Ievads
Redzes zudums, ko izraisa redzes nerva bojÄjumi vai glaukoma, rodas tÄpÄc, ka tÄ«klenes ganglija Ŕūnas (RGC) nespÄj atjaunot savus aksonus. PieauguÅ”iem zÄ«dÄ«tÄjiem RGC iekÅ”ÄjÄs augÅ”anas programma parasti ir izslÄgta, tÄpÄc bojÄti nervi paÅ”i neatjaunojas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). JaunÄkie pÄtÄ«jumi ar pelÄm liecina, ka gÄnu terapija var reaktivÄt Å”os augÅ”anas ceļus. PiemÄram, PTEN gÄna (Ŕūnu augÅ”anas bremze) dzÄÅ”ana pieauguÅ”u RGC ŔūnÄs ieslÄdz mTOR augÅ”anas ceļu un izraisa spÄcÄ«gu aksonu atjaunoÅ”anos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Å ajÄ rakstÄ mÄs aplÅ«kojam, kÄ PTEN/mTOR, KLF Ä£imenes gÄnu un Sox11 manipulÄÅ”ana var stimulÄt RGC aksonu reÄ£enerÄciju, ko tas ir sasniedzis pelÄm, droŔības jautÄjumus (piemÄram, vÄža risku), kÄ gÄni tiek piegÄdÄti (AAV vÄ«rusu vektori, intravitreÄla vai suprahoidÄla injekcija) un kÄdi soļi ir nepiecieÅ”ami, lai pÄrietu no akÅ«tu traumu modeļiem uz hroniskas glaukomas ÄrstÄÅ”anu.
RGC iekÅ”Äjie augÅ”anas ceļi
PTEN/mTOR ceļŔ
NormÄlos apstÄkļos pieauguÅ”Äs RGC Ŕūnas lielÄ mÄrÄ tur mTOR ceļu izslÄgtu, kas ierobežo to spÄju veidot jaunus aksonus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PTEN ir gÄns, kas inhibÄ mTOR. ZinÄtnieki atklÄja, ka PTEN noÅemÅ”ana pieauguÅ”u peļu RGC ŔūnÄs atbrÄ«vo mTOR signalizÄciju un ļauj atjaunoties aksoniem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). VienÄ no nozÄ«mÄ«gÄkajiem pÄtÄ«jumiem, kondicionÄta PTEN gÄna izslÄgÅ”ana pieauguÅ”Äm pelÄm izraisÄ«ja spÄcÄ«gu redzes nerva reÄ£enerÄciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aptuveni 8ā10% no izdzÄ«vojuÅ”ajÄm RGC ŔūnÄm pagarinÄja aksonus vairÄk nekÄ 0,5 mm aiz bojÄjuma vietas, dažiem aksoniem augot vairÄk nekÄ 3 mm un pat sasniedzot redzes krustojumu 4 nedÄļas pÄc traumas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). VÄl vienas mTOR bremzes, TSC1 gÄna, izslÄgÅ”ana arÄ« inducÄja aksonu atjaunoÅ”anos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
PTEN dzÄÅ”ana ne tikai veicinÄja atjaunoÅ”anos, bet arÄ« uzlaboja RGC izdzÄ«voÅ”anu (aptuveni 45% izdzÄ«voÅ”anas salÄ«dzinÄjumÄ ar ~20% kontroles grupÄ) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TomÄr pastÄv droŔības problÄma: PTEN ir audzÄju supresors. IlgstoÅ”s PTEN zudums var veicinÄt nekontrolÄtu Ŕūnu augÅ”anu. PatieÅ”Äm, nozÄ«mÄ«gÄ reÄ£enerÄcijas pÄtÄ«jumÄ tika atzÄ«mÄts, ka pastÄvÄ«ga PTEN dzÄÅ”ana bÅ«tu klÄ«niski nepieÅemama vÄža riska dÄļ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lai to risinÄtu, pÄtnieki iesaka izmantot kontrolÄjamu gÄnu terapiju (piemÄram, AAV piegÄdÄtu shRNS zem pÄrslÄdzama promotora), lai PTEN aktivitÄti varÄtu izslÄgt atjaunoÅ”anÄs laikÄ un pÄc tam atkal ieslÄgt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ÄŖsumÄ, PTEN/mTOR ir spÄcÄ«gs iekÅ”Äjais augÅ”anas slÄdzis, taÄu tas ir rÅ«pÄ«gi jÄkontrolÄ.
