Ievads

Pirolhinolīna hinons (PQQ) ir neliels uzturvielām līdzīgs savienojums, kas piesaistījis interesi ar savu spēju atbalstīt šūnu vielmaiņu un mitohondriju veselību. Acī visneaizsargātākās šūnas glaukomas gadījumā ir tīklenes gangliju šūnas (TGS). Šīs šūnas veido redzes nervu un patērē daudz enerģijas, lai nosūtītu vizuālos signālus uz smadzenēm. Kad to enerģiju ražojošās mitohondrijas sabojājas, TGS iet bojā un redze tiek zaudēta. Tā kā pieaugoši pierādījumi saista augstu TGS vielmaiņu ar glaukomas risku, pētnieki meklē veidus, kā uzlabot mitohondriju funkciju tīklenē. PQQ ir pētīts šajā kontekstā, jo tas var stimulēt mitohondrijas un darboties kā antioksidants. Šeit mēs pārskatām to, kas ir zināms par PQQ ietekmi uz mitohondriju bioģenēzi (jaunu mitohondriju veidošanos) un redoks signālu pārraidi (šūnu oksidatīvā stresa pārvaldība) neironos, koncentrējoties uz tīklenes šūnām. Mēs apkopojam attiecīgos laboratorijas pētījumus, drošības datus no citiem ar smadzenēm saistītiem pētījumiem un to, kā PQQ varētu pārklāties ar zināmām terapijām, piemēram, Koenzīmu Q10 un NAD+ pastiprinātājiem. Visbeidzot, mēs ieskicējam nepieciešamos pētījumus pirms PQQ testēšanas glaukomas pacientiem.

PQQ: "Jauns vitamīns" šūnu vielmaiņai

PQQ tika pirmo reizi atklāts kā kofaktors noteiktiem baktēriju enzīmiem, bet vēlāk atklāts kā svarīgs dzīvnieku uzturā. Tā kā dzīvnieki paši nevar ražot PQQ, tas tiek uzskatīts par “jaunu vitamīnu” – deficīts dzīvnieku pētījumos izraisa augšanas un auglības problēmas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PQQ dabiski atrodas daudzos pārtikas produktos (pētersīļi, zaļie pipari, spināti, kivi, sojas pupas) un to var lietot kā perorālu uztura bagātinātāju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klīniskajos drošības pētījumos veseliem brīvprātīgajiem 4 nedēļas tika dotas dienas devas 20–60 mg PQQ bez jebkādām nevēlamām blakusparādībām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dzīvniekiem ir nepieciešamas ļoti augstas devas (grami uz kg ķermeņa svara), lai radītu kaitējumu, kas ir ievērojami virs tipiskās cilvēka lietošanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Piemēram, PQQ vidējā letālā deva žurkām ir 0,5–2,0 g/kg, un zemākās devās ilgtermiņa pētījumos netika konstatēti hroniski bojājumi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kopumā šie dati liecina, ka PQQ ir labi panesams, ja to lieto perorāli.

Molekulārā līmenī PQQ var piedalīties vairākos vielmaiņas procesos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas kalpo kā redoks kofaktors (kas nozīmē, ka tas var ciklēt starp oksidētiem un reducētiem stāvokļiem) un var pastiprināt citu antioksidantu darbību. Patiesībā, viens ziņojums atzīmē, ka PQQ elektronu pārnēsāšanas spēks ir daudz augstāks nekā C vitamīnam vai polifenoliem – uz vienas molekulas bāzes PQQ var ciklēt elektronus desmitiem reižu efektīvāk nekā C vitamīns vai līdzīgi antioksidanti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šī redoks spēja ļauj PQQ palīdzēt “uzlādēt” antioksidantu aizsardzību. Ir arī pierādīts, ka PQQ tieši ietekmē galvenos vielmaiņas faktorus: tas var paaugstināt nikotīnamīda adenīna dinukleotīda (NAD⁺) līmeni, pastiprināt oksidatīvo fosforilāciju (galveno enerģiju ražojošo mehānismu) un mainīt mitohondriju dinamiku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kultivētās šūnās PQQ, kā zināms, saistās ar enzīmiem, piemēram, laktāta dehidrogenāzi un pārvērš NADH par NAD⁺, tādējādi palielinot šūnu NAD⁺ fondu un veicinot enerģijas ražošanu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Īsāk sakot, PQQ ir daudzfunkcionāls savienojums, kas var gan novērst oksidatīvo stresu, gan pastiprināt šūnu enerģijas ražošanu.

