引言

吡咯喹啉醌 (PQQ) 是一种小分子营养素样化合物，因其能够支持细胞代谢和线粒体健康而备受关注。在眼中，青光眼中最脆弱的细胞是视网膜神经节细胞 (RGCs)。这些细胞形成视神经，消耗大量能量将视觉信号发送到大脑。当它们的能量生产线粒体功能衰竭时，RGCs 会死亡，视力也会丧失。鉴于越来越多的证据将 RGC 的高代谢与青光眼风险联系起来，研究人员正在探索提高视网膜线粒体功能的方法。PQQ 在此背景下受到了研究，因为它能够刺激线粒体并作为抗氧化剂发挥作用。本文将回顾 PQQ 对神经元中线粒体生物发生（新线粒体的产生）和氧化还原信号传导（细胞对氧化应激的管理）影响的已知情况，重点关注视网膜细胞。我们将总结相关的实验室研究、其他脑相关研究的安全数据，以及 PQQ 如何与辅酶 Q10 和 NAD+ 促进剂等已知疗法产生重叠。最后，我们将在青光眼患者中测试 PQQ 之前，概述所需的研究。

PQQ：细胞代谢的“新维生素”

PQQ 最初被发现是某些细菌酶的辅因子，但后来被发现在动物营养中也很重要。由于动物自身无法制造 PQQ，它被认为是一种“新维生素”——动物研究表明，缺乏 PQQ 会导致生长和生育问题 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。PQQ 天然存在于许多食物中（香菜、青椒、菠菜、猕猴桃、大豆），也可以作为口服补充剂服用 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在临床安全研究中，健康志愿者每天服用 20-60 毫克 PQQ 长达 4 周，未报告任何不良反应 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在动物中，需要非常高的剂量（每公斤体重克数）才能造成伤害，这远高于典型的人类使用量 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例如，PQQ 在大鼠中的半数致死剂量为 0.5-2.0 克/公斤，在长期研究中，较低剂量未发现慢性损伤 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。总的来说，这些数据表明口服 PQQ 耐受性良好。

在分子水平上，PQQ 可以参与多种代谢过程 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。它作为一种氧化还原辅因子（意味着它可以在氧化和还原状态之间循环），并能增强其他抗氧化剂的作用。事实上，一份报告指出 PQQ 的电子携带能力远高于维生素 C 或多酚——按分子计算，PQQ 循环电子的效率比维生素 C 或类似抗氧化剂高数十倍 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这种氧化还原能力使 PQQ 能够帮助“补充”抗氧化防御。PQQ 还被证明能直接影响关键代谢因子：它可以提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD⁺) 的水平，促进氧化磷酸化（主要的能量生产机制），并改变线粒体动力学 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在培养的细胞中，PQQ 已知能与乳酸脱氢酶等酶结合，将 NADH 转化为 NAD⁺，从而增加细胞的 NAD⁺ 储备并促进能量生产 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。简而言之，PQQ 是一种多功能化合物，既能清除氧化应激，又能提高细胞的能量工厂效率。

PQQ 与线粒体生物发生

PQQ 最有趣的活性之一是其促进线粒体生物发生的能力——细胞制造更多线粒体的过程。线粒体生物发生由一个基因网络控制，特别是所谓的总调控因子 PGC-1α 及相关因子。在里程碑式的实验室研究中，PQQ 被证明能激活 PGC-1α 通路。例如，在小鼠肝细胞中，PQQ 暴露激活了转录因子 CREB，进而提高了 PGC-1α 水平及其下游靶点 (NRF-1, TFAM 等)。这导致了线粒体 DNA 增多、线粒体酶活性提高和耗氧量增加 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。换句话说，PQQ 使细胞进入了“能量生产”模式。这些效应通过阻断 PGC-1α 得到证实：当科学家沉默 PGC-1α 或 CREB 时，PQQ 不再引起线粒体生长 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