KLF ģimene un Sox11
PÄtnieki ir vÄrsuÅ”ies arÄ« pret transkripcijas faktoriem, kas kontrolÄ aksonu augÅ”anu. KrÄ«peļa lÄ«dzÄ«gie faktori (KLF) ir Å”Ädu gÄnu saime. Galvenais atklÄjums ir tas, ka KLF4 darbojas kÄ bremze aksonu augÅ”anai: RGC Ŕūnas, kurÄm trÅ«kst KLF4, aug labÄk nekÄ parasti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PelÄm, kurÄm RGC ŔūnÄs nebija KLF4, Å”ie neironi kultÅ«rÄ veidoja daudz garÄkus neirÄ«tus, un pÄc redzes nerva saspieÅ”anas izauga daudz vairÄk aksonu. PiemÄram, divas nedÄļas pÄc traumas KLF4-izslÄgÅ”anas pelÄm bija ievÄrojami vairÄk reÄ£enerÄjoÅ”u Ŕķiedru vairÄk nekÄ 1 mm attÄlumÄ no saspieÅ”anas vietas nekÄ savvaļas tipa pelÄm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citiem KLF ir dažÄdas lomas: daži (piemÄram, KLF6 un KLF7) veicina augÅ”anu, bet citi (piemÄram, KLF9) to nomÄc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TÄdÄjÄdi KLF ekspresijas lÄ«dzsvaroÅ”ana var atcelt dažas attÄ«stÄ«bas ābremzesā RGC augÅ”anÄ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Cits transkripcijas faktors ir Sox11, kas ir svarÄ«gs attÄ«stÄ«bÄ. Tika konstatÄts, ka Sox11 pÄrmÄrÄ«ga ekspresija pieauguÅ”u RGC ŔūnÄs (izmantojot AAV gÄnu piegÄdi) arÄ« veicina reÄ£enerÄciju. VienÄ pÄtÄ«jumÄ RGC ŔūnÄs ar papildu Sox11 tika novÄrots ievÄrojams aksonu atjaunoÅ”anÄs pieaugums pÄc traumas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TomÄr Sox11 ir jaukta iedarbÄ«ba: tas veicina atjaunoÅ”anos noteiktos RGC tipos, bet var nogalinÄt citus. ÄŖpaÅ”i jÄatzÄ«mÄ, ka Sox11 pÄrmÄrÄ«ga ekspresija iznÄ«cinÄja gandrÄ«z visas tÄ sauktÄs āalfaā RGC Ŕūnas (RGC apakÅ”tips), kas parasti labi reaÄ£Ä uz PTEN bÄzes ÄrstÄÅ”anu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citiem vÄrdiem sakot, Sox11 pÄrprogrammÄ dažas RGC Ŕūnas augÅ”anai spÄjÄ«gÄ stÄvoklÄ«, taÄu tas arÄ« kaitÄ citÄm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ZinÄtnieki secina, ka dažÄdiem RGC apakÅ”tipiem ir nepiecieÅ”amas dažÄdas atjaunoÅ”anÄs stratÄÄ£ijas.
Galvenie peļu redzes nerva saspieÅ”anas pÄtÄ«jumi
Peļu redzes nerva bojÄjumu modeļi (redzes nerva saspieÅ”ana) ir parÄdÄ«juÅ”i, kÄ Å”Ä«s gÄnu manipulÄcijas darbojas praksÄ. Klasiska pieeja apvienoja ceļus maksimÄlai iedarbÄ«bai. VienÄ PNAS pÄtÄ«jumÄ zinÄtnieki pielietoja trÄ«s ÄrstÄÅ”anas metodes: PTEN dzÄÅ”anu, iekaisuma inducÄÅ”anu acÄ« (zimozÄns) un cAMF paaugstinÄÅ”anu. Å is trio ierosinÄja RGC Ŕūnas atjaunot aksonus visÄ redzes nerva garumÄ un smadzeÅu redzes centros (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PÄrbaudot ÄrstÄto peļu smadzenes, daudzas reÄ£enerÄjoÅ”Äs Ŕķiedras sasniedza sÄnu ceļgala kodolu, augÅ”Äjo kolikulu un citas redzes zonas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). SvarÄ«gi ir tas, ka Ŕī atjaunoÅ”anÄs izraisÄ«ja daļÄju redzes saistÄ«to uzvedÄ«bas modeļu atjaunoÅ”anos. ÄrstÄtÄs peles atguva spÄju veikt vienkÄrÅ”us vizuÄlos uzdevumus: tÄs spÄja izsekot kustÄ«giem attÄliem (optomotors reflekss) un labÄk novÄrtÄt dziļumu nekÄ ievainotÄs kontroles grupas peles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (TÄs pat uzrÄdÄ«ja labÄkas diennakts gaismas reakcijas [20ā L33-L38], lai gan Ŕīs detaļas var bÅ«t grÅ«ti izmÄrÄmas.) Å is darbs parÄdÄ«ja, ka tÄlas distances aksonu reÄ£enerÄcija pieauguÅ”Äm pelÄm var funkcionÄli savienot atpakaļ redzes sistÄmas daļas.