PQQ un mitohondriju bioģenēze

Viena no PQQ intriģējošākajām aktivitātēm ir tā spēja veicināt mitohondriju bioģenēzi – procesu, kurā šūnas veido vairāk mitohondriju. Mitohondriju bioģenēzi kontrolē gēnu tīkls, īpaši tā dēvētais galvenais regulators PGC-1α un saistītie faktori. Nozīmīgos laboratorijas pētījumos PQQ tika pierādīts, ka tas aktivizē PGC-1α ceļu. Piemēram, peles aknu šūnās PQQ iedarbība aktivizēja transkripcijas faktoru CREB, kas savukārt palielināja PGC-1α līmeni un tā pakārtotos mērķus (NRF-1, TFAM utt.). Tas noveda pie lielāka mitohondriju DNS daudzuma, augstākas mitohondriju enzīmu aktivitātes un palielinātas skābekļa patēriņa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citiem vārdiem sakot, PQQ pārslēdza šūnas uz “enerģijas ražošanas” režīmu. Šie efekti tika pierādīti, bloķējot PGC-1α: kad zinātnieki apklusināja PGC-1α vai CREB, PQQ vairs neizraisīja mitohondriju augšanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Līdzīgi efekti novēroti neironu šūnās. Parkinsona modeļa peļu smadzenēs PQQ novērsa dopamīna neironu zudumu, uzturot PGC-1α un TFAM līmeni, aktivizējot AMPK ceļu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). AMPK farmakoloģiska bloķēšana novērsa PQQ ieguvumu, apstiprinot, ka tas darbojās caur šo enerģiju uztverošo ceļu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Būtībā PQQ atjaunoja enerģiju regulējošo programmu (PGC-1α/AMPK), ko toksīns bija izslēdzis. Lai gan šie pētījumi tika veikti ar smadzeņu (nevis acu) audiem, tie parāda, ka PQQ var ieslēgt līdzīgas bioģenēzes programmas neironos.

Kopumā šie preklīniskie atklājumi liecina, ka PQQ var palīdzēt atjaunot vai uzturēt veselīgu mitohondriju fondu. Vai tas var to darīt tieši tīklenes neironos, joprojām tiek pētīts. Vienā nesenā pētījumā (Acta Neuropathologica Communications 2023) pētnieki PQQ deva pelēm TGS stresa apstākļos un konstatēja mērenu mitohondriju marķieru pieaugumu kopā ar augstāku ATP (enerģijas) līmeni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ATP pieaugums bija īpaši spēcīgs, lai gan tiešā ietekme uz jaunu mitohondriju veidošanos tika raksturota kā “mērena” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas liecina, ka PQQ var veicināt mitohondriju labāku darbību un, iespējams, dalīšanos, bet ir nepieciešami vairāk pierādījumu stingrai bioģenēzes apgalvojumam tīklenes šūnās.

PQQ ietekme uz tīklenes gangliju šūnām

Acu TGS ir ļoti augstas enerģijas prasības, tāpēc jebkura ārstēšana, kas palielina to ATP piegādi, varētu palīdzēt tām izdzīvot glaukomas līdzīgā stresā. Jaunākie laboratorijas darbi ir sākuši testēt PQQ tīklenes modeļos. Pelēm viena pieeja ir injicēt mitohondriju toksīnu (rotenonu) acī, lai ātri iznīcinātu TGS, inhibējot Kompleksu I. 2023. gada pētījumā tika darīts tieši tā, un tika salīdzinātas peles, kas ārstētas ar PQQ, ar kontroles grupām. Ievērojami, PQQ ievērojami novērsa TGS zudumu šajā toksiskajā modelī (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Neārstētās acīs tīklenes neironi deģenerējās 24 stundu laikā, bet ar PQQ ārstētās acīs saglabājās daudz vairāk neskartu TGS kodolu (šūnu ķermeņu) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Daži smalki bojājumi joprojām radās, taču kopumā PQQ nodrošināja spēcīgu aizsardzību.

