Ievads

Glaukoma ir izplatīta acu slimība, kas bojā tīklenes ganglija šūnas (TGŠ) – nervu šūnas, kas pārraida vizuālos signālus no acs uz smadzenēm – izraisot neatgriezenisku redzes zudumu. Lielākā daļa ārstēšanas metožu koncentrējas uz acu spiediena (intraokulārā spiediena jeb IOS) pazemināšanu, kas daudziem pacientiem patiešām palēnina bojājumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr liela daļa glaukomas pacientu zaudē redzi pat tad, ja viņu IOS ir normāls vai labi kontrolēts. Tas ir izraisījis lielu interesi par no IOS neatkarīgu neiroprotekciju – terapijām, kuru mērķis ir tieši saglabāt TGŠ dzīvotspēju, mērķējot uz citiem stresa faktoriem. Ilgtermiņa TGŠ bojājumi glaukomā ir saistīti ne tikai ar spiedienu, bet arī ar sliktu asinsriti, pārmērīgu smadzeņu ķīmisko vielu ierosmi (eksitotoksicitāti) un oksidatīvo stresu (bojājošās molekulas šūnās) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jaunas ārstēšanas metodes, kas tiek izstrādātas, cenšas aizsargāt TGŠ, izmantojot vairākas stratēģijas: šūnu mitohondriju (TGŠ „spēkstaciju”) stabilizēšanu, neirotrofisko faktoru (augšanas signālu) piegādi, iekaisuma mazināšanu un pārmērīgi aktīvo imūnšūnu (mikrogliju) nomierināšanu. Zemāk mēs aplūkosim galvenos vēlīnās stadijas kandidātus šajās kategorijās, izskaidrosim to mehānismus un izmēģinājumu progresu, kā arī apspriedīsim, kā mūsdienīgi izmēģinājumu modeļi un bio-marķieri pēc pagātnes vilšanās beidzot var nest panākumus.

Mitohondriju stabilizatori

TGŠ ir ļoti augstas enerģijas vajadzības. Mitohondriji TGŠ ražo ATP (enerģiju), bet var arī radīt kaitīgus brīvos radikāļus. Liela uzmanība tiek pievērsta zālēm vai uzturvielām, kas stabilizē mitohondrijas un veicina veselīgu vielmaiņu. Piemēram, nikotinamīds (B3 vitamīns) ir NAD^+ prekursors, ko-faktors, kas nodrošina enerģijas ražošanu. Glaukomu modeļos augstas devas nikotinamīds ievērojami aizsargāja TGŠ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas noveda pie liela cilvēku izmēģinājuma: kopš 2022. gada Apvienotās Karalistes vadītais pētījums plāno iekļaut aptuveni 500 pacientus 4 gadu garumā, lai pārbaudītu, vai nikotinamīds aizkavē redzes zudumu (www.ucl.ac.uk). Šajā izmēģinājumā tiks mērīta arī mitohondriju „jauda” asins šūnās un citi bio-marķieri (www.ucl.ac.uk). Agrākie nelielie augstas devas nikotinamīda izmēģinājumi jau norādīja, ka dažiem pacientiem uzlabojās redze (www.ucl.ac.uk). Neskatoties uz tā daudzsološajām iespējām, ļoti augstās devās nikotinamīds var izraisīt pietvīkumu vai sliktu dūšu, tāpēc izmēģinājuma drošība tiek rūpīgi uzraudzīta. Citikolīns (CDP-holīns) ir vēl viens mitohondriju pastiprinātājs. Tas palīdz veidot šūnu membrānas un atbalsta enerģijas vielmaiņu. Klīniskie pētījumi (galvenokārt ārpus ASV) ziņo, ka citikolīna uztura bagātinātāji (perorāli pilieni vai tabletes) var palēnināt glaukomas progresēšanu vai uzlabot redzes funkcijas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Patiešām, ilgtermiņa pētījumi ir parādījuši, ka ārstētiem pacientiem bija mazāks redzes lauka zudums un labāka dzīves kvalitāte, neatkarīgi no IOS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citikolīns ir labi panesams, un acu pilienu formas jau ir reģistrētas glaukomai Eiropā. (Atšķirībā no iepriekšējām neveiksmēm, eksperti sagaida oficiālus apstiprinājumus vairākās valstīs nākotnē (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Citas mitohondriju pieejas ir agrīnās/preklīniskās stadijās. Piemēram, NDI1 gēnu terapija (AAV-NDI1) tieši pastiprina mitohondriju elpošanu. Glaukomas pelēm viena ikmēneša acs injekcija ar AAV-NDI1 aizsargāja TGŠ un uzlaboja to elektriskās atbildes (www.mdpi.com). Šī pieeja izmanto vīrusu, lai piegādātu spēcīgu no rauga iegūtu enzīmu, kas darbojas TGŠ mitohondrijās. Uzņēmums (Vzarii Therapeutics), kas stāv aiz tā, plāno virzīties uz cilvēku izmēģinājumiem, taču tas, visticamāk, aizņems vairākus gadus. Tikmēr tiek uzskatīts, ka tādi bieži lietoti uztura bagātinātāji kā koenzīms Q10 (CoQ10) vai piruvāts arī attīra brīvos radikāļus un atbalsta mitohondrijas. Agrākie pētījumi liecina, ka tie var palīdzēt TGŠ funkcionēšanā, taču galīgie klīniskie izmēģinājumi vēl nav veikti.

