Melatonīns un acs: nakts IAP un neiroprotekcija

Melatonīns ir neirohormons, kas tiek ražots ~24 stundu ciklā (diennakts ritms) un kam ir galvenā loma miega regulēšanā, kā arī tas darbojas kā spēcīgs antioksidants. Acī melatonīns tiek sintezēts lokāli (tīklenē un ciliārajā ķermenī) un saistās ar MT1/MT2 melatonīna receptoriem acs šūnās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tā līmenis sasniedz maksimumu naktī, sakrājoties ar normālu asinsspiediena pazemināšanos un (veseliem indivīdiem) tipisko intraokulārā spiediena (IAP) samazināšanos miega laikā. Šie diennakts modeļi nozīmē, ka melatonīns palīdz modulēt acs priekšējās kameras šķidruma (ūdeņainā šķidruma, kas piepilda acs priekšpusi) dinamiku. Savukārt tas ietekmē nakts IAP un tīklenes veselību, īpaši novecojot. Jaunākie pētījumi liecina, ka traucēta melatonīna signalizācija var veicināt glaukomas risku, savukārt melatonīna analogi (zāles, kas atdarina melatonīnu) ir daudzsološi IAP samazināšanā un tīklenes neironu aizsardzībā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Acs melatonīns un diennakts kontrole

Melatonīnu ražo ne tikai epifīze, bet tas tiek ražots arī pašā acī. Tīklenes fotoreceptori naktī ģenerē melatonīnu, un ciliārais ķermenis (dziedzeris, kas ražo acs priekšējās kameras šķidrumu) arī sintezē melatonīnu un izdala to šķidrumā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas nozīmē, ka melatonīna līmenis acs priekšējās kameras šķidrumā palielinās tumsā, sasniedzot maksimumu ap pusnakti līdz 2–4 rītā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Turpretī gaismas iedarbība (īpaši zilā gaisma) nomāc melatonīnu ar melanopsīnu saturošo tīklenes ganglija šūnu starpniecību. Tādējādi melatonīns ir tilts starp diennakts signāliem (diena–nakts) un intraokulāro fizioloģiju.

Melatonīna receptori (MT1, MT2 un, iespējams, MT3) ir atrodami acs šūnās, tostarp nepigmentētās ciliārās epitēlija šūnās, kas izdala acs priekšējās kameras šķidrumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šo receptoru aktivācija ietekmē šūnu ceļus (ar G-proteīnu starpniecību), kas kontrolē jonu transportu un šķidruma sekrēciju. Vienkāršiem vārdiem sakot, melatonīna iesaistīšanās mēdz palēnināt acs priekšējās kameras šķidruma ražošanu, palīdzot samazināt IAP. Savukārt normālas melatonīna signalizācijas zudums (kas var notikt glaukomas gadījumā vai novecojot) var izraisīt paaugstinātu nakts IAP. Piemēram, pelēm, kurām trūkst MT1 receptora, ir augstāks nakts IAP un tās cieš no lielāka tīklenes ganglija šūnu (RGS) zuduma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Līdzīgi, cilvēkiem ar glaukomu bieži ir traucēta melatonīna sekrēcija gaismjutīgo tīklenes šūnu bojājumu dēļ, kas liecina par vistas un olas problēmu: glaukoma var traucēt diennakts ritmus, un traucēts melatonīns var pasliktināt glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonīns acs priekšējās kameras šķidruma dinamikā