Tajā pašā pētījumā autori aplūkoja TGS kultūrā un neskartā tīklenē pēc PQQ ārstēšanas. Viņi atklāja, ka PQQ paaugstināja ATP līmeni šajos audos gan trauciņā, gan dzīvās pelēs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ATP pieaugums saglabājās vairākas dienas. Tas liecina, ka PQQ darbojas kā “bateriju pastiprinātājs” tīklenes neironiem. Interesanti, ka PQQ ietekme uz ATP pastiprināšanu tika novērota visā TGS ceļā (tīklene, redzes nervs, smadzeņu mērķa apgabali) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Patiesībā viena PQQ deva izraisīja augstāku ATP līmeni tīklenē, redzes nervā un pat augstākās redzes smadzeņu zonās aptuveni trīs dienas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis ilgstošais efekts nozīmē, ka PQQ var atstāt šūnas ar vairāk “degvielas” pat pēc tam, kad papildinājums ir izzudis.

Papildus enerģijas paaugstināšanai PQQ mainīja arī vielmaiņas marķierus normālos (nebojātos) tīklenes audos, norādot, ka tas maina šūnu vielmaiņu pat bez ievainojumiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr pētījumā tika atzīmēts tikai neliels tiešs mitohondriju skaita vai satura pieaugums tīklenē. Citiem vārdiem sakot, PQQ tūlītēja darbība vairāk šķita, ka tā uzlabo katras mitohondrijas darba intensitāti, nevis dubulto to skaitu. Tomēr, palīdzot TGS uzturēt ATP stresā, PQQ parāda teorētisku potenciālu kā neiroprotektīvs līdzeklis glaukomas gadījumā. Šie preklīniskie dati atbalsta turpmākus pētījumus, taču cilvēku dati par acu slimībām vēl nav pieejami.

PQQ citos neiroloģiskos kontekstos un drošība

Ārpus acs PQQ ir pētīts dažādos nervu sistēmas kontekstos par tā neiroprotektīvo iedarbību. Piemēram, Alcheimera vai Parkinsona šūnu un dzīvnieku modeļos PQQ bieži samazina oksidatīvos bojājumus un atbalsta neironu izdzīvošanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dzirdes šūnās PQQ pasargāja iekšējās auss neironus no ar novecošanos saistītiem bojājumiem, reaktivizējot SIRT1 un PGC-1α ceļus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kultivētās kortikālās neironos PQQ novērsa nāvi no toksīniem, uzturot NAD⁺ līmeni un mitohondriju funkciju. Šie preklīniskie pētījumi konsekventi liecina, ka PQQ palīdz stresa stāvoklī esošiem neironiem, stiprinot enerģijas vielmaiņu un samazinot stresa ceļus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kā ar pētījumiem ar cilvēkiem? Ir maz klīnisko pētījumu par PQQ, taču veiktie pētījumi neliecina par būtiskām drošības problēmām. Mazā, placebo kontrolētā pētījumā veseli pieaugušie lietoja 20 vai 60 mg PQQ dienā 4 nedēļas. Neviena deva neizraisīja būtiskas izmaiņas asins analīzēs vai nieru bojājumu marķieros (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Krusteniskos pētījumos ar 10 brīvprātīgajiem, vienreizējas vai nedēļu ilgas devas (~0,2–0,3 mg/kg dienā, aptuveni 14–21 mg 70 kg smagam cilvēkam) deva mērāmu antioksidantu un pretiekaisuma iedarbību (zemāks cirkulējošais TBARS, CRP, IL-6) bez blakusparādībām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Īsāk sakot, līdz aptuveni 60 mg/dienā šķiet droši īstermiņa lietošanai cilvēkiem. Ilgtermiņa dati par cilvēkiem ir ierobežoti, taču dzīvnieku pētījumos līdz 13 nedēļām pat ar augstākām ekvivalentām devām netika konstatēti ilgstoši bojājumi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Viens dzīvnieku pētījums atklāja, ka ļoti augstas PQQ devas 2–4 nedēļu laikā nedaudz palielināja nieres, taču šis efekts bija atgriezenisks pēc uztura bagātinātāja lietošanas pārtraukšanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Rezumējot, PQQ šķiet labi panesams tipiskās uztura bagātinātāju devās. Svarīgi, ka šie drošības dati nāk no vispārējiem cilvēku pētījumiem, nevis specifiskiem acu pētījumiem. Pirms PQQ lietošanas glaukomas pacientiem pētnieki vēlēsies apstiprināt, ka PQQ nekairina acis un netraucē redzei, ja to ievada sistēmiski vai lokāli. Līdz šim nav zināmas acu blakusparādības, taču specializēta acu drošības pārbaude būtu pārejas posms (skatīt zemāk).

