)。如果结果呈阳性，此类试验可以证明SGLT2i能减缓DR进展，使其真正成为“视网膜保护”药物。
SGLT2抑制剂与AMD
一些研究已经探讨了SGLT2抑制剂用于AMD。在相同的台湾数据库中，新SGLT2使用者患AMD的风险比未服用SGLT2i的类似患者低约30% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。一项跨国队列研究也报告称，使用SGLT2抑制剂的糖尿病患者患AMD的风险显著低于使用DPP-4抑制剂的患者 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这种保护作用对于干性AMD似乎最强（风险降低约40%）。原因尚不明确，但可能与整体代谢改善（更少的血糖波动和炎症）或更好的血压和血管健康有关。
尚无临床试验专门测试SGLT2抑制剂用于AMD预防。然而，不断积累的观察性证据引人深思。鉴于SGLT2药物通常安全，并且美国指南越来越推荐它们用于糖尿病患者，它们潜在的AMD保护作用为医生和患者提供了额外的动力。
SGLT2抑制剂与青光眼
关于SGLT2i治疗青光眼的数据很少。有人推测它们的降血压和利尿作用可能会适度降低眼内压，但尚无研究证实这一点。SGLT2药物的研究主要集中在DR和AMD，而不是青光眼，因此这一领域仍有待探索。
阿卡波糖与糖尿病眼部衰老
阿卡波糖是一种较老的糖尿病药物，它能减缓肠道中碳水化合物的吸收。它能有效抑制餐后血糖飙升，理论上应能减少**晚期糖基化终产物（AGEs）**和血管上的氧化应激。在一些小鼠研究中，阿卡波糖与寿命延长有关（被认为是热量限制模拟物），但人体数据有限。
在视网膜中，阿卡波糖的主要作用是减少葡萄糖暴露。在糖尿病大鼠实验中，阿卡波糖阻止了视网膜毛细血管基底膜的标志性增厚 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)，这是一种导致渗漏和损伤的结构变化。另一项大鼠研究发现，阿卡波糖在很大程度上逆转了早期糖尿病视网膜病变中观察到的异常血流 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。这些发现表明，降低血糖飙升可以保护眼睛的微小血管。
然而，尚无大型人体临床研究将阿卡波糖与眼部疗效联系起来。由于阿卡波糖仅在消化道中发挥作用，且通常不如新型药物有效，其眼部作用尚未成为研究重点。在高危糖尿病患者中研究阿卡波糖（例如，与其他药物联合使用）以观察是否能延缓微血管损伤可能仍然值得。目前，阿卡波糖主要通过其抗高血糖作用，是一种可信的视网膜老年辅助剂。
衰老细胞清除剂与眼部衰老
衰老细胞是不再分裂并分泌炎症信号（SASP因子）的老化细胞。它们积聚在包括眼睛在内的老化组织中，并导致疾病。衰老细胞清除剂选择性地杀死衰老细胞，从而减少这种有毒的炎症环境。
研究表明，在AMD、青光眼和DR中，衰老细胞出现在**视网膜色素上皮（RPE）**和神经视网膜中。例如，老年人RPE和灵长类视网膜含有衰老标记物 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在X射线加速的AMD小鼠中，衰老的RPE细胞驱动退化。在一项突破性研究中，用靶向衰老细胞清除剂（MDM2-p53抑制剂）清除这些衰老RPE细胞，使AMD模型小鼠的视网膜再生并阻止了视力丧失 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这提供了强有力的概念验证：清除视网膜中的衰老细胞可以减缓或部分逆转退化。
在糖尿病眼病中，衰老也发挥着作用。DR中的高血糖和应激可触发视网膜血管细胞的过早衰老 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。一项关于DR模型的回顾指出，清除衰老视网膜细胞（使用达沙替尼+槲皮素或navitoclax等衰老细胞清除剂）可能预防毛细血管损伤和异常新生血管形成 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。事实上，一种专门靶向衰老细胞的新型药物UBX-1325正在测试中：早期数据显示，在糖尿病性黄斑水肿和湿性AMD患者中注射UBX-1325后视力有所改善 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在实验室模型中，UBX-1325清除了衰老细胞，减少了视网膜新生血管形成和渗漏，并增强了对VEGF阻断剂的反应 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
青光眼也与衰老有关。高眼内压可诱导视网膜神经节细胞和胶质细胞的应激和衰老。在小鼠青光眼模型中，用达沙替尼杀死衰老视网膜细胞保留了剩余的神经节细胞和视功能 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在人体研究中，一项针对偶然服用衰老细胞清除剂（出于其他原因）的青光眼患者的小型回顾性研究发现没有危害：与对照组相比，他们的视力和眼压保持稳定，视野丧失并未加速 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这项工作表明衰老细胞清除剂对眼睛是安全的，甚至可能具有保护作用。
几种衰老细胞清除化合物备受关注。除了UBX-1325，其他还包括达沙替尼（一种抗癌药）与槲皮素（一种植物类黄酮）、非瑟酮、navitoclax等 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。一些（如非瑟酮）正在进行人体试验，用于各种与年龄相关的疾病。目前还没有任何药物被批准用于眼病。但由于衰老细胞清除剂针对多种衰老病理的根本原因，人们越来越热衷于在AMD、DR和青光眼中对其进行测试——使用解剖学和功能性终点。
观察性证据与干预性证据对比
总体而言，观察性研究常暗示老年保护药物可能减缓眼病，但临床试验迄今为止结果模棱两可。例如：
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二甲双胍: 许多大型队列研究表明，使用二甲双胍可降低AMD和青光眼风险 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。但一项糖尿病预防研究中唯一类似试验的数据显示对AMD无益 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
