Melatoninas ir akis: naktinis akispūdis (AKS) ir neuroprotekcija

Melatoninas yra neurohormonas, gaminamas maždaug 24 valandų ciklu (cirkadiniu ritmu), atliekantis pagrindinį vaidmenį miego reguliavime ir veikiantis kaip galingas antioksidantas. Akyje melatoninas sintetinamas lokaliai (tinklainėje ir krumplyne) ir jungiasi prie MT1/MT2 melatonino receptorių akies ląstelėse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jo lygis pasiekia piką naktį, sutampant su normaliu kraujospūdžio sumažėjimu ir (sveikiems asmenims) tipišku akispūdžio (AKS) sumažėjimu miego metu. Šie cirkadiniai modeliai reiškia, kad melatoninas padeda moduliuoti vandeningojo skysčio (vandeningojo skysčio, užpildančio priekinę akies dalį) dinamiką. Savo ruožtu tai veikia naktinį akispūdį ir tinklainės sveikatą, ypač senstant. Naujausi tyrimai rodo, kad sutrikęs melatonino signalizavimas gali prisidėti prie glaukomos rizikos, o melatonino analogai (vaistai, imituojantys melatoniną) žada sumažinti akispūdį ir apsaugoti tinklainės neuronus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Akies melatoninas ir cirkadinė kontrolė

Melatoninas gaminamas ne tik kankorėžinėje liaukoje, bet ir pačioje akyje. Tinklainės fotoreceptoriai gamina melatoniną naktį, o krumplynas (liauka, gaminanti vandeningąjį skystį) taip pat sintetina melatoniną ir išleidžia jį į vandeningąjį skystį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai reiškia, kad melatonino lygis vandeningajame skystyje padidėja tamsoje, pasiekdamas piką maždaug nuo vidurnakčio iki 2–4 val. ryto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Priešingai, šviesos poveikis (ypač mėlynos šviesos) slopina melatoniną per melanopsino turinčias tinklainės ganglijų ląsteles. Taigi, melatoninas yra tiltas tarp cirkadinių signalų (dienos–nakties) ir akies fiziologijos.

Melatonino receptoriai (MT1, MT2 ir galbūt MT3) yra randami akies ląstelėse, įskaitant nepigmentines krumplyno epitelio ląsteles, kurios išskiria vandeningąjį skystį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šių receptorių aktyvinimas veikia ląstelių kelius (per G baltymus), kurie kontroliuoja jonų transportavimą ir skysčio sekreciją. Supaprastintai tariant, melatonino įsitraukimas linkęs sulėtinti vandeningojo skysčio gamybą, padedant sumažinti akispūdį. Priešingai, normalios melatonino signalizacijos praradimas (kaip gali nutikti sergant glaukoma arba senstant) gali sukelti didesnį naktinį akispūdį. Pavyzdžiui, pelės, kurioms trūksta MT1 receptoriaus, turi didesnį naktinį akispūdį ir patiria didesnį tinklainės ganglijų ląstelių (TGL) praradimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Panašiai, glaukoma sergantys žmonės dažnai išskiria nenormaliai laiku melatoniną dėl šviesai jautrių tinklainės ląstelių pažeidimo, o tai rodo vištos ir kiaušinio problemą: glaukoma gali sutrikdyti cirkadinius ritmus, o sutrikęs melatoninas gali pabloginti glaukomą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatoninas ir vandeningojo skysčio dinamika

