Metformīns, Rapamicīns un Gerozinātnes Medikamenti: Acu Veselības Rezultāti

Ievads

Ar vecumu saistītais redzes zudums, ko izraisa makulas deģenerācija (AMD), glaukoma un diabētiskā retinopātija (DR), bieži ir saistīts ar novecošanās bioloģiju. Pētnieki tagad pēta, vai medikamenti, kas ietekmē novecošanos – dēvēti par ģeroprotektoriem – varētu pasargāt arī acis. Īpašu uzmanību ir piesaistījuši tādi medikamenti kā metformīns, rapamicīns (un ar to saistītie “rapalogi”), SGLT2 inhibitori, akarbose un jauni senolītiskie līdzekļi. Šie līdzekļi ietekmē galvenos novecošanās ceļus, piemēram, mTOR signalizācijas tīklu, autofāgiju, mitohondriju veselību un šūnu novecošanos. Šeit mēs pārskatām zināmo par šiem gerozinātnes medikamentiem un to ietekmi uz AMD, glaukomu un DR – apkopojot populācijas pētījumus, laboratorijas eksperimentus un agrīnos izmēģinājumus. Pēc tam mēs salīdzinām novērošanas signālus ar intervences datiem un iesakām prioritātes nākotnes acu veselībai veltītiem izmēģinājumiem.

Metformīns un acu veselība

Metformīns ir plaši lietots diabēta medikaments, kas arī aktivizē AMP-aktivēto kināzi (AMPK), imitē kaloriju ierobežojumu un var samazināt šūnu stresu. Tas ietekmē autofāgiju (šūnas attīrīšanās procesu), uzlabo mitohondriju funkciju, samazina iekaisumu un pat ietekmē novecojušas šūnas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šīs darbības liecina par iespējamu labumu ar vecumu saistītu acu slimību gadījumā.

Metformīns un AMD

Novērojumu pētījumi liecina, ka metformīna lietotājiem ir zemākas AMD saslimstības rādītāji. Nesenā meta-analīzē, kas aptvēra vairāk nekā 2,6 miljonus cilvēku, tika konstatēts, ka metformīna lietošana ir saistīta ar aptuveni 14% samazinātu iespējamību saslimt ar AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Labums tika novērots gan diabēta slimniekiem, gan personām bez diabēta. Piemēram, liels Ķīnas retrospektīvs pētījums atklāja, ka tikai 15,8% ilgstošu diabēta slimnieku, kas lietoja metformīnu, bija AMD, salīdzinot ar 45,2% tiem, kas to nelietoja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pelēm ar AMD līdzīgiem tīklenes bojājumiem diabēta ārstēšana ar metformīnu palēnināja tīklenes deģenerāciju (līdzīgi kā rapamicīns OXYS žurkām) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Tomēr randomizēta pētījuma veida novērošana diabēta profilakses pētījumā konstatēja bez atšķirības AMD rādītājos starp metformīnu saņēmušajām un kontroles grupām pēc 16 gadiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas parāda, ka novērojumu signāli var būt maldinoši: aizspriedumi attiecībā uz to, kuri saņem metformīnu (piemēram, jaunāki, veselīgāki diabēta slimnieki), varētu izskaidrot daļu no acīmredzamā labuma. Tādējādi, neskatoties uz daudziem pētījumiem, kas liecina par aizsardzību, vienīgie ilgtermiņa pētījuma dati neapstiprina metformīna ietekmi uz AMD.