Dozēšana un biopieejamība

Ja PQQ tiktu izmantots acu veselībai, jāņem vērā dozēšanas stratēģija. Lielākajā daļā pētījumu ar cilvēkiem izmantotas vienreizējas devas dažos desmitos miligramu. Krusteniskajos pētījumos dalībnieki lietoja vienu devu aptuveni 0,2 mg/kg (apmēram 14 mg 70 kg smagam cilvēkam) vai ikdienā aptuveni 0,3 mg/kg (apmēram 21 mg) vairākas dienas, kas radīja maksimālo līmeni asinīs aptuveni 1–3 stundas pēc devas lietošanas un tika izvadīts dienas laikā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dzīvnieku pētījumos par smadzeņu/nervu ietekmi PQQ tika dots diapazonā no 1–20 mg/kg (parasti ar injekciju). Piemēram, Parkinsona modeļa pelēm PQQ 0,8–20 mg/kg intraperitoneāli 3 nedēļas uzlaboja uzvedību un mitohondriju marķierus (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šī informācija nav tieši pārnesama uz perorālām devām cilvēkiem, taču tā liecina, ka cilvēka ekvivalents joprojām varētu būt aptuveni desmiti miligramu dienā.

Biopieejamība tomēr ir izaicinājums. Pētījumi liecina, ka PQQ samērā labi uzsūcas zarnās (aptuveni 60% absorbējas), bet nieres to ātri izvada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pelēm veiktā marķieru pētījumā lielākā daļa PQQ atstāja ķermeni ar urīnu 24 stundu laikā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jāatzīmē, ka PQQ neuzkrājās daudz smadzenēs vai virsnieru dziedzeros – pēc 6 stundām tas gandrīz pilnībā bija pazudis no šiem audiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vienīgie audi, kas 24 stundās joprojām saturēja ievērojamu PQQ daudzumu, bija āda un nieres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas rada jautājumu, vai perorālais PQQ vispār var sasniegt tīklenes neironus. Tīklene daļēji ir aizsargāta ar asins-tīklenes barjeru, kas ir līdzīga smadzeņu asins-smadzeņu barjerai. Iespējams, ka acī nonāk tikai neliela daļa no uzņemtā PQQ. Tiešās ievades metodes (acu pilieni vai injekcijas) līdz šim nav ziņotas.

Praksē lielākā daļa eksperimentālās un uztura bagātinātāju lietošanas būtu perorāli. Vienā pētījumā ar cilvēkiem, kas tika veikts glaukomas uztura bagātinātāju pārskatā, tika izmantots 0,3 mg/kg dienā, un tika novērotas izmaiņas urīna metabolītos, kas liecināja par aktīvākām mitohondrijām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bet viņi nemērīja PQQ līmeni acī. Pētniekiem, kas koncentrējas uz glaukomu, būs jārisina šis jautājums: jānosaka PQQ koncentrācija tīklenē pēc dozēšanas vai jāizstrādā preparāti (piemēram, lipasomas vai priekšzāles), kas šķērso acu audus.

Rezumējot, efektīva PQQ deva tīklenes aizsardzībai joprojām nav zināma. Pašreizējie pierādījumi liecina, ka perorālas devas aptuveni 10–20 mg dienā ir visticamāk drošas, taču tas, vai šis līmenis ir pietiekams, lai ietekmētu tīkleni, vēl ir jāpierāda. Augstākas devas ir panesamas cilvēkiem (piemēram, 100 mg/dienā) bez toksicitātes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), taču atkal to ietekme uz aci nav skaidra. Ir nepieciešams vairāk farmakokinētikas darba, lai noskaidrotu, cik daudz PQQ faktiski nonāk tīklenē.