Vandeningojo skysčio gamyba ir nutekėjimas reguliuoja akies spaudimą. Melatoninas veikia abi šios pusiausvyros puses. Kaip minėta, melatoninas lėtina vandeningojo skysčio gamybą krumplyno epitelio ląstelėse per MT1/MT2 receptorių signalizaciją (kuri sumažina cAMF ląstelėse) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eksperimentai su gyvūnais rodo, kad melatonino analogai dramatiškai sumažina akispūdį. Pavyzdžiui, MT3 agonistas 5-MCA-NAT sumažino triušių akispūdį 43% (palyginti su 24% paties melatonino) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Beždžionėms, modeliuojančioms glaukomą, 5-MCA-NAT nuolat mažino akispūdį per kelias dienas, o poveikis truko >18 valandų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Panašiai, MT2 agonistas IIK7 ir kiti analogai parodė reikšmingą spaudimo mažinimą gyvūnams. Tai rodo, kad daugelis melatonino receptorių (ypač MT3) tarpininkauja akispūdžio kontrolei (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Be gamybos sumažinimo, melatoninas gali padėti padidinti vandeningojo skysčio nutekėjimą. Jis moduliuoja jonų kanalus (pvz., chlorido transportą) ir fermentus krumplyne. Vienas tyrimas nustatė, kad melatoninas padidino Cl⁻ transportą kiaulių krumplyno ląstelėse, paveikdamas skysčio sekreciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitas parodė, kad melatonino analogas sumažino karboanhidrazės fermentų (kurie paprastai skatina vandeningojo skysčio gamybą) aktyvumą, sukeldamas 51% spaudimo sumažėjimą, kuris truko 4 dienas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Melatoninas taip pat, atrodo, sąveikauja su adrenerginiais (simpatiniais) signalais: melatonino analogai sustiprino timololio akispūdžio sumažinimą maždaug 15% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ir brimonidino maždaug 30% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, melatoninas veikia sinergiškai su įprastais glaukomos vaistais, siekiant dar labiau sumažinti akispūdį.

Šios išvados padeda paaiškinti, kodėl normalus naktinis akispūdis dažnai sumažėja, kai melatonino lygis yra aukštas. Sveikiems suaugusiems paprastai būdingas nedidelis ankstyvo ryto akispūdžio sumažėjimas, sutampantis su tamsos fazės melatonino piku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau sergantiems glaukoma, šis sumažėjimas gali būti prislopintas arba pasislinkęs. Melatonino (arba analogų) atstatymas vakare galėtų sustiprinti normalų naktinį spaudimo sumažėjimą.

Tinklainės antioksidaciniai ir neuroprotekciniai poveikiai

Be akispūdžio, melatoninas yra galingas tinklainės apsauginis agentas. Tai plataus spektro antioksidantas, daug efektyviau naikinantis reaktyviąsias deguonies ir azoto rūšis nei daugelis maisto antioksidantų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Melatonino metaboliniai skilimo produktai taip pat išlieka antioksidaciniai, sukurdami gynybos kaskadą. Tinklainės ląstelėse ir membranose melatoninas slopina oksidacinį stresą, kylantį dėl metabolizmo ir šviesos poveikio. Jis reguliuoja antioksidantinius fermentus (glutationo peroksidazę, superoksido dismutazę, katalazę) ir padidina glutationo lygį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jis stabilizuoja mitochondrijų funkciją, išsaugo membranos potencialą ir apsaugo nuo kenksmingų porų atsidarymo, kuris sukeltų ląstelių mirtį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Apskritai, melatoninas efektyviau nei vitaminas C ar E slopina lipidų, baltymų ir DNR pažeidimus tinklainės neuronuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatoninas taip pat moduliuoja apoptozę ir uždegimą. Jis perkelia Bcl-2 šeimos baltymus, kad palaikytų ląstelių išgyvenimą, slopina streso aktyvuotas baltymų kinazes (JNK/p38) ir aktyvuoja SIRT1 kelius, siekiant sumažinti ląstelių stresą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jis slopina NF-κB signalizaciją ir mažina uždegiminius citokinus (TNF-α, IL-6 ir kt.) tinklainės audinyje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukomos ir regos nervo pažeidimo modeliuose melatonino gydymas sumažino mikroglijos aktyvaciją, gliozę ir tinklainės ganglijų ląstelių mirtį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pažymėtina, kad net tada, kai melatoninas nesumažina akispūdžio, jis vis tiek gali apsaugoti TGL – pavyzdžiui, implantuotas melatoninas užkirto kelią spaudimo sukeltam TGL praradimui žiurkėms su hipertenzine glaukoma, nepakeisdamas akispūdžio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo neuroprotekciją, viršijančią hipotenzinį poveikį.