Metformīns un glaukoma

Vairākos liela mēroga pētījumos metformīns ir saistīts ar zemāku glaukomas risku. Nīderlandes populācijas pētījumā diabēta slimniekiem, kuri lietoja metformīnu, bija daudz zemāka atvērta kakta glaukomas sastopamība nekā diabēta slimniekiem, kas netika ārstēti (mūža risks ~1,5% pret 7,2% nedebēta slimnieku vidū) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ASV kohortā, kurā bija 18 000 diabēta slimnieku, metformīna lietotājiem bija aptuveni trešdaļa mazāka iespējamība saslimt ar glaukomu nekā tiem, kas to nelietoja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mehāniski pētījumi to apstiprina: pelēm ar tīklenes bojājumiem metformīns saglabāja tīklenes ganglija šūnas (kas veido redzes nervu), stimulējot autofāgiju un mitohondriju kvalitātes kontroli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klīniski diabēta slimniekiem ar glaukomu, kuri lietoja metformīnu, netika novērota redzes lauka pasliktināšanās 6 mēnešu laikā, savukārt tiem, kuri lietoja insulīnu, stāvoklis pasliktinājās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tomēr ne visi pētījumi tam piekrīt. Sešu gadu novērošana Indijas acu kohortā neuzrādīja atšķirību glaukomas sastopamībā starp diabēta slimniekiem, kas lietoja metformīnu, un tiem, kas to nelietoja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Atšķirības populācijās, diabēta kontrolē un glaukomas definīcijā var izskaidrot pretrunīgos rezultātus. Apkopojot, metformīna neiroprotektīvā darbība (caur AMPK un autofāgiju) padara to par pievilcīgu glaukomas terapiju, taču klīniski pierādījumi joprojām trūkst.

Metformīns un diabētiskā retinopātija

Metformīna glikozes līmeni pazeminošā un pretiekaisuma iedarbība varētu palēnināt diabētisko retinopātiju. Preklīniskie pētījumi liecina, ka tas samazina tīklenes iekaisumu un oksidatīvo stresu. Novērojumu pētījumi ir atklājuši, ka metformīna lietošana ir saistīta ar mazāku retinopātijas sastopamību diabēta slimniekiem, lai gan pierādījumi nav tik spēcīgi kā AMD vai glaukomas gadījumā. Nesen veikts apkopojošs pārskats neatklāja skaidru saistību starp metformīnu un samazinātu DR risku diabēta slimniekiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr pamata pētījumi liecina, ka metformīns var mazināt liela glikozes daudzuma radītos bojājumus tīklenes šūnās. Piemēram, diabēta pelēm metformīns daļēji novērsa asins-tīklenes barjeras noplūdi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kopumā metformīns joprojām ir kandidāts, kuru vērts testēt DR pētījumos, taču augstas kvalitātes klīniskie dati ir reti.

Rapamicīns (Rapalogi) un acu novecošanās

Rapamicīns un ar to saistītie medikamenti (everolimus, sirolimus) tieši bloķē mTOR, kas ir galvenā barības vielu jutīgā kināze. mTOR inhibēšana ir klasisks ilgmūžības mehānisms: rapamicīns pagarina daudzu dzīvnieku mūžu un nomāc šūnu novecošanos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acīs mTOR aktivitāte mēdz pieaugt ar vecumu un slimību stāvokļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bloķējot mTOR ar rapalogiem, tiek veicināta autofāgija, samazināts oksidatīvais stress un var tikt samazināti iekaisuma novecošanās signāli (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapamicīns un AMD

Dzīvnieku pētījumi liecina, ka rapamicīns aizsargā pret AMD līdzīgām izmaiņām. Novecošanās paātrinātām žurkām (sausās AMD modelis) perorāls rapamicīns ievērojami samazināja tīklenes bojājumu attīstību un smagumu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tas attīrīja patoloģiskās šūnas tīklenes pigmenta epitēlijā (RPE), saglabāja fotoreceptorus un novērsa neironu saraušanos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kultivētās cilvēka RPE šūnās, ko ietekmēja augsts glikozes līmenis, mTOR inhibēšana samazināja oksidatīvos bojājumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tomēr cilvēku pētījumos ar rapalogiem AMD gadījumā vēl nav konstatēts ieguvums. I fāzes/II fāzes pētījums, kurā tika testētas subkonjunktivālas sirolima injekcijas ģeogrāfiskās atrofijas (sausās AMD) gadījumā, atklāja, ka zāles bija drošas, bet nesamazināja bojājumu augšanu vai redzes zudumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pašreizējie pētījumi izvērtē rapamicīnam līdzīgus medikamentus AMD ārstēšanai, taču šobrīd nav klīnisku pierādījumu par ieguvumu. Iespējams, ka ar mTOR bloķēšanu vien nepietiek, vai arī ir nepieciešama atšķirīga piegādes metode/laiks.