Acs spiedienu nosaka acs priekšējās kameras šķidruma veidošanās un attece. Melatonīns ietekmē abas šī līdzsvara puses. Kā jau minēts, melatonīns palēnina šķidruma ražošanu ciliārajās epitēlija šūnās ar MT1/MT2 receptoru signalizācijas starpniecību (kas samazina cAMP šūnu iekšienē) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eksperimenti ar dzīvniekiem liecina, ka melatonīna analogi dramatiski samazina IAP. Piemēram, MT3 agonists 5-MCA-NAT izraisīja IAP samazināšanos par 43% trušiem (salīdzinājumā ar 24% paša melatonīna ietekmē) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukomas modelētiem pērtiķiem 5-MCA-NAT pakāpeniski samazināja IAP vairāku dienu laikā, un iedarbība ilga vairāk nekā 18 stundas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Līdzīgi, MT2 agonists IIK7 un citi analogi ir parādījuši ievērojamu spiediena samazināšanos dzīvniekiem. Tas liecina, ka vairāki melatonīna receptori (īpaši MT3) ir iesaistīti IAP kontrolē (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Papildus ražošanas samazināšanai melatonīns var palīdzēt palielināt šķidruma atteci. Tas modulē jonu kanālus (piemēram, hlorīdu transportu) un enzīmus ciliārajā ķermenī. Viens pētījums atklāja, ka melatonīns pastiprināja Cl⁻ transportu cūku ciliārajās šūnās, ietekmējot šķidruma sekrēciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cits pētījums parādīja, ka melatonīna analogs samazināja oglekļa anhidrāzes enzīmu (kas parasti veicina šķidruma veidošanos) aktivitāti, izraisot spiediena kritumu par 51%, kas ilga 4 dienas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šķiet, ka melatonīns mijiedarbojas arī ar adrenerģiskajiem (simpātiskajiem) signāliem: melatonīna analogi pastiprināja timolola IAP samazināšanos par ~15% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) un brimonidīna par ~30% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Īsumā, melatonīns darbojas sinerģiski ar parastajām glaukomas zālēm, lai vēl vairāk samazinātu IAP.

Šie atklājumi palīdz izskaidrot, kāpēc normāls nakts IAP bieži pazeminās, kad melatonīna līmenis ir augsts. Veseliem pieaugušajiem parasti novērojams neliels IAP kritums agrā rītā, kas sakrīt ar tumšās fāzes melatonīna maksimumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr glaukomas pacientiem šis kritums var būt mazināts vai novirzīts. Melatonīna (vai analogu) atjaunošana vakarā varētu pastiprināt normālo nakts spiediena samazināšanos.

Tīklenes antioksidantu un neiroprotektīvie efekti

Papildus IAP, melatonīns ir spēcīgs tīklenes aizsargs. Tas ir plaša spektra antioksidants, kas daudz efektīvāk nekā daudzi uztura antioksidanti neitralizē reaktīvās skābekļa un slāpekļa sugas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Arī melatonīna vielmaiņas sadalīšanās produkti paliek antioksidanti, veidojot aizsardzības kaskādi. Tīklenes šūnās un membrānās melatonīns buferizē oksidatīvo stresu no vielmaiņas un gaismas iedarbības. Tas paaugstina antioksidantu enzīmu (glutationa peroksidāzes, superoksīda dismutāzes, katalāzes) līmeni un paaugstina glutationa līmeni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas stabilizē mitohondriju funkciju, saglabā membrānas potenciālu un novērš kaitīgas poru atvēršanās, kas izraisītu šūnu nāvi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kopumā melatonīns ierobežo lipīdu, olbaltumvielu un DNS bojājumus tīklenes neironos efektīvāk nekā C vai E vitamīns (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonīns arī modulē apoptozi un iekaisumu. Tas pārvieto Bcl-2 ģimenes proteīnus, lai veicinātu šūnu izdzīvošanu, inhibē stresa aktivētas proteīnkināzes (JNK/p38) un aktivizē SIRT1 ceļus, lai mazinātu šūnu stresu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas samazina NF-κB signalizāciju un mazina iekaisuma citokīnus (TNF-α, IL-6 u.c.) tīklenes audos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukomas un redzes nerva bojājumu modeļos melatonīna ārstēšana ir samazinājusi mikroģlijas aktivāciju, gliozi un tīklenes ganglija šūnu nāvi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ievērības cienīgi, ka pat tad, ja melatonīns nesamazina acs spiedienu, tas joprojām var aizsargāt RGS – piemēram, implantēts melatonīns novērsa spiediena izraisītu RGS zudumu hipertensīviem glaukomas žurkām, nemainot IAP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas norāda uz neiroprotekciju, kas pārsniedz hipotensīvo efektu.

