引言

青光眼是一种常见的眼部疾病，它会损害视网膜神经节细胞（RGCs）——这些神经细胞负责将视觉信号从眼睛传输到大脑——导致不可逆的视力丧失。大多数治疗方法都侧重于降低眼压（眼内压或IOP），这确实能减缓许多患者的病情进展 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。然而，相当一部分青光眼患者即使在眼压正常或控制良好的情况下，视力仍在下降。这激起了人们对眼压非依赖性神经保护的极大兴趣——这些疗法旨在通过靶向其他应激因素，直接维持RGCs的存活。青光眼RGCs的长期损害不仅与眼压有关，还与血流不足、脑化学物质过度兴奋（兴奋性毒性）以及氧化应激（细胞中损害性分子）有关 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。正在开发的新疗法正努力通过以下几种策略保护RGCs：稳定细胞线粒体（RGC的“动力工厂”）、提供神经营养因子（生长信号）、抑制炎症以及平息过度活跃的免疫细胞（小胶质细胞）。下文我们将回顾这些类别中关键的后期候选药物，解释其作用机制和试验进展，并讨论现代试验设计和生物标志物如何在过去令人失望的尝试后最终取得成功。

线粒体稳定剂

RGCs对能量需求很高。RGCs内的线粒体产生ATP（能量），但也会产生有害的自由基。稳定线粒体并促进健康代谢的药物或营养素是一个主要关注点。例如，烟酰胺（维生素B3）是NAD+的前体，NAD+是一种促进能量生产的辅因子。在青光眼模型中，高剂量烟酰胺显著保护了RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这促成了一项大型人体试验：从2022年开始，这项由英国主导的研究计划招募约500名患者，为期4年，以测试烟酰胺是否能延缓视力丧失 (www.ucl.ac.uk)。这项试验还将测量血细胞中的线粒体“能量”和其他生物标志物 (www.ucl.ac.uk)。早期高剂量烟酰胺的小型试验已经暗示，一些患者的视力有所改善 (www.ucl.ac.uk)。尽管前景光明，但非常高剂量的烟酰胺可能引起潮红或恶心，因此试验安全性正受到密切关注。胞磷胆碱（CDP-胆碱）是另一种线粒体增强剂。它有助于构建细胞膜并支持能量代谢。临床研究（主要在美国以外）报告称，胞磷胆碱补充剂（口服滴剂或药丸）可以减缓青光眼进展或改善视觉功能 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。事实上，长期研究表明，接受治疗的患者视力视野损失较少，生活质量更高，且与眼压无关 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。胞磷胆碱耐受性良好，其滴眼液形式已在欧洲注册用于青光眼治疗。（与过去的失败相比，专家预计其将在更多国家获得官方批准 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。）

其他线粒体方法处于早期/临床前阶段。例如，NDI1基因疗法（AAV-NDI1）直接促进线粒体呼吸。在青光眼小鼠模型中，每月一次眼内注射AAV-NDI1可保护RGCs并改善其电反应 (www.mdpi.com)。这种方法利用病毒传递一种强大的酵母来源酶，该酶在线粒体中发挥作用。其背后的公司（Vzarii Therapeutics）计划推进人体试验，但这可能还需要数年时间。同时，辅酶Q10（CoQ10）或丙酮酸等常见补充剂也被认为能清除自由基并支持线粒体。早期研究表明它们可能有助于RGC功能，但明确的临床试验仍在进行中。

神经营养支持

神经营养因子是天然存在的蛋白质，它们“滋养”神经元并使其存活。在青光眼中，这些因子从大脑到眼睛的运输受损。直接向眼睛输送神经营养信号是另一种策略。例如，一种重组神经生长因子（rhNGF）滴眼液已进行了测试。在最近的1b期试验中，60名青光眼患者接受了高剂量rhNGF滴眼液（或安慰剂）治疗8周 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。主要目标是安全性和耐受性。好消息是：没有患者因滴眼液出现严重不良事件，也没有眼压升高或危险的视力变化 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。副作用轻微（主要是眼部或眉弓疼痛），只有约7%的治疗患者因不适而停止用药 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在疗效方面，治疗组眼睛的视野和神经层厚度显示出轻微、不显著的改善趋势，但在这项小型短期试验中未观察到统计学上的益处 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。作者指出，需要进行更长时间、更大规模的患者研究才能揭示任何明确的益处 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。尽管如此，这些结果标志着重要的一步：一种生长因子滴眼液是安全的，并暗示了疗效，为真正的神经保护试验奠定了基础。

基因疗法也正在研究中，以传递神经营养信号。一种创新方法是设计出一种永久活性的BDNF受体（TrkB）版本，以绕过患病眼中低水平的BDNF (www.asgct.org) (www.asgct.org)。在小鼠模型中，玻璃体内注射携带这种修饰受体（F-iTrkB）的AAV有助于保存RGCs，甚至刺激一些轴突再生 (www.asgct.org)。这些基因疗法仍处于非常实验性的阶段，仅限于动物模型，但它们说明了直接在眼内提供神经营养支持有一天可能有助于RGC的存活和神经修复。其他生长因子如CNTF（睫状神经营养因子）也已尝试过：一种释放CNTF的植入式细胞胶囊在早期试验中显示出安全性，尽管其在青光眼中的具体疗效尚未确定 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