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SGLT2抑制剂: 试验的荟萃分析发现DR没有显著减少 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)，但大型“真实世界”队列研究发现显著保护作用 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。中性或弱效的试验结果与强大的观察性益处并存，类似于二甲双胍在AMD中的情况。
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雷帕霉素: 动物数据强有力，但其在AMD和DR中的人体试验结果尚未有利 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。雷帕霉素类似物的毒性也使解释复杂化。
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阿卡波糖: 据我们所知，目前尚无针对眼部疗效的人体试验，只有动物数据。
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衰老细胞清除剂: 只有非常早期的人体数据（如UBX-1325的报告和青光眼回顾性研究），但临床前结果令人鼓舞 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
总之，信号是混合的。观察性数据可能存在混杂因素（更健康的患者接受二甲双胍，或使用SGLT2i的患者可能具有其他优势）。需要针对眼部终点进行严格的试验，以确认这些药物是否真正能减缓眼睛衰老。
未来试验和优先事项
为了严格验证眼部的“老年保护”假设，需要精心设计的试验。以下是优先考虑的方案：
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二甲双胍试验：将老年人（无论是否患有糖尿病）随机分为二甲双胍组和安慰剂组，并随访其眼部疗效。例如，一项针对早期AMD患者的试验可以测量其进展为晚期AMD或视力下降的情况。类似地，一项针对青光眼疑似患者的试验可以评估二甲双胍是否能减缓视神经损伤（例如，通过OCT测量神经纤维层变薄或视野丧失）。糖尿病预防计划的随访表明，二甲双胍在约15年内不会降低AMD的发生率 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，但针对高危患者的短期重点试验仍然值得关注。
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雷帕霉素/雷帕霉素类似物试验：在干性AMD或青光眼患者中进行小规模的II期口服或注射雷帕霉素类似物研究，可以测量解剖学变化或视野进展。例如，一项针对进展期AMD（早期或中期）的低剂量口服雷帕霉素试验可能会通过OCT跟踪玻璃疣大小或地理萎缩（GA）增长。或者青光眼试验可能会在标准降压疗法中添加雷帕霉素并监测视野。眼部给药（玻璃体腔内、结膜下）也是可能的——未来的药物递送系统（例如，封装的雷帕霉素类似物）可能实现长期释放。
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SGLT2抑制剂试验：基于埃及的达格列净试验 (clinicaltrials.gov)，应有更多研究使用DR终点。多中心随机对照试验（RCT）可以比较SGLT2i与另一种糖尿病药物（或在基础治疗之上加用安慰剂），并通过眼底分级或OCT测量DR。由于SGLT2i已是糖尿病心肾保护的标准治疗，将眼科检查纳入这些试验（或进行针对眼睛的试验）将阐明其眼部益处。
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阿卡波糖及其他降糖药物：鉴于动物数据，可以在糖尿病患者中测试阿卡波糖或其他减缓血糖的药物，以观察其对微血管终点的影响。例如，一项针对早期视网膜病变2型糖尿病患者的研究可以评估将阿卡波糖添加到其治疗方案中是否能在1-2年内减缓病变进展（使用眼底照相）。
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衰老细胞清除剂试验：这些是最新的。UBX-1325（目前处于2期）正在推进，但可以尝试其他衰老细胞清除剂，如达沙替尼+槲皮素。可能的试验设计是在中度DR或AMD患者中使用眼内注射或全身给药已知的衰老细胞清除剂，然后跟踪视网膜结构（OCT、血管渗漏）和功能（视力）。另一种方法是利用现有的衰老细胞清除剂试验：例如，对其他衰老状况进行非瑟酮或达沙替尼试验，同时测量眼科检查结果。关键是选择合适的终点：视网膜炎症标志物减少或微小血管变化等早期结果可能为更长期的视力试验奠定基础。
在所有这些试验中，疗效指标应包括解剖学测量（视网膜OCT成像、荧光血管造影、视神经扫描）和功能测试（视力、视野、对比敏感度）。视网膜衰老生物标志物（例如，玻璃疣蛋白的积累、视网膜血管口径变化）和生活质量评估可以增强证据。重要的是，试验设计必须考虑到这些疾病的缓慢性质——可能需要许多年才能看到明显的差异，因此替代指标将至关重要。
结论
二甲双胍、雷帕霉素、SGLT2抑制剂、阿卡波糖和新兴的衰老细胞清除剂等老年科学药物对眼部衰老显示出引人入胜的前景。实验室研究表明，这些药物可以促进自噬、改善线粒体健康，并清除视网膜和视神经中的衰老细胞 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。大型患者研究暗示，二甲双胍和SGLT2抑制剂与较低的AMD和视网膜病变发生率相关 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。然而，“信号”并非证据：临床试验数据才刚刚开始出现，迄今为止尚未完全证实观察性研究提出的益处。目前，我们可以说这些药物是假设生成器：它们靶向影响眼部细胞的相同衰老通路，但我们需要专门的随机试验来确定它们是否真的能减缓视力丧失。
最优先的任务是将眼部终点纳入这些药物的试验中。一些试验已在进行中（例如，达格列净用于视网膜病变，UBX-1325用于DME/AMD）。其他想法包括在AMD或青光眼中使用二甲双胍，在早期AMD中使用雷帕霉素类似物，以及在糖尿病眼病中使用新型衰老细胞清除剂。鉴于衰老是这些致盲疾病的主要风险因素，找到能够安全地“逆转”视网膜或视神经时钟的药物，可能会改变老年人的眼部护理。目前，患者和医生应将这些治疗途径视为有前景但尚未证实。在未来几年，使用视觉结果的精心设计的试验对于了解老年保护剂是否能在我们衰老时真正保护我们的视力至关重要。
参考文献：最近的临床和临床前研究已经探讨了这些联系 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。正在进行的试验正在检验上述几项假设。