Saglabājot RGS un redzes nervus, melatonīns varētu palīdzēt saglabāt redzes funkciju glaukomas gadījumā. Daži pētījumi ar dzīvniekiem atklāja, ka melatonīna analogu acu pilieni saglabāja elektroretinogrammas reakcijas un tīklenes histoloģiju labāk nekā standarta pilieni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ja tas tiktu attiecināts uz cilvēkiem, tas nozīmē, ka uz melatonīnu balstīta terapija varētu palēnināt redzes lauka zudumu pat tad, ja IAP ir tikai daļēji samazināts.

Pētījumi ar cilvēkiem: melatonīna terapija un IAP

Klīniskie pētījumi par melatonīnu acu veselībai parādās. Iekšķīgi lietojams melatonīns/analogi: Neliels pilotpētījums 10 glaukomas pacientiem, kuri jau lietoja vairākus acu pilienus, katru dienu deva 25 mg agomelatīna (MT1/MT2 agonistu, ko lieto depresijas ārstēšanai) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pēc 15–30 dienām vidējais IAP samazinājās par aptuveni 30% virs sākotnējā līmeņa, kas tika sasniegts ar esošo terapiju (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Visiem pacientiem (ar atvērta leņķa glaukomu) tika novērota vienmērīga samazināšanās ar agomelatīnu. Tas liecina, ka melatonīna agonisti var papildus samazināt IAP pacientiem, kuriem citādi ir laba kontrole.

Pētījumi ar veseliem brīvprātīgajiem ir pretrunīgi. Viens pētījums atklāja, ka ikvakara iekšķīgi lietots melatonīns (3–10 mg) nākamajā rītā samazināja IAP vidēji par ~1–2 mmHg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cits pētījums ziņoja, ka 5 mg melatonīna samazināja IAP cilvēka acīs, ja vien spilgta gaisma nenomāca epifīzes izdalīšanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr placebo kontrolētā pētījumā netika konstatēta nozīmīga iekšķīgi lietojama melatonīna ietekme uz šķidruma plūsmu veseliem subjektiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie dažādie rezultāti var atspoguļot atšķirības devā, laikā vai apgaismojuma apstākļos.

Lokāli lietojams melatonīns/analogi: Lieli pētījumi ar cilvēkiem vēl nav veikti. Klīniskā praksē melatonīns vēl nav apstiprināts kā acu pilieni. Preklīniskie pētījumi ir daudzsološi: žurkām, kuras tika ārstētas ar melatonīna+agomelatīna acu pilieniem, tika novērots lielāks un ilgstošāks IAP samazinājums nekā ar timolola pilieniem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Preparāts sasniedza tīkleni un acs iekšējos audus, samazināja ganglija šūnu iekaisumu un saglabāja tīklenes funkciju labāk nekā kontroles grupā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atklājumi atbalsta turpmāku attīstību, taču dati par cilvēkiem vēl nav pieejami.

Citi klīniskie lietojumi: Melatonīns tiek pētīts arī perioperatīvajā acu aprūpē. Piemēram, kataraktas operācijas gadījumā randomizētā pētījumā tika konstatēts, ka 3 mg sublingvāli lietota melatonīna pirms operācijas būtiski samazināja sāpes, trauksmi un intraoperatīvo IAP salīdzinājumā ar placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Pacientiem, kuri saņēma melatonīnu, operācijas beigās bija zemāks IAP, visticamāk, sedācijas un viegla acs hipotensīvā efekta dēļ.) Šādi lietojumi ilustrē melatonīna daudzveidīgās priekšrocības (anšiolīze, analgēzija, IAP samazināšanās), bet arī uzsver devu apsvērumus.

