Elektriskā stimulācija glaukomas gadījumā: signāla pastiprināšana vai patiesa neirorestaurācija?

Glaukoma ir viens no galvenajiem neatgriezeniska redzes zuduma cēloņiem (skarot >70 miljonus cilvēku visā pasaulē), ko raksturo tīklenes ganglija šūnu zudums un redzes nerva bojājumi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pašlaik vienīgā pierādītā ārstēšana palēnina bojājumus, pazeminot intraokulāro spiedienu (IOS) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); neviena terapija nevar faktiski atjaunot zaudēto redzi. Tas ir veicinājis interesi par neirostimulācijas terapijām, lai aizsargātu vai pat atdzīvinātu tīklenes neironus. Tiek pētītas divas galvenās pieejas: transkorneālā elektriskā stimulācija (TES, ar radzenes elektrodu palīdzību) un transorbitālā jeb transkraniālā maiņstrāvas stimulācija (ACS, ar elektrodu palīdzību acu tuvumā). Mēs pārskatām šo metožu placebo kontrolētos pētījumus glaukomas gadījumā, to ierosinātos mehānismus, tipiskos stimulācijas parametrus un novērotos ietekmes uz redzi (redzes lauks un kontrasta jutība), kā arī praktiskos drošības un pieejamības jautājumus.

Kā elektriskā stimulācija varētu palīdzēt?

Eksperimentālie pētījumi liecina par vairākiem veidiem, kā īsi strāvas impulsi var veicināt neironu izdzīvošanu un plastiskumu. Viens no efektu veidiem ir neirotrofiskā regulēšana uz augšu: stimulācija liek tīklenei un redzes nervam ražot augšanas faktorus, kas baro neironus. Piemēram, dzīvnieku redzes nerva bojājumu modeļos TES vai ACS palielina neirotrofīnu, piemēram, smadzeņu izcelsmes neirotrofā faktora (BDNF), ciliārā neirotrofā faktora (CNTF) un insulīnam līdzīga augšanas faktora (IGF-1) līmeni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jo īpaši BDNF ir būtisks tīklenes ganglija šūnu (TGŠ) izdzīvošanai un sinaptiskajam plastiskumam, tāpēc tā regulēšana uz augšu var palīdzēt “atdzīvināt” disfunkcionālas, bet dzīvas šūnas. Vienā pētījumā maiņstrāvas pielietošana ievainotām žurkām palielināja BDNF un CNTF līmeni acī (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Šķiet, ka elektriskā stimulācija arī ierosina antiapoptotiskus (šūnu nāvi kavējošus) signālus. Gēnu analīzes grauzēju tīklenē pēc TES ir parādījušas samazināšanos apoptotisko faktoru līmenī un palielināšanos šūnu izdzīvošanas proteīnu līmenī (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Piemēram, TES var palielināt Bcl-2 (antiapoptotisks proteīns) un samazināt Bax (proapoptotisks proteīns) tīklenes šūnās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Praktiski runājot, šīs molekulārās izmaiņas korelē ar lielāku neironu izdzīvošanu: glaukomas bojājumu modelī ar TES ārstētām acīm vienu mēnesi pēc traumas bija ievērojami vairāk izdzīvojušu TGŠ nekā neārstētām acīm, kā arī augstāks pretiekaisuma IL-10 līmenis un mazāka NF-κB aktivitāte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citiem vārdiem sakot, elektriskie impulsi nomāc bojājošo iekaisumu un šūnu nāves ceļus, palīdzot saglabāt TGŠ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Visbeidzot, elektriskā stimulācija var ietekmēt kortikālo plastiskumu. Glaukoma atņem smadzenēm ievadi no bojātā redzes nerva, taču daži redzes ceļi paliek neskarti (“atlikusī redze”). Ritmiskas strāvas sūtīšana uz acīm ar rtACS var sinhronizēt smadzeņu viļņus (īpaši alfa joslas svārstības) redzes garozā, potenciāli reaktivizējot mazlietotas shēmas. Vienā kontrolētā pētījumā pētījuma autori atzīmēja, ka apgalvotie redzes uzlabojumi no 10 Hz ACS tika saistīti ar “palielinātu neironu sinhronizāciju un koherentu oscilatorisku aktivitāti, izmantojot alfa frekvenču sinhronizāciju” pakauša garozā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šāda neirostimulācijas iedvesmota ideja – smadzeņu savienojamības uzlabošana ar izdzīvojušām ievadēm – tiek aktīvi pētīta, lai gan pierādījumi glaukomas pacientiem joprojām ir netieši (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rezumējot, laboratorijas dati liecina, ka elektriskā stimulācija varētu veicināt neiroprotekciju, (1) paaugstinot augšanas faktorus, piemēram, BDNF, (2) bloķējot šūnu nāves signālus (piemēram, regulējot Bcl-2 uz augšu), (3) samazinot iekaisumu un (4) izmantojot smadzeņu plastiskumu. Šie efekti cilvēkiem ir hipotētiski, taču tie sniedz pamatojumu klīniskiem pētījumiem.