Neirotrofiskais atbalsts

Neirotrofiskie faktori ir dabiski sastopami proteīni, kas „baro” neironus un uztur tos dzīvus. Glaukomā šo faktoru transportēšana no smadzenēm uz aci ir traucēta. Neirotrofisko signālu piegāde tieši acī ir vēl viena stratēģija. Piemēram, ir testēti rekombinēta nervu augšanas faktora (rhNGF) acu pilieni. Nesenā 1b fāzes izmēģinājumā 60 glaukomas pacienti 8 nedēļas saņēma augstas devas rhNGF pilienus (vai placebo) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Galvenais mērķis bija drošība un panesamība. Labā ziņa: nevienam pacientam nebija nopietnu nevēlamu blakusparādību no pilieniem, un nebija spiediena lēcienu vai bīstamu redzes izmaiņu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Blakusparādības bija vieglas (galvenokārt acu vai uzacu sāpes), un tikai aptuveni 7% ārstēto pacientu pārtrauca pilienu lietošanu diskomforta dēļ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Attiecībā uz efektivitāti, ārstētās acis uzrādīja nelielas, statistiski nenozīmīgas tendences uz labākiem redzes laukiem un nervu slāņa biezumu nekā placebo grupa, taču šajā nelielajā, īsajā izmēģinājumā netika novērots statistiski nozīmīgs ieguvums (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autori atzīmēja, ka būs nepieciešami ilgāki pētījumi ar vairāk pacientiem, lai atklātu jebkādu skaidru ieguvumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr šie rezultāti ir svarīgs solis: augšanas faktora acu pilieni bija droši un deva mājienus par iedarbību, radot pamatu patiesam neiroprotekcijas izmēģinājumam.

Gēnu terapijas tiek pētītas arī, lai piegādātu neirotrofiskos signālus. Viena inovatīva pieeja izstrādāja pastāvīgi aktīvu BDNF receptora (TrkB) versiju, lai apietu zemo BDNF līmeni slimajās acīs (www.asgct.org) (www.asgct.org). Pelēm intravitreāla AAV, kas saturēja šo modificēto receptoru (F-iTrkB), palīdzēja saglabāt TGŠ un pat stimulēja aksonu atjaunošanos (www.asgct.org). Šīs gēnu terapijas ir ļoti eksperimentālas un joprojām tiek pētītas dzīvnieku modeļos, taču tās ilustrē, kā neirotrofiskā atbalsta tieša piegāde acī kādreiz varētu palīdzēt TGŠ izdzīvošanā un nervu atjaunošanā. Citi augšanas faktori, piemēram, CNTF (ciliārais neirotrofiskais faktors), ir izmēģināti: implantēta šūnu kapsula, kas izdala CNTF, agrīnos izmēģinājumos uzrādīja drošību, lai gan efektivitāte tieši glaukomai vēl nav apstiprināta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pretiekaisuma un mikrogliju modulācija