Rapamicīns un glaukoma

Glaukomai ir kopīgas iezīmes ar neirodeģeneratīvām slimībām, un tā ietver RGC nāvi, ko daļēji izraisa oksidatīvais stress. Eksperimentāli pētījumi liecina, ka rapamicīns varētu aizsargāt RGC. Diabēta vai išēmisku tīklenes bojājumu modeļos mTOR bloķēšana samazināja apoptozi un iekaisumu tīklenē (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rapamicīns arī inhibē angiogēniskos faktorus, kas varētu palīdzēt noteiktām sekundārajām glaukomām (piemēram, neovaskulārai glaukomai), lai gan tas nav pierādīts. Līdz šim nav veikti rapamicīna klīniskie pētījumi glaukomas gadījumā, taču tiek apspriesta mTOR inhibitoru kā neiroprotektoru izmantošana glaukomas ārstēšanā.

Rapamicīns un diabētiskā retinopātija

Tā kā DR ietver hronisku hiperglikēmiju un iekaisumu, mTOR ir iesaistīts tās patoloģijā. Diabēta slimniekiem mTOR inhibitori samazina tīklenes asinsvadu noplūdi un neironu zudumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Neliels klīniskais pētījums deva perorālu rapamicīnu pacientiem ar diabētisku makulas tūsku (pietūkumu) un atklāja, ka tas ir drošs, taču ar neskaidru efektivitāti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kopumā pierādījumi šajā jomā ir ļoti provizoriski. Lielākais šķērslis rapalogiem ir to imūnsupresīvā iedarbība; piemēram, dažiem rapamicīnu saņēmušiem pacientiem attīstās mutes čūlas vai pastāv infekcijas risks, kas ierobežo devu. Nākotnes pētījumi varētu pievērsties acīm selektīvai piegādei vai jaunākiem līdzekļiem, kas precizē mTOR darbību.

SGLT2 inhibitori un acu slimības

SGLT2 inhibitori (piemēram, empagliflozīns, kanagliflozīns, dapagliflozīns) ir diabēta medikamenti, kas iedarbojas uz nierēm, lai samazinātu cukura un asinsspiediena līmeni asinīs. Tie arī samazina diabēta sirds un nieru komplikācijas. Jaunākie pētījumi liecina, ka SGLT2 inhibitori varētu būt labvēlīgi arī acīm.

SGLT2 inhibitori un diabētiskā retinopātija

Lieli novērojumu pētījumi liecina, ka SGLT2 inhibitoru lietošana ir saistīta ar mazāku DR. Valsts mēroga Taivānas kohortā (3,5 miljoni cilvēku) pacientiem, kuri lietoja SGLT2 inhibitorus, bija ievērojami zemāks redzi apdraudošas DR līmenis nekā tiem, kuri lietoja citus diabēta medikamentus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Reālās dzīves pētījumu meta-analīzes arī atklāja līdz pat ~30% DR progresēšanas un redzi apdraudošas DR samazinājumu ar SGLT2 terapiju (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr randomizēti pētījumi par SGLT2 ietekmi uz DR līdz šim ir bijuši neskaidri (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), daļēji tāpēc, ka esošie diabēta pētījumi nebija vērsti uz acīm.

Svarīgi ir tas, ka laboratorijas pētījumi liecina, ka SGLT2 inhibitori var tieši aizsargāt tīkleni. Diabēta pelēm dapagliflozīns samazināja kapilāru bojājumus un neironu zudumu tīklenē (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dapagliflozīns arī paaugstināja FGF21 līmeni, kas ir pazīstams ar novecošanos aizkavējošu iedarbību, acīs (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Cits pētījums atklāja, ka SGLT2 ir klāt tīklenes pericītos (šūnās, kas atbalsta asinsvadus), un ka SGLT2 bloķēšana samazināja oksidatīvo stresu un iekaisumu tīklenes asinsvados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dažādos DR dzīvnieku modeļos SGLT2 inhibitori samazināja VEGF produkciju un asinsvadu noplūdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atklājumi liecina, ka SGLT2 medikamenti darbojas ne tikai ar cukura kontroli – uzlabojot tīklenes asinsriti, samazinot stresa signālus un stabilizējot kapilārus.

Neliels klīniskais pētījums (pašreiz norisinās Ēģiptē) pašlaik randomizē diabēta pacientus ar agrīnu DR, lai pievienotu SGLT2 inhibitoru (dapagliflozīnu 10 mg) salīdzinājumā ar standarta aprūpi (clinicaltrials.gov). Ja rezultāti būs pozitīvi, šādi pētījumi varētu pierādīt, ka SGLT2i palēnina DR progresēšanu, padarot tos par patiešām “retinoprotektīviem” medikamentiem.