Pārklāšanās ar CoQ10 un NAD⁺-uzlabošanas stratēģijām

TGS veselībai tiek pētīti vairāki citi uztura bagātinātāji, īpaši Koenzīms Q10 (CoQ10) un NAD⁺ pastiprinātāji (piemēram, nikotīnamīds/B3 vitamīns vai tā prekursori). Ir svarīgi apsvērt, kā PQQ varētu papildināt vai dublēt šīs stratēģijas.

CoQ10 ir dabiska mitohondriju sastāvdaļa, kas pārnēsā elektronus enerģijas ķēdē un darbojas kā antioksidants. Tas ir testēts glaukomas un citu redzes nervu neiropātiju gadījumā, bieži ar labvēlīgu ietekmi uz TGS izdzīvošanu un funkciju. Gan PQQ, gan CoQ10 atbalsta mitohondrijas, taču to mehānismi atšķiras: CoQ10 ir strukturāla elektronu transporta ķēdes daļa, savukārt PQQ ir šķīstošs redoks kofaktors un signālu molekula. Vienā šūnu pētījumā gan PQQ, gan CoQ10 neatkarīgi paaugstināja PGC-1α (mitohondriju bioģenēzes galvenais regulators) aknu šūnās (www.researchgate.net). Paaugstināts PGC-1α bija saistīts ar lielāku mitohondriju aktivitāti un mazāku oksidatīvo stresu (www.researchgate.net). Interesanti, ka PQQ un CoQ10 pievienošana kopā nesinerģizēja tālāk – patiesībā kombinētais efekts bija mazāks nekā katra atsevišķi (www.researchgate.net). Tas liecina par zināmu pārklāšanos: tie varētu konverģēt uz vienu un to pašu ceļu, tāpēc abu lietošana varētu nedubultot ieguvumu. Praktiski, pacienti vai ārsti, kas apsver uztura bagātinātājus, varētu nepieciešamības gadījumā nelietot gan augstas devas PQQ, gan augstas devas CoQ10 kopā. Tomēr šķiet, ka tie darbojas plaši līdzīgā virzienā – pastiprinot mitohondrijas – tāpēc vismaz tie nedarbojas viens pret otru.

NAD⁺-uzlabošanas stratēģijas pēdējā laikā ir piesaistījušas uzmanību glaukomas ārstēšanā. NAD⁺ ir būtiska molekula šūnu vielmaiņai, un tās līmenis samazinās ar vecumu. TGS gadījumā NAD⁺ zudums ir saistīts ar deģenerāciju. Pētījumi ir parādījuši, ka NAD⁺ prekursoru, piemēram, nikotīnamīda (B3 vitamīns), ievadīšana var aizsargāt TGS dzīvnieku glaukomas modeļos, saglabājot NAD⁺ līmeni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cilvēkiem notiek liels klīniskais pētījums, lai testētu augstas devas nikotīnamīdu glaukomas pacientiem. Atšķirībā no CoQ10, kas ir mitohondriju kofaktors, NAD⁺ pastiprinātāji darbojas, papildinot NAD⁺ fondu, kas tiek patērēts vielmaiņā.

Kā PQQ šeit iederas? Ir pierādīts, ka PQQ negaidīti paaugstina NAD⁺ šūnās, izmantojot fermentatīvu reakciju: viens eksperiments atklāja, ka PQQ saistās ar laktāta enzīmu (LDH) un virza reakciju, kas pārvērš NADH atpakaļ par NAD⁺ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi PQQ var palielināt NAD⁺ pieejamību, “oksidējot” NADH. Tas atšķiras no prekursora, piemēram, nikotīnamīda, piegādes, taču gala rezultāts – vairāk NAD⁺ – var pārklāties. Vienā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, PQQ papildināšana dažas dienas izraisīja urīna metabolītu veidošanos, kas atbilst paaugstinātai mitohondriju oksidācijai, kas netieši saistīta ar NAD⁺ izmantošanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klīniski glaukomas pētījumā izmantotajā kombinētajā uztura bagātinātājā bija gan B3 vitamīns, gan PQQ (kopā ar citikolīnu un homotaurīnu). Šī kombinācija uzlaboja tīklenes funkciju un pacientu ziņotos rezultātus vairāk nekā tā pati formula bez PQQ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nav skaidrs, vai PQQ šajā maisījumā bija lieks vai sinerģisks, taču vismaz tas bija drošs un, iespējams, aditīvs, ja to savienoja ar NAD⁺ ceļa atbalstu.