Šķiet, ka hronisks iekaisums veicina glaukomas attīstību. Jo īpaši tīklenes imūnšūnas (mikroglijas) var kļūt pārmērīgi aktīvas un „apcirst” sinapses uz TGŠ, paātrinot šūnu zudumu. Viena no vadošajām terapijām šajā jomā ir ANX007, antivielas fragments, kas vērsts pret komplementa proteīnu C1q. C1q ir daļa no organisma iedzimtās imūnsistēmas „marķēšanas” sistēmas: tas parasti atzīmē vājās sinapses, lai tās noņemtu mikroglijas, taču glaukomā liekais C1q ir atrodams uz tīklenes sinapsēm, un eksperimentāli modeļi liecina, ka C1q ģenētiska noņemšana aizsargā TGŠ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007 tiek injicēts stiklveida ķermenī (acs iekšienē), lai bloķētu C1q darbību.

Nesenā 1. fāzes izmēģinājumā ANX007 tika testēts 26 glaukomas pacientiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tika veiktas vienreizējas un atkārtotas devas injekcijas (divos devu līmeņos). Rezultāti bija iepriecinoši: nebija nopietnu nevēlamu blakusparādību un nebija ievērojama acu spiediena lēciena injekciju dēļ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Svarīgi, ka analīze parādīja, ka C1q līmenis ūdens šķidrumā (acu šķidrumā) samazinājās līdz nenosakāmam 4 nedēļu laikā pēc injekcijas, norādot uz pilnīgu mērķa sasniegšanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Īsumā, ANX007 bija labi panesams un efektīvi sasniedza savu mērķi, atbalstot turpmākus pētījumus. Tagad tiek plānots 2. fāzes izmēģinājums, lai noskaidrotu, vai ikmēneša ANX007 injekcijas var palēnināt glaukomas progresēšanu.

Ir pētītas arī citas pretiekaisuma pieejas. Piemēram, plaša spektra pret-TNF ārstēšanas metodes (piemēram, infliksimabs) tika testētas redzes nerva iekaisuma modeļos, un mazākas zāles, piemēram, minociklīns (antibiotika, kas nomierina mikroglijas), uzrādīja dažādus rezultātus grauzējiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Līdz šim neviens spēcīgs mikrogliju inhibitors nav guvis ievērojamus panākumus cilvēka glaukomas izmēģinājumos. Tomēr komplementa inhibitori ir konkrēts piemērs, kā mikrogliju koncepciju pārvērst zālēs.

Kāpēc iepriekšējie izmēģinājumi neizdevās – un kas mainās

Ņemot vērā steidzamo vajadzību, pirms desmitgadēm tika mēģināti vairāki neiroprotektīvi izmēģinājumi – īpaši ar memantīnu un ar augstas devas brimonidīnu –, taču tie uzrādīja negatīvus vai nekonklusīvus rezultātus. Memantīns, Alcheimera slimības zāles, kas bloķē pārmērīgi aktīvos NMDA receptorus, dzīvnieku testos bija ļoti daudzsološas. Faktiski divos milzīgos 4 gadu izmēģinājumos tika iesaistīti 2298 glaukomas pacienti, kuri lietoja memantīna tabletes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diemžēl zāles nepalēnināja redzes zudumu, salīdzinot ar placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šīs neveiksmes uz laiku mazināja entuziasmu par neiroprotekciju. Eksperti atzīmē vairākus iemeslus: glaukoma progresē lēni un mainīgi, padarot grūti noteikt nelielus ieguvumus tipiskajos izmēģinājumu termiņos. Turklāt izmantotie rezultātu rādītāji (standarta redzes lauki un diska izmeklējumi) var būt trokšņaini un var nepamanīt smalku neiroprotekciju.

Mūsdienu izmēģinājumi ir sarežģītāki. Pētnieki izmanto vairākus strukturālus un funkcionālus mērķa punktus, ne tikai spiedienu un redzes laukus. Piemēram, daudzi pētījumi tagad ietver OCT (optiskā koherences tomogrāfija) tīklenes nerva šķiedru slāņa biezuma mērījumus, modelēto elektroretinogrammas (PERG) vai fotopiskās negatīvās atbildes (elektriskie TGŠ funkcijas testi) un citus bio-marķierus, lai atklātu agrīnas izmaiņas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Viena aizraujoša tehnoloģija ir DARC (Apoptotisko tīklenes šūnu noteikšana): tā izmanto fluorescējošu marķieri (aneksinu A5), lai attēlotu mirstošās TGŠ dzīviem pacientiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lai gan DARC vēl netiek rutīni izmantots, izmēģinājumi pēta to kā agrīnu zāļu iedarbības signālu. Īsumā, apvienojot progresīvu attēlveidošanu un elektrofizioloģiju, jauni izmēģinājumi cer agrāk un mazākās pacientu grupās saskatīt neiroprotektīvu iedarbību.