在神经细胞中也观察到类似的效果。在帕金森病模型小鼠的大脑中，PQQ 通过激活 AMPK 通路，维持 PGC-1α 和 TFAM 水平，从而阻止了多巴胺神经元的损失 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。药理学阻断 AMPK 消除了 PQQ 的益处，证实其通过这种能量感应途径发挥作用 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。本质上，PQQ 挽救了被毒素关闭的能量调节程序 (PGC-1α/AMPK)。尽管这些研究是在脑组织（而非眼组织）上进行的，但它们表明 PQQ 可以在神经元中启动类似的生物发生程序。

总而言之，这些临床前发现表明 PQQ 有助于重建或维持健康的线粒体储备。它是否能在视网膜神经元中特异性地做到这一点仍在研究中。在最近的一项研究 (Acta Neuropathologica Communications 2023) 中，研究人员在 RGC 应激条件下给小鼠注射 PQQ，发现线粒体标志物适度增加，ATP（能量）水平也更高 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ATP 的增加尤其强劲，尽管对新线粒体生成的直接影响被描述为“适度” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这暗示 PQQ 可能会促进线粒体更好地工作并可能分裂，但要在视网膜细胞中强有力地证明生物发生效应，还需要更多证据。

PQQ 在视网膜神经节细胞中的作用

眼睛的 RGCs 对能量需求非常高，因此任何能提高其 ATP 供应的治疗都有助于它们在青光眼样应激下存活。最近的实验室工作已经开始在视网膜模型中测试 PQQ。在小鼠中，一种方法是向眼睛注射线粒体毒素（鱼藤酮），通过复合体 I 抑制作用快速杀死 RGCs。2023 年的一项研究正是这样做的，并比较了 PQQ 治疗组小鼠和对照组小鼠。值得注意的是，PQQ 在这种毒性模型中显著阻止了 RGC 的损失 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在未经治疗的眼睛中，视网膜神经元在 24 小时内退化，但经 PQQ 治疗的眼睛保留了更多的完整 RGC 细胞核（细胞体） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。尽管仍然发生了一些细微的损伤，但总体而言 PQQ 提供了强大的保护作用。

在同一研究中，作者观察了 PQQ 治疗后培养的 RGCs 和完整视网膜。他们发现 PQQ 提高了这些组织中的 ATP 水平，无论是在培养皿中还是在活体小鼠中 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ATP 的升高持续了几天。这表明 PQQ 正在作为视网膜神经元的“电池增效剂”发挥作用。有趣的是，PQQ 提高 ATP 的效果在整个 RGC 通路（视网膜、视神经、大脑目标区域）中均可见 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。事实上，单剂量 PQQ 导致视网膜、视神经甚至更高视觉脑区 ATP 水平升高，持续约三天 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这种持久效应意味着 PQQ 即使在补充剂消失后也可能为细胞留下更多燃料。

除了提高能量，PQQ 还改变了正常（未受损）视网膜组织中的代谢标志物，表明即使没有损伤，它也能改变细胞代谢 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。然而，该研究指出，视网膜中线粒体数量或含量的直接增加仅为轻微。换句话说，PQQ 的直接作用似乎更多是增强每个线粒体的工作效率，而不是使其数量翻倍。尽管如此，通过帮助 RGCs 在应激下维持 ATP，PQQ 在理论上显示出作为青光眼神经保护剂的希望。这些临床前数据支持进一步研究，但目前尚无眼部疾病的人体数据。

PQQ 在其他神经学背景下的应用和安全性

除了眼睛，PQQ 还被研究用于各种神经系统环境，以发挥神经保护作用。例如，在阿尔茨海默病或帕金森病的细胞和动物模型中，PQQ 通常能减少氧化损伤并支持神经元存活 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在听觉细胞中，PQQ 通过重新激活 SIRT1 和 PGC-1α 通路，保护内耳神经元免受衰老相关损伤 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在培养的皮层神经元中，PQQ 通过维持 NAD⁺ 水平和线粒体功能，防止毒素导致的死亡。这些临床前研究一致表明，PQQ 通过增强能量代谢和减少应激通路，帮助受压神经元 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