Citi pÄtÄ«jumi koncentrÄjÄs uz individuÄliem faktoriem. IntravitreÄli piegÄdÄjot AAV, kas satur konstitutÄ«vi aktÄ«vu TrkB (no smadzenÄm iegÅ«ta neirotrofiskÄ faktora receptors), tika panÄkta vÄl ilgÄka augÅ”ana. PiemÄram, NiÅ”idžima un citi izmantoja inženierÄtu TrkB (saukts par F-iTrkB), kas tika piegÄdÄts ar AAV, un novÄroja, ka aksoni atjaunojÄs vairÄk nekÄ 4,5 mm garumÄ, daži pat sasniedzot redzes krustojumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). LÄ«dzÄ«gi, augÅ”anu veicinoÅ”a gÄna, piemÄram, aktÄ«va K-Ras (pazÄ«stams onkogÄns), ievadÄ«Å”ana RGC ŔūnÄs radÄ«ja aptuveni 3 mm reÄ£enerÄciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Interesanti, ka Å”ajÄs ÄrstÄtajÄs acÄ«s netika novÄroti audzÄji, taÄu autori joprojÄm iesaka droŔības nolÅ«kos izmantot inducÄjamus ieslÄgÅ”anas/izslÄgÅ”anas gÄnu slÄdžus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Å ie un citi pÄtÄ«jumi apstiprina, ka iekÅ”Äjo augÅ”anas gÄnu ieslÄgÅ”ana patieÅ”Äm var veicinÄt reÄ£enerÄciju peļu redzes nerva bojÄjumu modeļos.
DaļÄja redzes atjaunoÅ”anÄs
Peļu eksperimenti bieži vien izsekoja ne tikai anatomiju, bet arÄ« funkciju. Optomotors reflekss (peles seko kustÄ«gÄm svÄ«trÄm) un dziļuma uztveres testi ir vienkÄrÅ”i veidi, kÄ noteikt, vai redze uzlabojas. TrÄ«skÄrÅ”Äs ÄrstÄÅ”anas pÄtÄ«jumÄ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) peles uzrÄdÄ«ja daļÄju Å”o refleksu atjaunoÅ”anos. TÄs atkal varÄja reaÄ£Ät uz kustÄ«giem attÄliem un novÄrtÄt dziļumu, savukÄrt ievainotÄs peles bez ÄrstÄÅ”anas to nespÄja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas ir iedroÅ”inoÅ”i: tas nozÄ«mÄ, ka atjaunotie aksoni izveidoja noderÄ«gus savienojumus. TomÄr atjaunoÅ”anÄs bija tikai daļÄja. Daudzi redzes ceļi (Ä«paÅ”i smalkÄ attÄlu veidoÅ”anas redze) paliek atvienoti. LÄ«dz Å”im reÄ£enerÄcija ir atjaunojusi pamata redzes reakcijas, bet ne pilnÄ«gu redzi. TomÄr jebkÄda funkcionÄla uzlabojuma novÄroÅ”ana apstiprina Å”o stratÄÄ£iju potenciÄlu.