Išsaugodamas TGL ir regos nervus, melatoninas galėtų padėti išlaikyti regėjimo funkciją sergant glaukoma. Kai kurie tyrimai su gyvūnais nustatė, kad melatonino analogo akių lašai geriau išlaikė elektroretinogramos atsakymus ir tinklainės histologiją nei standartiniai lašai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jei tai būtų pritaikyta žmonėms, tai reikštų, kad melatoninu pagrįsta terapija galėtų sulėtinti regėjimo lauko praradimą, net jei akispūdis sumažinamas tik iš dalies.

Tyrimai su žmonėmis: melatonino gydymas ir akispūdis

Klinikiniai tyrimai apie melatoniną akių sveikatai sparčiai vystosi. Geriamasis melatoninas/analogai: Nedidelis bandomasis tyrimas skyrė 25 mg agomelatino (MT1/MT2 agonistą, vartojamą depresijai gydyti) kasdien 10 glaukomos pacientams, jau vartojusiems kelis lašus (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Po 15–30 dienų vidutinis akispūdis sumažėjo maždaug 30% nuo pradinio lygio, pasiekto su esama terapija (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Visiems pacientams (sergantiems atviro kampo glaukoma) pasireiškė vienodas sumažėjimas vartojant agomelatiną. Tai rodo, kad melatonino agonistai gali papildomai sumažinti akispūdį pacientams, kurių būklė yra gerai kontroliuojama.

Sveikų savanorių tyrimai yra nevienareikšmiai. Viename tyrime nustatyta, kad kasdieninis geriamasis melatoninas (3–10 mg) sumažino kitos dienos ryto akispūdį vidutiniškai ~1–2 mmHg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitas pranešė, kad 5 mg melatonino sumažino akispūdį žmogaus akyse, nebent ryški šviesa slopino kankorėžinės liaukos veiklą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau placebu kontroliuojamas tyrimas nustatė, kad geriamasis melatoninas neturi reikšmingo poveikio vandeningojo skysčio srautui sveikiems asmenims (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie įvairūs rezultatai gali atspindėti skirtumus dozėse, vartojimo laike ar apšvietimo sąlygose.

Vietinis melatoninas/analogai: Didelių tyrimų su žmonėmis dar nėra. Klinikinėje praktikoje melatoninas dar nėra patvirtintas kaip akių lašas. Ikiklinikiniai tyrimai yra daug žadantys: žiurkėms, gydytoms melatonino+agomelatino akių lašais, pasireiškė didesnis ir ilgesnis akispūdžio sumažėjimas nei timololio lašais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Preparatas pasiekė tinklainę ir vidinius akies audinius, sumažino ganglijų ląstelių uždegimą ir geriau išlaikė tinklainės funkciją nei kontrolinės grupės (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šios išvados palaiko tolesnį vystymą, tačiau duomenų apie žmones dar laukiama.

Kiti klinikiniai panaudojimai: Melatoninas taip pat tiriamas perioperacinei akių priežiūrai. Pavyzdžiui, kataraktos operacijos metu atsitiktinių imčių tyrimas nustatė, kad 3 mg poliežuvinio melatonino prieš operaciją žymiai sumažino skausmą, nerimą ir intraoperacinį akispūdį, palyginti su placebu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Pacientai, kuriems buvo duotas melatoninas, operacijos pabaigoje turėjo mažesnį akispūdį, greičiausiai dėl sedacijos ir nedidelio akispūdį mažinančio poveikio.) Tokie panaudojimai iliustruoja daugybinę melatonino naudą (anksiolizę, analgeziją, akispūdžio sumažinimą), tačiau taip pat pabrėžia dozavimo aspektus.