那么人体试验呢？PQQ 的临床研究很少，但已完成的研究表明没有重大的安全问题。在一项小型安慰剂对照研究中，健康成年人每天服用 20 或 60 毫克 PQQ，持续 4 周。两种剂量均未导致血液检查或肾损伤标志物的显著变化 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在对 10 名志愿者进行的交叉研究中，单次或为期一周的剂量（每天约 0.2-0.3 毫克/公斤，对于 70 公斤的人大约是 14-21 毫克）产生了可测量的抗氧化和抗炎作用（循环 TBARS、CRP、IL-6 降低），且无副作用 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。简而言之，短期人体使用中，每天高达约 60 毫克的 PQQ 似乎是安全的。长期人体数据有限，但动物研究表明，在更高等效剂量下长达 13 周也未造成持久损害 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。（一项动物研究确实发现，非常高的 PQQ 剂量在 2-4 周后会导致肾脏轻微肿大，但这种效应在停止补充剂后是可逆的 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。）

综上所述，PQQ 在典型补充剂剂量下似乎耐受性良好。重要的是，这些安全数据来自一般人体研究，而非眼部特异性试验。在用 PQQ 治疗青光眼患者之前，研究人员需要确认 PQQ 在全身或局部给药时不会刺激眼睛或干扰视力。到目前为止，尚未发现眼部副作用，但专门的眼部安全性评估将是一个转化性里程碑（见下文）。

剂量和生物利用度

如果 PQQ 用于眼部健康，必须考虑给药策略。大多数人体研究使用了几十毫克的单剂量。在交叉试验中，参与者服用单次约 0.2 毫克/公斤（对于 70 公斤的人约 14 毫克）或每天约 0.3 毫克/公斤（约 21 毫克）数天，导致给药后 1-3 小时血药浓度达到峰值，并在一天内清除 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。动物的脑/神经效应研究中，PQQ 的给药范围是 1-20 毫克/公斤（通常通过注射）。例如，在小鼠帕金森病模型中，腹腔注射 0.8-20 毫克/公斤 PQQ 持续 3 周，改善了行为和线粒体标志物 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。将其转化为口服人体剂量并不直接，但它表明人体的等效剂量可能仍是每天几十毫克。

然而，生物利用度是一个挑战。研究表明 PQQ 在肠道中吸收良好（吸收率约为 60%），但通过肾脏迅速排泄 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在一项小鼠示踪研究中，大部分 PQQ 在 24 小时内通过尿液排出体外 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。值得注意的是，PQQ 在大脑或肾上腺中没有大量积累——6 小时后，它几乎从这些组织中消失 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。24 小时后仍含有可观 PQQ 的组织只有皮肤和肾脏 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这提出了一个问题，即口服 PQQ 是否能到达视网膜神经元。视网膜部分受到血-视网膜屏障的保护，该屏障类似于大脑的血-脑屏障。 ingested PQQ 进入眼睛的比例可能很小。目前尚未报告直接给药方法（滴眼液或注射）。

实际上，大多数实验和补充剂使用都会采用口服 PQQ。一项针对青光眼补充剂审查的人体研究使用了每天 0.3 毫克/公斤的剂量，确实观察到尿液代谢物发生变化，这表明线粒体更活跃 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。但他们没有测量眼睛中的 PQQ 水平。针对青光眼的研究人员需要解决这个问题：确定给药后视网膜中的 PQQ 浓度，或开发能渗透到眼部组织的制剂（如脂质体或前体药物）。

总而言之，保护视网膜的有效 PQQ 剂量仍是未知数。现有证据表明，每天口服 10-20 毫克的剂量可能安全，但这是否足以影响视网膜仍有待证明。人类已耐受更高剂量（例如每天 100 毫克）而无毒性 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，但其对眼睛的影响仍不清楚。需要更多的药代动力学研究来弄清实际有多少 PQQ 能到达视网膜。

与辅酶 Q10 和 NAD⁺ 增强策略的重叠

其他几种补充剂正在研究中，以促进 RGC 健康，特别是辅酶 Q10 (CoQ10) 和 NAD⁺ 促进剂（如烟酰胺/维生素 B3 或其前体）。考虑 PQQ 如何补充或复制这些策略非常重要。