Klīniskie pētījumi

Transkorneālā elektriskā stimulācija (TES)

TES gadījumā vadītspējīgs kontakts (piemēram, radzenes lēcas elektrods) nodrošina īsus impulsus vai sinusoidālas strāvas caur radzeni tīklenei. Glaukomas gadījumā lielākā daļa TES pētījumu ir bijuši mazi un sākotnēji. Vienā japāņu pilota gadījumu sērijā piecas acis (četri vīrieši) ar atvērtā leņķa glaukomu tika ārstētas ar ceturkšņa 30 minūšu TES sesijām vairāku gadu garumā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šajā nekontrolētajā pētījumā kumulatīvās stimulācijas apjoms cieši korelēja ar labākiem redzes laukiem: acīm, kuras saņēma vairāk sesiju, bija lielāks vidējā defekta (MD) uzlabojums (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr bez kontroles grupas tas varētu atspoguļot lēnas raksturīgās izmaiņas vai mācīšanās efektus. Turpretim placebo kontrolētā RCT ar TES 14 glaukomas pacientiem neatklāja ievērojamu redzes lauka uzlabojumu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šajā pētījumā TES “deva” bija iknedēļas 30 minūšu sesijas 6 nedēļas, izmantojot 66% vai 150% no fosfēnu sliekšņa, un rezultāti (redzes asums un Hamfrija lauks) neatšķīrās no placebo grupas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Netika novēroti nopietni nevēlami notikumi, un, izņemot vienu spontānu redzes diska asiņošanu (kontroles acī), netika konstatēti nekādi drošības signāli (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Citā nelielā sērijā (K. Ota 2018) tika novērotas piecas acis ar ceturkšņa supraliminalitātes TES ~4 gadu garumā; tās uzrādīja pakāpenisku MD uzlabojumu proporcionāli ārstēšanas reižu skaitam (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Līdz šim TES pierādījumi glaukomas gadījumā ir pretrunīgi: daži mazi gadījumu pētījumi liecina par lauka stabilizēšanos vai nelielu uzlabojumu ar atkārtotām sesijām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), bet vienīgais publicētais RCT neapstiprināja efektu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Svarīgi ir tas, ka neviens TEC pētījums nav veicis salīdzinājumus ilgāk par dažiem mēnešiem vai pārbaudījis ieguvumu ilgtermiņa saglabāšanu.

Tipiskie TES parametri glaukomas pētījumos ir bijuši aptuveni 20–30 minūtes sesijā, bieži tiek veikti katru nedēļu vai mēnesi, ar strāvām, kas pielāgotas fosfēnu izraisīšanai. (Piemēram, viens protokols izmantoja 20 Hz bifāziskus impulsus katra subjekta fosfēna sliekšņa līmenī 30 minūtes reizi nedēļā (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) Nav noteikts devas-reakcijas standarts, un ierīces atšķiras. Uz 2025. gadu TES glaukomas gadījumā joprojām ir eksperimentāla un tiek piedāvāta tikai pētījumos vai specializētās klīnikās.

Transorbitālā/Transkraniālā maiņstrāvas stimulācija (rtACS)

Alternatīva pieeja ir neinvazīva transorbitālā ACS: elektrodi tiek novietoti uz ādas ap aci (bieži vien briļļu veida rāmī), lai nosūtītu vājas maiņstrāvas redzes ceļā. Pēdējo desmit gadu laikā vairāki placebo kontrolēti pētījumi ir pētījuši rtACS optisko neiropātiju (parasti jauktas diagnozes) gadījumā, tostarp daži, kas koncentrējās uz glaukomu.