Senėjimas, miegas, glimfinė tėkmė ir oksidacinis stresas

Su amžiumi, endogeninio melatonino gamyba dramatiškai mažėja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vyresnio amžiaus suaugusieji dažnai turi sutrikusius miego–budrumo ciklus (nemigą, fazių poslinkius) ir sumažėjusius naktinio melatonino pikus. Tai gali pabloginti glaukomos riziką: prasta miego kokybė pati savaime yra susijusi su didesniu naktiniu akispūdžiu ir prastesne regos nervo perfuzija. Sinchronizuodamas cirkadinius ritmus, melatonino papildymas gali pagerinti miego kokybę pagyvenusiems žmonėms, netiesiogiai naudingas akių sveikatai. Geresnis miegas leidžia optimaliai sumažėti kraujospūdžiui ir gali pagerinti metabolinių atliekų pašalinimą iš tinklainės ir smegenų per glimfinę sistemą.

Glimfinė sistema – paravaskulinė smegenų likvoro transporto sistema – aktyviausia miego metu. Ji pašalina toksinius metabolitus (pvz., amiloidą-β, tau baltymus, uždegimines molekules), kurie kaupiasi budrumo metu. Naujausi tyrimai rodo, kad melatoninas gali atkurti glimfinę funkciją po sužalojimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pelėms, patyrusioms smegenų kraujosruvas, melatoninas atkūrė glimfinę tėkmę, sumažino edemą ir kraujo–smegenų barjero pažeidimus bei pagerino kognityvinius rezultatus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie efektai buvo susiję su melatonino cirkadine reguliacija: jis koregavo akvaporino-4 kanalus (vandens kanalus astrocituose), kurie normaliai poliarizuojasi miego metu, kad užtikrintų glimfinį valymą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Analogiškai, tinklainės atliekų pašalinimas taip pat gali būti pagerintas sveiko miego metu. (Akyje trūksta klasikinių limfinių indų, tačiau arterijų-venų spaudimo skirtumai ir Miulerio ląstelių glijos transportas gali atlikti panašų vaidmenį.) Taigi, cirkadiniu ritmu suderintas melatonino išskyrimas (arba papildymas) galėtų padėti pašalinti oksidacinius šalutinius produktus iš akies per naktį. Senstančiose akyse, kurių ritmai sutrikę, šis „naktinis smegenų/akių plovimas“ gali sutrikti, pagreitindamas žalą. Tokiu būdu melatonino skatinama miego kokybė ir cirkadinė harmonija gali papildyti jo tiesioginį antioksidantinį ir hipotenzinį poveikį. Optimizuotas melatonino lygis galėtų sumažinti bendrą oksidacinį stresą ir neurouždegimą, kurie prisideda prie glaukomos progresavimo.

Dozavimas, laikas ir sąveika

Akių sveikatai svarbu teisingai nustatyti melatonino vartojimo laiką. Vakarinis dozavimas (prieš miegą) išnaudoja jo natūralų vaidmenį: maža geriamoji dozė 1–2 valandos prieš užmiegant sutampa su natūraliu melatonino padidėjimu. Geriamasis melatoninas turi trumpą pusinės eliminacijos periodą (~1–2 valandos) (www.ncbi.nlm.nih.gov), todėl greito atpalaidavimo formos išnyksta iki ryto, sumažinant „pagirių“ mieguistumą. Pailginto atpalaidavimo arba labai didelės dozės (pvz., >10 mg) gali sukelti likutinę sedaciją ar nuobodulį kitą dieną (www.ncbi.nlm.nih.gov). Dažni šalutiniai poveikiai vartojant dideles dozes apima galvos svaigimą, pykinimą ir mieguistumą dieną (www.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, pradėkite nuo mažų dozių (1–3 mg) naktį, didinkite, jei reikia, ir venkite dozuoti ryte.