SGLT2 inhibitori un AMD

Daži pētījumi ir aplūkojuši SGLT2 inhibitorus AMD gadījumā. Tajā pašā Taivānas datu bāzē jaunajiem SGLT2 lietotājiem bija par aptuveni 30% zemāks AMD attīstības risks nekā līdzīgiem pacientiem, kas nelietoja SGLT2i (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Starptautisks kohortas pētījums arī ziņoja, ka diabēta slimniekiem, kuri lietoja SGLT2 inhibitorus, bija ievērojami mazāks AMD risks nekā tiem, kuri lietoja DPP-4 inhibitorus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aizsargājošā iedarbība šķita visspēcīgākā sausās AMD gadījumā (iespējamība ~40% zemāka). Iemesls nav skaidrs, bet tas varētu būt saistīts ar vispārējiem vielmaiņas uzlabojumiem (mazāka glikēmijas svārstības un iekaisums) vai labāku asinsspiedienu un asinsvadu veselību.

Nav veikti klīniski pētījumi, kas īpaši testētu SGLT2 inhibitorus AMD profilaksei. Tomēr uzkrātie novērojumu pierādījumi ir intriģējoši. Ņemot vērā, ka SGLT2 medikamenti parasti ir droši un ASV vadlīnijas tos arvien biežāk iesaka diabēta slimniekiem, to potenciālā AMD aizsardzība ir papildu motivācija ārstiem un pacientiem.

SGLT2 inhibitori un glaukoma

Par SGLT2i lietošanu glaukomas gadījumā ir maz datu. Varētu spekulēt, ka to asinsspiedienu pazeminošā un diurētiskā iedarbība varētu nedaudz samazināt intraokulāro spiedienu, taču neviens pētījums to nav apstiprinājis. Pētījumi par SGLT2 medikamentiem ir vērsti uz DR un AMD, nevis glaukomu, tāpēc šī joma joprojām ir atvērta.

Akarbose un diabētiskā acu novecošanās

Akarbose ir vecāks diabēta medikaments, kas palēnina ogļhidrātu uzsūkšanos zarnās. Tas efektīvi mazina cukura līmeņa paaugstināšanos asinīs pēc ēšanas, kas teorētiski samazina progresīvus glikācijas galaproduktus (AGEs) un oksidatīvo stresu asinsvados. Akarbose ir saistīta ar mūža pagarināšanu dažos peļu pētījumos (tiek uzskatīts par kaloriju ierobežojuma imitatoru), taču cilvēku dati ir ierobežoti.

Tīklenē akarboses galvenā iedarbība būtu samazināt glikozes iedarbību. Diabēta žurku eksperimentos akarbose novērsa raksturīgo tīklenes kapilāru bazālās membrānas sabiezēšanos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), kas ir strukturāla izmaiņa, kas noved pie noplūdes un bojājumiem. Cits žurku pētījums atklāja, ka akarbose lielā mērā novērsa patoloģisko asins plūsmu, kas novērota agrīnā diabētiskā retinopātijā (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atklājumi liecina, ka cukura līmeņa pazemināšana var aizsargāt acs sīkos asinsvadus.

Tomēr nav liela mēroga klīnisku pētījumu ar cilvēkiem, kas saistītu akarbosi ar acu veselības rezultātiem. Tā kā akarbose darbojas tikai gremošanas traktā un parasti ir mazāk potenta nekā jaunākie medikamenti, tās ietekme uz acīm nav bijusi pētījumu prioritāte. Varētu joprojām būt vērts pētīt akarbosi augsta riska diabēta pacientiem (piemēram, kombinējot to ar citiem līdzekļiem), lai noskaidrotu, vai mikrovaskulāros bojājumus var aizkavēt. Pašlaik akarbose ir ticams geroadjuvants tīklenei galvenokārt, pateicoties tās antihiperglikēmiskajai iedarbībai.

Senolītiskie līdzekļi un acu novecošanās

Novecojušās šūnas ir vecas šūnas, kas vairs nedalās un izdala iekaisuma signālus (SASP faktorus). Tās uzkrājas novecojušos audos, tostarp acīs, un veicina slimību attīstību. Senolītiskie medikamenti selektīvi iznīcina novecojušās šūnas, samazinot šo toksisko iekaisuma vidi.