Rezumējot, PQQ un tā “bioenerģētiskie” efekti ir līdzīgi CoQ10 un NAD pastiprinātājiem. Tie visi tiecas stiprināt mitohondriju vielmaiņu. Daži pētījumi liecina par pārklājošiem mehānismiem (piemēram, visi paaugstina PGC-1α vai NAD⁺), tāpēc to kombinēšanai var būt “griestu” efekti. Tomēr, kamēr tie nav testēti kopā, mēs varam tikai teikt, ka tie ir papildinoši. Ārsti un pacienti varētu apsvērt, vai PQQ lietot kā alternatīvu vai papildus jau izveidotiem uztura bagātinātājiem, piemēram, B3 vitamīnam vai CoQ10.

Pārejas posmi uz glaukomas klīniskajiem pētījumiem

Lai no teorijas pārietu uz praksi PQQ lietošanā glaukomas ārstēšanā, jāveic vairāki svarīgi posmi:

• • Pierādīt efektivitāti glaukomas modeļos. Pirmais solis ir parādīt, ka PQQ palīdz eksperimentālās glaukomas gadījumā, nevis tikai toksīnu modeļos. Iepriekš minētie pētījumi izmantoja akūtu stresu (rotenonu vai oksidatīvus bojājumus). Nākamais solis būtu testēt PQQ pelēm vai žurkām ar hroniski paaugstinātu acu spiedienu (visbiežākais glaukomas modelis). Galvenie rezultāti būtu TGS skaits, tīklenes funkcija (piemēram, elektroretinogramma vai kontrastjutība) un redzes nerva veselība. Ir nepieciešami devu diapazona pētījumi: kāda perorāla (vai injekcijas) PQQ deva var saglabāt TGS, ja IOP ir augsts?
• • Mērīt PQQ uzņemšanu tīklenē. Pirms pētījumiem ar cilvēkiem ir ļoti svarīgi zināt, vai sistēmiski ievadīts PQQ faktiski sasniedz tīkleni un redzes nervu. Eksperimentos jāizmēra PQQ līmenis acu audos pēc perorālas vai injicētas dozēšanas. Ja sistēmiskā piegāde ir slikta, varētu pētīt alternatīvas metodes (piemēram, acu pilienus ar PQQ atvasinājumu, lai gan tas vēl nav darīts). Pētniekiem arī jāpārliecinās, ka PQQ nekaitē acīm. Lai gan dzīvnieku toksicitātes pētījumi liecina par vispārēju drošību, mērķtiecīgs acu drošības novērtējums (bez iekaisuma, neskarta tīklenes struktūra utt.) ir apdomīgs.
• • Identificēt ietekmes biomarķierus. Ideālā gadījumā īstermiņa eksperiments varētu parādīt PQQ ietekmi uz acu vielmaiņu. Tas varētu ietvert attēlveidošanas metodes (piemēram, tīklenes mitohondriju aktivitātes vai skābekļa patēriņa mērīšanu) vai molekulāros marķierus (NAD⁺, ATP vai antioksidantu enzīmu līmeni tīklenē). Biomarķieru esamība palīdz izstrādāt agrīnus pētījumus un izlemt, vai zāles darbojas cilvēkiem. Piemēram, ja PQQ ievadīšana paaugstina zināmu tīklenes vielmaiņas marķieri dzīvniekiem, šo marķieri varētu testēt nelielā brīvprātīgo pētījumā ar cilvēkiem.
• • Dozes optimizācija un farmakokinētika. Vairāk darba par to, kā PQQ uzsūcas, metabolizējas un izvadās cilvēka organismā, palīdzēs noteikt dozēšanu. Pētījumos jāprecizē, kā PQQ līmenis asinīs korelē ar audu ietekmi. Tā kā standarta PQQ ir īss pusperiods, pētījumi par lēnas atbrīvošanās formulām vai dozēšanas shēmām varētu palīdzēt uzturēt efektīvu PQQ līmeni tīklenē. Būtu arī noderīgi zināt, vai pārtikas uzņemšana vai citas zāles ietekmē PQQ uzņemšanu.
• • Ceļa apstiprināšana. Lai gan mums ir vispārējas idejas (PGC-1α, AMPK, NAD⁺) par to, kā PQQ darbojas, būtu jāapstiprina tās tīklenes audos. Piemēram, pēc PQQ ievadīšanas dzīvniekiem, vai tīklenes TGS uzrāda augstāku PGC-1α vai aktivizētu AMPK? Vai tīklenes NAD⁺ saturs palielinās? Šo mehānismu apstiprināšana mērķaudos sniedz pārejas uzticību, ka PQQ ietekmē paredzētos ceļus.
• • Klīniskā pētījuma izstrāde. Ja preklīniskie dati ir daudzsološi, varētu sākt nelielu I fāzes pētījumu ar glaukomas pacientiem. Sākotnēji tas koncentrētos uz PQQ kapsulu drošību un panesamību izvēlētajā devā (piemēram, 20–40 mg/dienā) pacientiem, kuri jau lieto standarta glaukomas zāles. Mērījumi varētu ietvert tīklenes elektrofizioloģiju (modelis ERG, līdzīgi iepriekš minētajiem pētījumiem) un redzes anketas, lai meklētu jebkādas īstermiņa ieguvuma pazīmes. Svarīgi, ka tiktu novērtētas jebkādas mijiedarbības starp PQQ un acs iekšējo spiedienu pazeminošām zālēm, kā arī uzraudzīta acu veselība. Tikai pēc drošības noteikšanas un optimālās dozēšanas idejas būtu pamatoti veikt lielākus, kontrolētus pētījumus ar redzes vai TGS rezultātiem.