Reālistiski apstiprināšanas termiņi

Ņemot vērā pašreizējo izstrādes plānu, IOS neatkarīgas neiroprotektīvas zāles tieša apstiprināšana līdz 2025. gadam ir maz ticama. Daudzi kandidāti tikai sasniedz vidējas vai vēlīnas izmēģinājumu stadijas. Piemēram, nikotinamīda (B3 vitamīna) izmēģinājums sākās 2022. gadā un ilgs 4 gadus (www.ucl.ac.uk), tāpēc rezultāti nebūs zināmi līdz 2020. gadu vidum. Tikai tad, ja šie rezultāti būs ļoti pozitīvi, sekos regulatīvie pieteikumi, kas, visticamāk, atliks apstiprināšanu uz 2020. gadu beigām. Tādas piedevas kā citikolīns un CoQ10 jau tiek lietotas ārpus marķējuma, taču tām trūkst oficiāla FDA apstiprinājuma glaukomai; to plašā reģistrācija Eiropā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) liecina, ka ASV tās varētu pieņemt nākotnes vadlīnijās. Bioloģiskās terapijas, piemēram, NGF vai komplementa antivielas, saskaras ar ilgāku ceļu: rhNGF acu pilieniem pēc pozitīviem drošības signāliem būs nepieciešami lielāki II/III fāzes izmēģinājumi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), un ANX007 vispirms jāpierāda, ka tas patiešām palēnina glaukomas progresēšanu (II fāze), pirms iespējamās FDA pārskatīšanas. Gēnu terapijas (piemēram, AAV-NDI1 vai F-iTrkB), visticamāk, prasīs desmit gadus vai vairāk, lai tās testētu cilvēkiem.

Rezumējot, pētnieki ir piesardzīgi optimisti. Pašreizējais attīstības plāns mērķē uz vairākiem glaukomas ceļiem ar gudrākiem izmēģinājumu modeļiem un labākiem attēlveidošanas/bio-marķieriem. Ja agrīnās beigu punktos, piemēram, OCT retināšanā vai TGŠ funkcijā, gaidāmajos izmēģinājumos būs uzlabojumi, mēs varētu redzēt, ka specializētas neiroprotektīvas ārstēšanas metodes kļūst par realitāti. Līdz tam pacientiem jāturpina pārbaudītas IOS pazeminošas ārstēšanas metodes, savukārt klīnicisti un pacienti var apspriest drošu uztura bagātinātāju (piemēram, B3 vitamīnu vai citikolīna) lietošanu ārpus marķējuma, katrā gadījumā individuāli. Atjaunotais inovāciju temps dod cerību, ka nākamo 5–10 gadu laikā parādīsies jaunas terapijas, lai aizsargātu redzi ārpus spiediena kontroles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Secinājums: Redzes nerva aizsardzība glaukomā bez acu spiediena maiņas jau sen ir bijis „svētais grāls” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nesenais glaukomas attīstības plāns ietver daudzsološas pieejas – no mitohondriju pastiprinātājiem (B3 vitamīns, citikolīns) līdz augšanas faktoriem (NGF līdzīgi pilieni) un imūnsistēmas modulatoriem (komplementa inhibitoriem) –, kuru mērķis ir tieši atbalstīt TGŠ izdzīvošanu. Agrīnie izmēģinājumi uzsver drošību un bio-marķieru beigu punktus, mācoties no pagātnes neveiksmēm. Lai gan tūlītēja no IOS neatkarīga ārstēšana nav redzeslokā, neatlaidīgi pētījumi un gudrs izmēģinājumu plāns (ar jauniem attēlveidošanas instrumentiem) var beidzot šajā desmitgadē ieviest FDA apstiprinātas neiroprotektīvas ārstēšanas metodes klīniskajā praksē.