DroŔības apsvÄrumi
Lai gan gÄnu terapija reÄ£enerÄcijai ir daudzsoloÅ”a, droŔība ir kritiska problÄma. Tie paÅ”i augÅ”anas ceļi, kas palÄ«dz aksoniem, var radÄ«t problÄmas, ja tie netiek kontrolÄti. KÄ minÄts, pastÄvÄ«ga PTEN dzÄÅ”ana rada vÄža risku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TÄpat hroniska mTOR aktivÄÅ”ana var izraisÄ«t audzÄju augÅ”anu (piemÄram, TSC1/2 pacientiem veidojas audzÄji). GÄnu terapijas, kas veicina augÅ”anas faktorus (piemÄram, inženierÄts RAS vai citi onkogÄni), ir rÅ«pÄ«gi jÄkontrolÄ. ÄŖpaÅ”i jÄatzÄ«mÄ, ka eksperimentÄlajÄ AAV-RAS terapijÄ audzÄji netika novÄroti peļu acÄ«s (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), taÄu autori uzsver regulÄtu (inducÄjamu) sistÄmu izmantoÅ”anu, ja nepiecieÅ”ams izslÄgt jebkÄdu onkogÄnu aktivitÄti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Citas droŔības problÄmas ietver Ŕūnu nÄvi un imÅ«nreakcijas. Dažas iejaukÅ”anÄs kaitÄ noteiktÄm ŔūnÄm: piemÄram, Sox11 pÄrmÄrÄ«ga ekspresija iznÄ«cinÄja daudzas alfa tipa RGC Ŕūnas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jebkura terapija, kas nogalina RGC Ŕūnas, atsver tÄs ieguvumu. PastÄv arÄ« bojÄjumu risks no injekcijÄm vai iekaisuma. Iekaisuma (zimozÄna) inducÄÅ”ana palÄ«dzÄja reÄ£enerÄcijai pelÄm, bet cilvÄkiem tas bÅ«tu bÄ«stami. AAV ieliktÅu ilgtermiÅa ietekme (piemÄram, insercijas mutaÄ£enÄze) ir zema, taÄu jebkura acs gÄnu terapija prasa rÅ«pÄ«gu novÄrtÄÅ”anu. ÄŖsumÄ, katrs augÅ”anu veicinoÅ”ais gÄns ir jÄlÄ«dzsvaro ar potenciÄlo kaitÄjumu: ideÄli to piegÄdÄjot pÄrejoÅ”i vai stingrÄ kontrolÄ.
GÄnu piegÄdes stratÄÄ£ijas
GÄnu ievadÄ«Å”ana pareizajÄs ŔūnÄs ir galvenais izaicinÄjums. RGC ŔūnÄm adenovÄ«rusu asociÄtie vÄ«rusi (AAV) ir galvenie vektori. AAV ir droÅ”i, nereplicÄjoÅ”i vÄ«rusi, kas var pÄrnest terapeitiskos gÄnus tÄ«klenes ŔūnÄs. Bieži izmantota metode ir intravitreÄla injekcija: AAV ievadÄ«Å”ana tieÅ”i acs stiklveida Ä·ermenÄ«. AAV2 ir klasiskais serotips tÄ«klenes transdukcijai; tas efektÄ«vi sasniedz RGC Ŕūnas, ievadot intravitreÄli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PatieÅ”Äm, viens pÄtÄ«jums atklÄja, ka intravitreÄlais AAV2 transdukÄja vairÄk nekÄ 90% RGC Ŕūnu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Var izmantot arÄ« citus kapsÄ«dus. PiemÄram, AAV6, ievadÄ«ts intravitreÄli, uzrÄda ļoti augstu tropismu pret iekÅ”Äjo tÄ«kleni un RGC slÄni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ZinÄtnieki arÄ« inženierÄ AAV2 variantus (piemÄram, mutÄcijas vai himÄras), lai vÄl labÄk ŔķÄrsotu tÄ«klenes barjeras, taÄu Ŕīs detaļas attÄ«stÄs.