Rezumējot, pirms PQQ var tikt testēts kā glaukomas neiroprotektīvs līdzeklis, mums ir nepieciešami vairāk dzīvnieku efektivitātes datu, pierādījumi, ka tas sasniedz tīkleni un iedarbojas uz mērķa ceļiem, un skaidrs dozēšanas plāns. Sadarbība starp oftalmoloģijas pētniekiem un farmakologiem būs būtiska šo soļu virzīšanai uz priekšu.

Secinājums

Pirolhinolīna hinons (PQQ) ir redoksaktīvs savienojums ar vairākām īpašībām, kas to padara interesantu tīklenes veselībai. Šūnās PQQ var palielināt enerģijas ražošanu, veicināt jaunu mitohondriju veidošanos un novērst oksidatīvo stresu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Preklīniskie pētījumi tagad liecina, ka PQQ var palielināt ATP līmeni un aizsargāt tīklenes gangliju šūnas no eksperimentāliem bojājumiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PQQ šķiet drošs cilvēkiem parastās uztura bagātinātāju devās un var papildināt citas stratēģijas, piemēram, CoQ10 vai B3 vitamīnu, izmantojot līdzīgus mehānismus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.researchgate.net).

Tomēr lielākā daļa pierādījumu līdz šim nāk no laboratorijas modeļiem, nevis glaukomas pacientiem. Galvenie jautājumi joprojām ir: vai pietiekami daudz PQQ var sasniegt acis, lai būtu efektīvs, un kāda deva ir nepieciešama? Ko tieši PQQ dara cilvēka tīklenes audos? Šo jautājumu risināšana ar mērķtiecīgiem pētījumiem būs būtiska. Ja nākotnes pētījumi apstiprinās, ka PQQ droši aizsargā vai atjauno TGS, tas varētu kļūt par daļu no daudzpusīgas neiroprotekcijas pieejas glaukomas ārstēšanā. Līdz tam PQQ joprojām ir daudzsološa, bet vēl nepārbaudīta stratēģija acu slimību kontekstā.