CoQ10 是线粒体的天然成分，在能量链中穿梭电子并作为抗氧化剂。它已被测试用于青光眼和其他视神经病变，通常对 RGC 存活和功能具有有益作用。PQQ 和 CoQ10 都支持线粒体，但它们的机制不同：CoQ10 是电子传递链的结构组成部分，而 PQQ 是一种可溶性氧化还原辅因子和信号分子。在一项细胞研究中，PQQ 和 CoQ10 都能独立上调 PGC-1α（线粒体生物发生的主调控因子）在肝细胞中的表达 (www.researchgate.net)。PGC-1α 的增加与线粒体活性增强和氧化应激减少相关 (www.researchgate.net)。有趣的是，PQQ 和 CoQ10 联合使用并没有进一步协同作用——事实上，联合效应小于单独使用任何一种 (www.researchgate.net)。这表明它们之间存在一些重叠：它们可能汇聚于相同的通路，因此同时使用可能不会使益处加倍。在实际操作中，考虑补充剂的患者或医生可能不需要同时服用高剂量的 PQQ 和高剂量的 CoQ10。然而，它们似乎在大方向上是相似的——促进线粒体——所以至少它们不会相互拮抗。

NAD⁺ 增强策略最近在青光眼领域受到了关注。NAD⁺ 是细胞代谢的关键分子，其水平随年龄增长而下降。在 RGCs 中，NAD⁺ 的损失与退化相关。研究表明，给予 NAD⁺ 前体如烟酰胺（维生素 B3）可以通过维持 NAD⁺ 水平来保护动物青光眼模型中的 RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在人类中，一项大规模临床试验正在进行中，以测试高剂量烟酰胺在青光眼患者中的效果。与作为线粒体辅因子的 CoQ10 不同，NAD⁺ 促进剂通过补充代谢中消耗的 NAD⁺ 储备发挥作用。

PQQ 在这方面如何发挥作用？PQQ 已被证明通过酶促反应出人意料地提高细胞中的 NAD⁺：一项实验发现 PQQ 与乳酸酶 (LDH) 结合，驱动将 NADH 转化回 NAD⁺ 的反应 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，PQQ 可以通过“氧化”NADH 来增加 NAD⁺ 的可用性。这与提供像烟酰胺这样的前体不同，但最终结果——更多的 NAD⁺——可能存在重叠。在一项针对健康志愿者的研究中，PQQ 补充剂服用几天后，尿液代谢物与线粒体氧化增加一致，这间接与 NAD⁺ 使用相关 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在临床上，一项青光眼试验中使用的组合补充剂包括维生素 B3 和 PQQ（以及胞磷胆碱和高牛磺酸）。与不含 PQQ 的相同配方相比，该组合改善了视网膜功能和患者报告的结局 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。目前尚不清楚 PQQ 在该混合物中是冗余还是协同作用，但至少它是安全的，并且与 NAD⁺ 通路支持剂搭配使用时可能具有附加作用。

总而言之，PQQ 及其“生物能量学”效应与 CoQ10 和 NAD⁺ 促进剂处于同一范畴。它们都旨在支持线粒体代谢。一些研究暗示了重叠机制（例如，都提高了 PGC-1α 或 NAD⁺），因此结合使用可能存在上限效应。然而，在进行联合测试之前，我们只能说它们是互补的。医生和患者可以考虑将 PQQ 作为维生素 B3 或 CoQ10 等已建立补充剂的替代品或附加品使用。

青光眼试验的转化步骤

为了将 PQQ 用于青光眼的理论付诸实践，应达到几个里程碑：

• 在青光眼模型中证明疗效。 第一步是证明 PQQ 在实验性青光眼（而不仅仅是毒素模型）中有效。上述研究使用了急性应激（鱼藤酮或氧化损伤）。接下来，需要测试 PQQ 在具有慢性眼压升高（最常见的青光眼模型）的小鼠或大鼠中的效果。关键结果将包括 RGC 计数、视网膜功能（例如视网膜电图或对比敏感度）和视神经健康。需要进行剂量范围研究：当眼压高时，多大剂量的口服（或注射）PQQ 可以保护 RGCs？