Novecošanās, miegs, glimfātiskā plūsma un oksidatīvais stress

Ar vecumu endogēnā melatonīna ražošana dramatiski samazinās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gados vecākiem pieaugušajiem bieži ir mainīti miega-nomoda cikli (bezmiegs, fāzes nobīdes) un samazināti nakts melatonīna maksimumi. Tas var pasliktināt glaukomas risku: slikta miega kvalitāte pati par sevi ir saistīta ar augstāku nakts IAP un sliktāku redzes nerva perfūziju. Sinhronizējot diennakts ritmus, melatonīna papildināšana var uzlabot miega kvalitāti gados vecākiem cilvēkiem, netieši labvēlīgi ietekmējot acu veselību. Labāks miegs nodrošina optimālu asinsspiediena samazināšanos un var uzlabot vielmaiņas atkritumu izvadīšanu no tīklenes un smadzenēm, izmantojot glimfātisko sistēmu.

Glimfātiskā sistēma – paravaskulāra CSF transporta sistēma smadzenēs – ir visaktīvākā miega laikā. Tā izvada toksiskos metabolītus (piemēram, amiloīda-β, tau proteīnus, iekaisuma molekulas), kas uzkrājas nomodā. Jaunākie pētījumi liecina, ka melatonīns var atjaunot glimfātisko funkciju pēc traumas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pelēm ar smadzeņu asiņošanu melatonīns atjaunoja glimfātisko plūsmu, samazināja tūsku un asins-smadzeņu barjeras bojājumus, kā arī uzlaboja kognitīvos rezultātus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie efekti bija saistīti ar melatonīna diennakts regulāciju: tas pielāgoja akvaporīna-4 kanālus (ūdens kanālus uz astrocītiem), kas miega laikā parasti polarizējas, lai nodrošinātu glimfātisko attīrīšanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pēc analoģijas, tīklenes atkritumu izvadīšana var tikt uzlabota veselīga miega laikā. (Acī trūkst klasisko limfātisko sistēmu, bet artēriju-vēnu spiediena atšķirības un Millera šūnu gliālais transports var pildīt līdzīgu lomu.) Tādējādi diennakts ritmam atbilstoša melatonīna izdalīšanās (vai papildināšana) varētu palīdzēt nakts laikā izvadīt oksidatīvos blakusproduktus no acs. Novecojošās acīs ar traucētiem ritmiem šī “nakts smadzeņu/acu mazgāšana” var kļūdīties, paātrinot bojājumus. Tādējādi melatonīna veicinātā miega kvalitāte un diennakts ritmu sinhronizācija var papildināt tā tiešos antioksidantu un hipotensīvos efektus. Optimizēts melatonīna līmenis varētu samazināt kopējo oksidatīvo stresu un neiroiekaisumu, kas veicina glaukomas progresēšanu.

Devu, laiks un mijiedarbība

Lai gūtu labumu acīm, ir svarīgi pareizi noteikt melatonīna lietošanas laiku. Vakara deva (ap gulētiešanas laiku) izmanto tā dabisko lomu: neliela iekšķīga deva 1–2 stundas pirms miega iestāšanās sakrīt ar dabīgo melatonīna līmeņa pieaugumu. Iekšķīgi lietojamam melatonīnam ir īss pussabrukšanas periods (~1–2 stundas) (www.ncbi.nlm.nih.gov), tāpēc tūlītējas darbības formas izzūd līdz rītam, samazinot “paģiru” miegainību. Pagarinātas darbības vai ļoti lielas devas (piemēram, >10 mg) var izraisīt atlikušu sedāciju vai apjukumu nākamajā dienā (www.ncbi.nlm.nih.gov). Biežas blakusparādības lielās devās ir reibonis, slikta dūša un dienas miegainība (www.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi sāciet ar mazām devām (1–3 mg) naktī, vajadzības gadījumā pakāpeniski palielinot devu, un izvairieties no rīta devām.