Pētījumi liecina, ka novecojušās šūnas parādās tīklenes pigmenta epitēlijā (RPE) un neironu tīklenē AMD, glaukomas un DR gadījumos. Piemēram, novecojušās cilvēka RPE un primātu tīklenēs ir novecošanās marķieri (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ar rentgena stariem paātrinātu AMD pelēm novecojušās RPE šūnas veicina deģenerāciju. Novatoriskā pētījumā šo novecojušo RPE šūnu attīrīšana ar mērķtiecīgu senolītisko līdzekli (MDM2–p53 inhibitoru) ļāva tīklenei atjaunoties un apturēja redzes zudumu AMD modeļa pelēm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas sniedz spēcīgu koncepta pierādījumu: novecojušo šūnu noņemšana tīklenē var palēnināt vai daļēji novērst deģenerāciju.

Diabētiskās acu slimības gadījumā novecošanai arī ir nozīme. Hiperglikēmija un stress DR gadījumā var izraisīt priekšlaicīgu novecošanos tīklenes asinsvadu šūnās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). DR modeļu pārskats atzīmēja, ka novecojušo tīklenes šūnu likvidēšana (ar senolītiskiem līdzekļiem, piemēram, dasatinibu + kvercetīnu vai navitoklaksu) varētu novērst kapilāru bojājumus un patoloģisku neovaskularizāciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Patiešām, tiek testēts jauns līdzeklis UBX-1325, kas īpaši mērķē uz novecojušām šūnām: agrīnie dati par diabētisko makulas tūsku un mitro AMD parādīja uzlabotu redzi pēc UBX-1325 injekcijas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Laboratorijas modeļos UBX-1325 noņēma novecojušās šūnas, samazināja tīklenes neovaskularizāciju un noplūdi, un uzlaboja reakciju uz VEGF blokatoriem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Glaukoma arī ir saistīta ar novecošanos. Augsts intraokulārais spiediens var izraisīt stresu un novecošanos tīklenes ganglija šūnās un glijās. Pelēm ar glaukomas modeli novecojušo tīklenes šūnu iznīcināšana ar dasatinibu saglabāja atlikušās ganglija šūnas un redzes funkciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cilvēkiem neliels retrospektīvs pētījums ar glaukomas pacientiem, kuri (citu iemeslu dēļ) lietoja senolītiskos medikamentus, neatklāja kaitējumu: viņu redze un acu spiediens saglabājās stabili, un redzes lauka zudums nepaātrinājās salīdzinājumā ar kontrolgrupām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis darbs liecina, ka senolītiskie līdzekļi ir droši acīm un pat varētu būt aizsargājoši.

Interesi izraisa vairāki senolītiski savienojumi. Papildus UBX-1325, citi ietver dasatinibu (vēža zāles) ar kvercetīnu (augu flavonoīdu), fisetīnu, navitoklaksu un citus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Daži (piemēram, fisetīns) tiek testēti cilvēku pētījumos dažādiem ar vecumu saistītiem stāvokļiem. Neviens vēl nav apstiprināts acu slimību ārstēšanai. Bet, tā kā senolītiskie līdzekļi mērķē uz vairāku novecošanās patoloģiju pamatcēloni, pieaug entuziasms testēt tos AMD, DR un glaukomas gadījumos – izmantojot anatomiskos un funkcionālos mērķa kritērijus.

Novērojumu un intervences pierādījumi

Kopumā novērojumu pētījumi bieži liecina, ka ģeroprotektīvie medikamenti varētu palēnināt acu slimības, taču klīniskie pētījumi līdz šim ir bijuši neviennozīmīgi. Piemēram:

• Metformīns: Daudzi lieli kohortu pētījumi liecina par mazāku AMD un glaukomas risku, lietojot metformīnu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taču vienīgie uz pētījumiem balstītie dati diabēta profilakses pētījumā neuzrādīja AMD labumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• SGLT2 inhibitori: Pētījumu meta-analīze neatklāja būtisku DR samazinājumu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), tomēr lielas “reālās pasaules” kohortas atklāj ievērojamu aizsardzību (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Neitrāls vai vājš pētījuma rezultāts kopā ar spēcīgu novērojumu labumu ir līdzīgs metformīnam AMD gadījumā.