Cits ceļŔ ir suprahoidÄla injekcija, kurÄ adata vai mikrokanula piegÄdÄ AAV starp sklÄru un horoideu (asinsvadu slÄni). Å Ä« pieeja plaÅ”i izplata vektoru zem tÄ«klenes. SuprahoidÄlais AAV8 pÄrtiÄ·iem izraisÄ«ja plaÅ”u gÄnu ekspresiju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To var veikt ar speciÄli izstrÄdÄtÄm mikroadatÄm. SuprahoidÄla piegÄde ļauj izvairÄ«ties no lielas operÄcijas, taÄu tÄ joprojÄm ir invazÄ«va un var izraisÄ«t lokÄlu iekaisumu. PatieÅ”Äm, suprahoidÄlais AAV8 izraisÄ«ja vieglu horeoretinÄ«tu (horoÄ«da iekaisumu), kas prasÄ«ja steroÄ«du lietoÅ”anu, lai gan tas atrisinÄjÄs dažu nedÄļu laikÄ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). SvarÄ«gi ir tas, ka suprahoidÄla piegÄde izraisÄ«ja vÄjÄkas sistÄmiskÄs antivielu reakcijas pret AAV kapsÄ«du nekÄ intravitreÄla piegÄde (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas, visticamÄk, ir tÄpÄc, ka daļa vÄ«rusa atŔķirÄ«gi izkļūst no acs. KopumÄ suprahoidÄla injekcija ir daudzsoloÅ”a gÄnu terapijai acs aizmugurÄ, taÄu tÄs imÅ«nÄs ietekmes ir jÄvada.
ImunogenitÄte
Lai gan acs ir zinÄmÄ mÄrÄ āimÅ«ni privileÄ£Ätaā, AAV gÄnu piegÄde joprojÄm var izraisÄ«t imÅ«nreakcijas. IntravitreÄlais AAV bieži izplÅ«st no acs caur drenÄžas kanÄliem. Viens pÄtÄ«jums ar primÄtiem atklÄja, ka intravitreÄlais AAV izraisÄ«ja ~400ā500 reizes vairÄk vÄ«rusa asinsritÄ, salÄ«dzinot ar subretinÄlu injekciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas izraisÄ«ja ļoti spÄcÄ«gu antivielu reakciju pret AAV kapsÄ«du (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). SavukÄrt subretinÄlais AAV (injicÄts zem tÄ«klenes) tiek sekvestrÄts acÄ« un parasti izraisa gandrÄ«z nekÄdas anti-kapsÄ«da antivielas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). SuprahoidÄlais AAV atrodas pa vidu: daļa vÄ«rusa paliek acÄ«, bet daļa sasniedz tuvÄjos audus. PÄtÄ«jumi liecina, ka suprahoidÄlais AAV izraisa maigÄku anti-kapsÄ«da antivielu ražoÅ”anu nekÄ intravitreÄlais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), taÄu tas var stimulÄt imÅ«nŔūnas pret gÄna produktu (kÄ redzams ar GFP), jo tas transdukÄ Å”Å«nas Ärpus asins-tÄ«klenes barjeras (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Papildus antivielÄm T-Ŕūnu reakcijas var uzbrukt transdukÄtÄm ŔūnÄm. Ja ievietotais gÄns ražo proteÄ«nu, ko organisms uzskata par sveÅ”u (piemÄram, GFP eksperimentos), imÅ«nŔūnas var attÄ«rÄ«t Ŕīs Ŕūnas. Pat Ä«sti cilvÄka gÄni dažkÄrt var izraisÄ«t zema lÄ«meÅa iekaisumu. KlÄ«niskajos tÄ«klenes gÄnu pÄtÄ«jumos (piemÄram, RPE65 gadÄ«jumÄ) bieži tiek doti steroÄ«di, lai mazinÄtu Å”o reakciju. Ceļi, kas paliek tÄ«klenÄ (subretinÄli, suprahoidÄli), kopumÄ mÄdz bÅ«t mazÄk imunogÄni nekÄ stiklveida Ä·ermeÅa injekcijas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NÄkotnes terapijÄm bÅ«s jÄlÄ«dzsvaro efektÄ«va piegÄde ar minimÄlu imÅ«naktivÄciju, iespÄjams, izmantojot jaunÄkus AAV tipus vai imÅ«nsupresÄ«vus režīmus.