Melatonino analogų vaistai (pvz., agomelatinas, ramelteonas, tasimelteonas) taip pat skiriasi pusinės eliminacijos periodu ir receptorių selektyvumu. Ramelteonas (paprastai nenaudojamas akispūdžiui mažinti) veikia trumpai, o agomelatino metabolitas gali veikti ilgiau. Bet kuris junginys, veikiantis ilgai, kelia nedidelės kitos dienos sedacijos riziką. Pagyvenę pacientai gali lėčiau metabolizuoti melatoniną, todėl reikia elgtis atsargiai.

Kalbant apie vaistų sąveiką, didelių kontraindikacijų tarp melatonino ir glaukomos lašų nėra, tačiau keletas dalykų nusipelno dėmesio. Pažymėtina, kad melatonino analogai sinergiškai veikia su β-blokatoriais: tyrimai su gyvūnais rodo, kad melatonino receptorių agonistai nedaug sustiprina timololio spaudimą mažinantį poveikį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Apie pavojingą antagonizmą nepranešta. Sistemiškai melatoninas gali sąveikauti su kai kuriais antihipertenziniais vaistais: jis šiek tiek sumažina naktinį kraujospūdį hipertenzija sergantiems pacientams (hellopharmacist.com), o tai gali prisidėti prie sisteminių beta blokatorių poveikio. Priešingai, žinoma, kad beta-blokatoriai (ypač geriamasis propranololis) slopina endogeninio melatonino sekreciją, galimai pablogindami miegą. Vietinis timololis turi minimalią sisteminę absorbciją, tačiau gydytojai turėtų žinoti, kad kartu vartojami sisteminiai beta blokatoriai ir melatoninas gali paveikti kraujospūdį ar miegą.

Apibendrinant, melatoninas prieš miegą nedidelėmis dozėmis atrodo saugus daugumai pacientų, įskaitant tuos, kurie vartoja akių β-blokatorius. Lygiai taip pat svarbu, kad melatonino signalizacijos išsaugojimas iš tikrųjų galėtų sustiprinti glaukomos terapiją, pagerindamas tiek spaudimo kontrolę, tiek tinklainės sveikatą.

Išvada

Melatoninas, per savo cirkadinę reguliaciją, akies receptorius ir antioksidacinį veikimą, tampa svarbiu akispūdžio ir tinklainės sveikatos moduliatoriumi. Jis padeda sulėtinti vandeningojo skysčio gamybą naktį, papildo standartinius glaukomos gydymo būdus ir apsaugo tinklainės neuronus nuo oksidacinės žalos. Sutrikę melatonino ritmai – dėl senėjimo, šviesos taršos ar glaukomos sukeltos tinklainės pažaidos – gali prisidėti prie žalingų spaudimo šuolių ir neurodegeneracijos. Duomenys apie žmones vis dar yra riboti, tačiau ankstyvieji tyrimai rodo, kad geriamieji melatonino agonistai (ir būsimos vietinės formulės) gali sumažinti akispūdį ir apsaugoti regėjimą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliniškai, melatonino optimizavimas (naudojant papildus ar analogus) turėtų apimti tinkamą laiką, kad atitiktų miego ciklą, stebėti nedidelę sedaciją ir atsižvelgti į sąveikas (ypač su sisteminiu kraujospūdžiu). Plačiau vertinant senėjimą, pagerėjęs miegas ir glimfinis valymas, atsirandantis dėl sveikų melatonino ritmų, gali dar labiau apsaugoti regos nervą nuo oksidacinio streso. Tęsiamiems tyrimams, melatoninu pagrįstos strategijos gali tapti vertingu papildomu gydymu glaukomos priežiūroje, sujungiant cirkadinę biologiją ir akių sveikatą.