• Rapamicīns: Dzīvnieku dati ir spēcīgi, taču cilvēku pētījumi par AMD un DR vēl nav bijuši labvēlīgi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rapalogu toksicitāte arī apgrūtina interpretāciju.

• Akarbose: Cik mums zināms, nav veikti cilvēku pētījumi par acu veselības rezultātiem, ir tikai dzīvnieku dati.

• Senolītiskie līdzekļi: Ir pieejami tikai ļoti agrīni cilvēku dati (piemēram, UBX-1325 ziņojumi un glaukomas retrospektīvie dati), taču preklīniskie rezultāti ir daudzsološi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kopumā signāli ir pretrunīgi. Novērojumu datus var ietekmēt citi faktori (veselīgāki pacienti saņem metformīnu, vai tiem, kas lieto SGLT2i, var būt citas priekšrocības). Ir nepieciešami stingri pētījumi ar acu mērķa kritērijiem, lai apstiprinātu, vai kāds no šiem medikamentiem patiešām palēnina acu novecošanos.

Nākotnes pētījumi un prioritātes

Lai stingri pārbaudītu "ģeroprotektīvo" hipotēzi acīs, ir nepieciešami labi izstrādāti pētījumi. Šeit ir prioritāras idejas:

• Metformīna pētījumi: Randomizēt gados vecākus cilvēkus (ar diabētu vai bez tā), lai tie saņemtu metformīnu vai placebo, un sekot viņu acu veselības rezultātiem. Piemēram, pētījumā ar cilvēkiem ar agrīnu AMD varētu mērīt progresēšanu līdz vēlīnajai AMD vai redzes asuma pasliktināšanos. Līdzīgi, pētījumā ar aizdomām par glaukomu varētu novērtēt, vai metformīns palēnina redzes nerva bojājumus (piemēram, nervu šķiedru slāņa retināšanos, ko nosaka ar OCT, vai redzes lauka zudumu). Diabēta profilakses programmas novērošana liecina, ka metformīns nesamazina AMD aptuveni 15 gadu laikā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), taču īsāki, mērķtiecīgi pētījumi ar augsta riska pacientiem joprojām ir interesanti.

• Rapamicīna/Rapalogu pētījumi: Nelieli II fāzes pētījumi ar perorāliem vai injicējamiem rapalogiem sausās AMD vai glaukomas gadījumā varētu mērīt anatomiskās izmaiņas vai redzes lauka progresēšanu. Piemēram, zemas devas perorāla rapamicīna pētījumā progresējošas AMD (agrīnā vai vidējā stadijā) varētu sekot druzenu izmēram vai GA pieaugumam OCT. Vai glaukomas pētījumā varētu pievienot rapamicīnu standarta spiedienu pazeminošai terapijai un uzraudzīt redzes lauku. Piegāde acī (intravitreāla, subkonjunktivāla) arī ir iespējama – nākotnes zāļu piegādes sistēmas (piemēram, kapsulēti rapalogi) varētu nodrošināt ilgstošu izdalīšanos.

• SGLT2 inhibitoru pētījumi: Balstoties uz Ēģiptes dapagliflozīna pētījumu (clinicaltrials.gov), vairāk pētījumu vajadzētu izmantot DR mērķa kritērijus. Daudzcentru RCT varētu salīdzināt SGLT2i ar citu diabēta medikamentu (vai placebo papildus pamatterapijai) un mērīt DR pēc fundusa klasifikācijas vai OCT. Tā kā SGLT2i jau ir standarts diabēta sirds/nieru aizsardzībai, acu pārbaudes pievienošana šiem pētījumiem (vai acu specifisku pētījumu veikšana) noskaidrotu to labvēlīgo ietekmi uz acīm.

• Akarbose un citi glikēmijas modifikatori: Ņemot vērā dzīvnieku datus, varētu testēt akarbosi vai citus glikozes līmeni palēninošus medikamentus diabēta pacientiem mikrovaskulāro mērķa kritēriju noteikšanai. Piemēram, pētījumā ar 2. tipa diabēta slimniekiem ar agrīnu retinopātiju varētu novērtēt, vai akarboses pievienošana viņu režīmam palēnina bojājumu progresēšanu (izmantojot fundusa fotogrāfiju) over 1–2 years.