Melatonīna analogu zāles (piemēram, agomelatīns, ramelteons, tasimelteons) arī atšķiras ar pussabrukšanas periodu un receptoru selektivitāti. Ramelteonam (kas parasti netiek lietots IAP) ir īslaicīga darbība, savukārt agomelatīna metabolīts var darboties ilgāk. Jebkurš savienojums ar ilgu aktivitāti rada vieglas nākamās dienas sedācijas risku. Gados vecāki pacienti melatonīnu var metabolizēt lēnāk, tāpēc ir jāievēro piesardzība.

Attiecībā uz zāļu mijiedarbību, nav būtisku kontrindikāciju starp melatonīnu un glaukomas pilieniem, taču daži punkti ir jāņem vērā. Jo īpaši, melatonīna analogi sinerģiski darbojas ar β-blokatoriem: pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka melatonīna receptoru agonisti nelielā mērā pastiprina timolola spiedienu samazinošo efektu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bīstama antagonisms nav ziņots. Sistēmiski melatonīns var mijiedarboties ar dažiem antihipertensīviem līdzekļiem: tas nedaudz pazemina nakts asinsspiedienu hipertensijas pacientiem (hellopharmacist.com), kas varētu papildināt sistēmisko beta-blokatoru efektus. Turpretī ir zināms, ka beta-blokatori (īpaši iekšķīgi lietojamais propranolols) mazina endogēno melatonīna sekrēciju, potenciāli pasliktinot miegu. Lokāli lietojamajam timololam ir minimāla sistēmiska uzsūkšanās, bet klīnicistiem jāapzinās, ka vienlaicīga sistēmiska beta-blokāde un melatonīna lietošana var ietekmēt asinsspiedienu vai miegu.

Rezumējot, gultaslaika melatonīns pieticīgās devās šķiet drošs lielākajai daļai pacientu, tostarp tiem, kuri lieto acu β-blokatorus. Tikpat svarīgi ir tas, ka melatonīna signalizācijas saglabāšana patiešām varētu papildināt glaukomas terapiju, uzlabojot gan spiediena kontroli, gan tīklenes veselību.

Secinājums

Melatonīns ar savu diennakts regulāciju, acu receptoriem un antioksidantu iedarbību parādās kā svarīgs IAP un tīklenes veselības modulators. Tas palīdz palēnināt acs priekšējās kameras šķidruma ražošanu naktī, papildina standarta glaukomas ārstēšanu un aizsargā tīklenes neironus no oksidatīviem bojājumiem. Traucēti melatonīna ritmi – novecošanās, gaismas piesārņojuma vai glaukomas izraisītu tīklenes bojājumu dēļ – var veicināt kaitīgus spiediena lēcienus un neirodeģenerāciju. Cilvēku dati joprojām ir ierobežoti, taču agrīnie pētījumi liecina, ka iekšķīgi lietojamie melatonīna agonisti (un nākotnes lokālās formas) var samazināt IAP un aizsargāt redzi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klīniski melatonīna optimizēšanai (ar uztura bagātinātājiem vai analogiem) jāietver atbilstošs laiks, lai saskaņotu ar miega ciklu, vieglas sedācijas uzraudzība un mijiedarbības apsvēršana (īpaši ar sistēmisko asinsspiedienu). Plašākā novecošanās kontekstā, uzlabots miegs un glimfātiskā attīrīšanās no veselīgiem melatonīna ritmiem var vēl vairāk pasargāt redzes nervu no oksidatīvā stresa. Pētījumiem turpinoties, uz melatonīnu balstītas stratēģijas varētu kļūt par vērtīgu papildinājumu glaukomas aprūpē, savienojot diennakts bioloģiju un acu veselību.