抗炎和小胶质细胞调节

慢性炎症似乎是青光眼的一个促成因素。特别是，视网膜的免疫细胞（小胶质细胞）可能变得过度活跃，并修剪RGCs上的突触，从而加速细胞损失。该领域的一种主要疗法是ANX007，这是一种靶向补体蛋白C1q的抗体片段。C1q是人体先天免疫“标记”系统的一部分：它通常标记弱突触以被小胶质细胞清除，但在青光眼中，视网膜突触上发现过量的C1q，实验模型显示基因去除C1q可保护RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ANX007被注射到玻璃体（眼内）以阻断C1q的作用。

最近的一项1期试验在26名青光眼患者中测试了ANX007 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。进行了单次和重复剂量注射（两个剂量水平）。结果令人鼓舞：没有严重不良事件，也没有因注射而导致眼压显著升高 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。重要的是，分析显示注射后4周内房水（眼液）中C1q水平降至检测不到，表明完全达到靶点 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。简而言之，ANX007耐受性良好，并有效地饱和了其靶点，支持了进一步的研究。目前正计划进行一项2期试验，以观察每月注射ANX007是否能减缓青光眼进展。

其他抗炎方法也已得到探索。例如，广谱抗TNF治疗（如英利昔单抗）在视神经炎症模型中进行了测试，而米诺环素（一种镇静小胶质细胞的抗生素）等较小的药物在啮齿动物中显示出混合结果 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。迄今为止，还没有强大的小胶质细胞抑制剂在人体青光眼试验中取得显著进展。然而，补体抑制剂是将小胶质细胞概念转化为药物的具体例子。

为什么过去的试验失败了——以及正在发生的变化

鉴于迫切的需求，几十年前曾尝试过几次神经保护试验——最显著的是使用美金刚和高剂量溴莫尼定——但它们的结果是阴性或不确定的。美金刚是一种阻断过度活跃NMDA受体的阿尔茨海默病药物，在动物试验中曾展现出巨大潜力。事实上，两项大型为期4年的试验招募了2,298名服用美金刚药丸的青光眼患者 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。令人失望的是，该药物并未比安慰剂更能减缓视力丧失 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些失败一度打击了人们对神经保护的积极性。专家们指出了几个原因：青光眼进展缓慢且具有变异性，这使得在典型的试验时间范围内难以检测到微小的益处。此外，使用的结果衡量指标（标准视野和视盘检查）可能存在噪声，并可能遗漏微妙的神经保护作用。

今天的试验更加精密。研究人员正在使用除眼压和视野之外的多个结构和功能终点。例如，许多研究现在包括视网膜神经纤维厚度的OCT测量、模式视网膜电图（PERG）或明视负响应（RGC功能的电生理测试）以及其他生物标志物来捕捉早期变化 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。一项令人兴奋的技术是DARC（凋亡视网膜细胞检测）：它使用荧光标记（膜联蛋白A5）来成像活体患者中垂死的RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。尽管尚未常规使用，但试验正在探索DARC作为药物作用的早期信号。简而言之，通过结合先进的成像和电生理学，新试验希望能在更早、更小的患者群体中观察到神经保护作用。

审批的现实时间表

鉴于目前的药物研发管线，到2025年完全批准一种眼压非依赖性神经保护药物是不太可能的。许多候选药物才刚进入中期或后期试验阶段。例如，烟酰胺（维生素B3）试验于2022年启动，将持续4年 (www.ucl.ac.uk)，因此结果要到2020年代中期才能知晓。只有当这些结果非常积极时，才会进行监管文件提交，这可能会将批准时间推迟到2020年代后期。像胞磷胆碱和辅酶Q10这样的补充剂，一些人已经在“超说明书”使用，但它们缺乏FDA对青光眼的正式批准；它们在欧洲的广泛注册 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) 表明美国未来可能会在指南中采纳它们。像NGF或补体抗体这样的生物疗法面临更长的道路：rhNGF滴眼液在获得积极安全信号后，还需要进行更大的II/III期试验 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，而ANX007必须在可能的FDA审查之前证明其确实能减缓青光眼（II期）。基因疗法（例如AAV-NDI1或F-iTrkB）可能需要十年或更长时间才能在人体中进行测试。

总而言之，研究人员持谨慎乐观态度。目前的研发管线通过更智能的试验设计和更好的成像/生物标志物，靶向多个青光眼通路。如果在即将到来的试验中，OCT变薄或RGC功能等早期终点有所改善，我们可能会看到专门的神经保护治疗成为现实。在此之前，患者应继续接受已证实的降眼压治疗，而临床医生和患者可以根据具体情况讨论安全补充剂（如B3维生素或胞磷胆碱）的超说明书使用。创新步伐的加快带来了希望，即在未来5-10年内，将出现超越眼压控制的保护视力新疗法 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

结论： 在不改变眼压的情况下保护青光眼视神经长期以来一直是“圣杯” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。近期青光眼药物研发管线包括有前景的方法——从线粒体增强剂（维生素B3、胞磷胆碱）到生长因子（NGF类滴眼液）再到免疫调节剂（补体抑制剂）——这些都旨在直接支持RGC的存活。早期试验强调安全性和生物标志物终点，吸取了过去的挫折教训。尽管目前尚未出现眼压非依赖性的治愈方法，但持续的研究和智能的试验设计（结合新的成像工具）最终有望在本十年内将FDA批准的神经保护治疗引入临床实践。