• Senolītisko līdzekļu pētījumi: Šie ir visjaunākie. UBX-1325 (tagad II fāzē) virzās uz priekšu, taču varētu izmēģināt arī citus senolītiskos līdzekļus, piemēram, dasatinibu + kvercetīnu. Iespējams pētījuma dizains ir lietot zināma senolītiskā līdzekļa acu injekcijas vai sistēmisku devu pacientiem ar vidēju DR vai AMD, pēc tam sekot tīklenes struktūrai (OCT, asinsvadu noplūde) un funkcijai (redze). Cita pieeja ir izmantot esošos senolītisko līdzekļu pētījumus: piemēram, testēt fisetīnu vai dasatinibu citu ar novecošanos saistītu stāvokļu gadījumā, bet mērīt arī acu parametrus. Galvenais ir izvēlēties atbilstošus mērķa kritērijus: agrīni rezultāti, piemēram, tīklenes iekaisuma marķieru samazināšanās vai nelielas asinsvadu izmaiņas, varētu pavērt ceļu ilgtermiņa pētījumiem par redzi.

Visos šajos pētījumos rezultātiem vajadzētu ietvert gan anatomiskos mērījumus (OCT attēlveidošana tīklenei, fluoresceīna angiogrāfija, redzes nerva skenēšana), gan funkcionālās pārbaudes (redzes asums, redzes lauki, kontrastjutība). Tīklenes novecošanās biomarķieri (piemēram, drūzenu proteīnu uzkrāšanās, tīklenes asinsvadu kalibra izmaiņas) un dzīves kvalitātes novērtējumi var stiprināt argumentāciju. Svarīgi ir tas, ka pētījumu dizainiem jāņem vērā šo slimību lēnā daba – var būt nepieciešami daudzi gadi, lai redzētu skaidras atšķirības, tāpēc surogātmarķieri būs izšķiroši.

Secinājums

Gerozinātnes medikamenti, piemēram, metformīns, rapamicīns, SGLT2 inhibitori, akarbose un jaunie senolītiskie līdzekļi, liecina par intriģējošu solījumu attiecībā uz acu novecošanos. Laboratorijas pētījumi atklāj, ka šie līdzekļi var veicināt autofāgiju, uzlabot mitohondriju veselību un attīrīt novecojušās šūnas tīklenē un redzes nervā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lieli pacientu pētījumi liecina, ka metformīns un SGLT2 inhibitori ir saistīti ar zemāku AMD un retinopātijas sastopamību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr "signāls" nav pierādījums: klīnisko pētījumu dati tikai sāk parādīties un pagaidām pilnībā neapstiprina novērojumu darba sniegtās priekšrocības. Pagaidām mēs varam teikt, ka šie medikamenti ir hipotēžu ģeneratori: tie mērķē uz tiem pašiem novecošanās ceļiem, kas ietekmē acu šūnas, taču mums ir nepieciešami specializēti randomizēti pētījumi, lai uzzinātu, vai tie patiešām palēnina redzes zudumu.

Augstākā prioritāte ir iekļaut acu mērķa kritērijus šo medikamentu pētījumos. Daži jau ir uzsākti (piemēram, dapagliflozīns retinopātijai, UBX-1325 DME/AMD). Citas idejas ietver metformīna testēšanu AMD vai glaukomas gadījumā, rapamicīna analogu testēšanu agrīnā AMD un jaunu senolītisko līdzekļu testēšanu diabētiskās acu slimības gadījumā. Tā kā novecošanās ir galvenais riska faktors šiem aklumu izraisošajiem stāvokļiem, medikamentu atrašana, kas droši “atgriež laiku atpakaļ” tīklenē vai redzes nervā, varētu mainīt acu aprūpi gados vecākiem cilvēkiem. Pagaidām pacientiem un ārstiem šīs terapeitiskās iespējas jāuzskata par daudzsološām, taču vēl neapstiprinātām. Turpmākajos gados labi izstrādāti pētījumi, kas izmanto vizuālos rezultātus, būs būtiski, lai uzzinātu, vai ģeroprotektori patiešām var pasargāt mūsu redzi, mums novecojot.

Atsauces: Nesen veiktie klīniskie un preklīniskie pētījumi ir pētījuši šīs saistības (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Notiekošie pētījumi pārbauda vairākas iepriekš minētās hipotēzes.