Pielietojums glaukomas ÄrstÄÅ”anÄ
Glaukoma rada atŔķirÄ«gu izaicinÄjumu nekÄ akÅ«ts nervu saspieÅ”anas bojÄjums. GlaukomÄ RGC Ŕūnas lÄnÄm iet bojÄ tÄdu faktoru dÄļ kÄ augsts acs spiediens, samazinÄta asins plÅ«sma un stress. Lai ÄrstÄtu glaukomu, gÄnu terapijai jÄdarbojas hroniska bojÄjuma apstÄkļos. Tas nozÄ«mÄ, ka laiks ir svarÄ«gs: terapijas var bÅ«t jÄveic agri, lai aizsargÄtu RGC Ŕūnas, vai periodiski, lai atkÄrtoti noregulÄtu augÅ”anas signÄlus. Par laimi, daži darbi sÄk pÄrvarÄt Å”o plaisu. NesenÄ pÄtÄ«jumÄ pÄtnieki izmantoja AAV, lai piegÄdÄtu vienmÄr aktÄ«vu TrkB receptoru (F-iTrkB) glaukomas modeļa peļu acÄ«s. Å Ä«m pelÄm tika novÄrota gan RGC Ŕūnu aizsardzÄ«ba, gan ievÄrojama aksonu reÄ£enerÄcija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas liecina, ka pat glaukomas apstÄkļos augÅ”anas ceļu aktivizÄÅ”ana var palÄ«dzÄt.
TomÄr pÄreja no saspieÅ”anas modeļiem uz cilvÄka glaukomu prasÄ«s vairÄk soļu. Mums ir jÄpÄrbauda Ŕīs gÄnu terapijas dzÄ«vnieku glaukomas modeļos (piemÄram, inducÄtas acs hipertensijas vai Ä£enÄtiskajos modeļos), nevis tikai saspieÅ”anas modeļos. Mums ir jÄÅem vÄrÄ arÄ« novecoÅ”anÄs un slimÄ vide: vecÄki neironi, rÄtaudi un mainÄ«gs acs spiediens. VisticamÄk, bÅ«s nepiecieÅ”ams apvienot gÄnu terapiju ar standarta glaukomas aprÅ«pi (spiediena pazeminÄÅ”ana, neirotrofisko faktoru izmantoÅ”ana) un izmantot kontrolÄtas gÄnu sistÄmas. PiemÄram, kÄ minÄts, AAV konstruktos varÄtu izmantot inducÄjamus promotorus, lai augÅ”anas faktora gÄnu varÄtu izslÄgt pÄc aksonu atjaunoÅ”anÄs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TÄ kÄ cilvÄka glaukoma progresÄ lÄni, viena gÄna injekcija var nebÅ«t pietiekama; var bÅ«t nepiecieÅ”ama atkÄrtota dozÄÅ”ana vai ilgstoÅ”i vektori. RezumÄjot, Å”o atklÄjumu pielietoÅ”ana glaukomas terapijÄ nozÄ«mÄs pielÄgoÅ”anos hroniska bojÄjuma dinamikai un nodroÅ”inÄÅ”anu, ka ÄrstÄÅ”ana ir droÅ”a un ilgstoÅ”a.
SecinÄjums
GÄnu terapija, kas modulÄ RGC iekÅ”Äjos ceļus, demonstrÄ aizraujoÅ”u potenciÄlu: grauzÄjiem tÄ var panÄkt redzes nerva atjaunoÅ”anos un pat atjaunot daļu redzes. GalvenÄs stratÄÄ£ijas, piemÄram, PTEN/mTOR aktivÄÅ”ana, KLF4 dzÄÅ”ana vai Sox11 pÄrmÄrÄ«ga ekspresija, katra nodroÅ”ina reÄ£eneratÄ«vu stimulu, izmantojot dažÄdas Ŕūnu programmas. PÄtÄ«jumi ar pelÄm apstiprina, ka aksoni var reinervÄt smadzenes un uzlabot vienkÄrÅ”us vizuÄlos uzdevumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TomÄr ir jÄrisina droŔības jautÄjumi (onkogÄnais risks, Ŕūnu zudums, imÅ«nreakcija) un jÄpilnveido piegÄdes metodes. AAV vektoru un acs injekciju attÄ«stÄ«ba nodroÅ”ina rÄ«kus RGC Ŕūnu efektÄ«vai mÄrÄ·ÄÅ”anai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NÄkamie soļi ietver testÄÅ”anu hroniskas glaukomas modeļos, dozÄÅ”anas un promotoru optimizÄÅ”anu, kÄ arÄ« gÄnu terapijas kombinÄÅ”anu ar glaukomas ÄrstÄÅ”anu. KopumÄ preklÄ«niskie pierÄdÄ«jumi stingri atbalsta turpmÄku attÄ«stÄ«bu: rÅ«pÄ«gi pielÄgojot iekÅ”Äjos augÅ”anas ceļus, mÄs varam bÅ«tiski mainÄ«t redzes nerva atjaunoÅ”anas perspektÄ«vas.