• 测量视网膜吸收。 在人体试验之前，了解全身给药的 PQQ 是否实际到达视网膜和视神经至关重要。实验应测量口服或注射给药后眼组织中的 PQQ 水平。如果全身递送效果不佳，可以探索替代方法（例如，使用 PQQ 衍生物的滴眼液，尽管尚未进行）。研究人员还应验证 PQQ 不会损害眼睛。虽然动物毒性研究表明其总体安全性，但进行专门的眼部安全性评估（无炎症、视网膜结构完整等）是谨慎的。

• 确定疗效生物标志物。 理想情况下，一项短期实验可以显示 PQQ 对眼部代谢的影响。这可能包括成像技术（例如，测量视网膜线粒体活性或氧气利用率）或分子标志物（视网膜中 NAD⁺、ATP 或抗氧化酶的水平）。拥有生物标志物有助于设计早期试验并确定药物是否在人体中发挥作用。例如，如果给予 PQQ 会提高动物体内已知的视网膜代谢标志物，则可以在小型人体志愿者研究中测试该标志物。

• 剂量优化和药代动力学。 需要更多关于 PQQ 在人体内的吸收、代谢和排泄的研究来指导给药。研究应阐明 PQQ 血药浓度与组织效应之间的相关性。由于标准 PQQ 的半衰期短，研究缓释制剂或给药方案可能有助于维持有效的视网膜水平。了解食物摄入或其他药物是否影响 PQQ 的吸收也很有用。

• 通路确认。 虽然我们对 PQQ 的作用机制（PGC-1α、AMPK、NAD⁺）有大致了解，但在视网膜组织中确认这些机制将增强其可行性。例如，在动物体内给予 PQQ 后，视网膜 RGCs 是否显示出更高的 PGC-1α 或活化的 AMPK？视网膜 NAD⁺ 含量是否升高？在靶组织中确认这些机制为 PQQ 正在作用于预期通路提供了转化信心。

• 临床研究设计。 如果临床前数据有希望，可以在青光眼患者中启动一项小型I 期试验。最初，这将侧重于在已接受标准青光眼药物治疗的患者中，PQQ 胶囊在选定剂量（例如，20-40 毫克/天）下的安全性和耐受性。测量可能包括视网膜电生理学（模式 ERG，类似于上述试验）和视力问卷，以寻找任何短期获益信号。重要的是，这将评估 PQQ 与降眼压药物之间的任何相互作用，并监测眼部健康。只有在确定安全性和最佳剂量概念后，才需要进行更大规模、有视力或 RGC 结局的对照试验。

总之，在 PQQ 能够作为青光眼神经保护剂进行测试之前，我们需要更多的动物疗效数据、证明它能到达视网膜并激活靶通路，以及明确的给药方案。眼科研究人员和药理学家之间的合作将是推动这些步骤的关键。

结论

吡咯喹啉醌 (PQQ) 是一种具有氧化还原活性的化合物，其多种特性使其在视网膜健康方面具有吸引力。在细胞中，PQQ 可以提高能量产生、促进新线粒体的生成并清除氧化应激 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。临床前研究现已表明，PQQ 可以提高 ATP 水平并保护视网膜神经节细胞免受实验性损伤 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。PQQ 在常见补充剂剂量下对人体似乎安全，并且可能通过类似机制补充辅酶 Q10 或维生素 B3 等其他策略 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.researchgate.net)。

然而，目前大多数证据来自实验室模型，而非青光眼患者。关键问题仍然存在：足够的 PQQ 能否到达眼睛并发挥作用？需要多大剂量？PQQ 在人视网膜组织中究竟如何作用？通过重点研究解决这些问题至关重要。如果未来研究证实 PQQ 能安全地保护或恢复 RGCs，它可能会成为青光眼神经保护多管齐下方法的一部分。在此之前，PQQ 在眼部疾病背景下仍是一种有前景但未经证实的方法。