Nozīmīgā randomizētā pētījumā (Gall et al., 2016) tika iekļauti 82 pacienti ar dažādām daļēji aklām optiskām neiropātijām, un rtACS tika pielietota katru dienu 10 secīgas darba dienas. Ārstētā grupa uzrādīja vidēji 24% uzlabojumu redzes lauka jutībā (vidējais defekts), salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, kas ilga vismaz divus mēnešus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas bija ievērojami labāk nekā placebo grupā. (Šis pētījums ietvēra dažus glaukomas pacientus, bet arī citus lauka zuduma cēloņus.) Turpmāka daudzu pacientu ilgtermiņa retrospektīva analīze arī atklāja, ka gandrīz divas trešdaļas ārstēto acu “apturēja” progresēšanu aptuveni 1 gadu pēc līdzīga rtACS kursa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): vidējais MD uzlabojās no 14,0 līdz 13,4 dB (p<0,01) viena gada laikā, un aptuveni 63% acu uzrādīja stabilu vai labāku MD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Salīdzinājumam, tipiskiem glaukomas pacientiem vidēji samazinās par ~0,5 dB gadā, tāpēc šī stabilitāte ir ievērības cienīga.

Tomēr citi pētījumi ir mazinājuši entuziasmu. Mazāks RCT (Ramos-Cadena et al., 2024) ar 16 progresējošas glaukomas pacientiem pielietoja 10 rtACS sesijas 2 nedēļu laikā (10 Hz sinusoidāls vilnis ar 0,45–1,5 mA caur pieres/vaigu elektrodiem) un novēroja līdz 1 mēnesim (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis pētījums neatklāja būtiskas izmaiņas objektīvajos redzes testos – ne redzes asums, ne kontrasta jutība, ne Hamfrija lauka MD neuzlabojās vairāk par placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Placebo grupa pat uzrādīja nelielu agrīnu lauka uzlabojumu, kas vēlāk samazinājās, kas liecina par prakses efektu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Ārstētā grupa ziņoja par augstāku pacientu ziņoto dzīves kvalitāti, kas saistīta ar redzi (tuvu aktivitātes, atkarība, garīgā veselība) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), taču bez pavadošiem funkcionāliem uzlabojumiem. Jāatzīmē, ka šiem pacientiem netika novērotas nopietnas blakusparādības, un tika ziņots tikai par vieglu tirpšanu vai fosfēnu sajūtām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rezumējot, rtACS pētījumos ieguvumu apjoms ir bijis neliels un nekonsekvents. Galla pētījuma 24% redzes lauka (RL) uzlabojums izklausās liels, taču tas atspoguļo vidējo relatīvo uzlabojumu, kas ilga tikai pāris mēnešus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Turpretim Ramos-Cadenas dubultaklais pētījums neatklāja ievērojamu redzes lauka vai kontrasta uzlabojumu 1–4 nedēļu laikā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tāpat, 2021. gada vācu “reālās dzīves” kohorta liecināja par stabilizāciju (nav vidējā samazinājuma) viena gada laikā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), taču bez kontroles grupas tas daļēji var atspoguļot paredzamo mainīgumu. Praksē visi ziņotie redzes lauka uzlabojumi ar rtACS ir nelieli (daži decibeli) un īslaicīgi, bieži vien izzūd pēc nedēļām, ja terapija netiek atkārtota. Kontrasta jutības izmaiņas ir bijušas vēl mazāk acīmredzamas: 2024. gada RCT neviena grupa neuzrādīja izmērāmus kontrasta sliekšņa uzlabojumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Galvenais jautājums ir placebo/prakses efekts. Atkārtota perimetrisko testu veikšana pati par sevi var radīt nelielus “mācīšanās” uzlabojumus. Ramos-Cadenas pētījumā placebo grupai bija īslaicīgs redzes lauka uzlabojums, kas pēc tam samazinājās, ilustrējot šo fenomenu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi jebkurš neliels redzes lauka uzlabojums ar reālu stimulāciju ir jāvērtē, salīdzinot ar to, kas notiek kontroles grupā. Līdz šim tikai daži pētījumi ir pietiekami lieli, lai to novērtētu – un to rezultāti ir pretrunīgi. Kopumā terapijas apgalvo statistikas uzlabojumus salīdzinājumā ar placebo dažos pētījumos (piemēram, Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), bet ne citos (piemēram, Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Nelielo uzlabojumu klīniskā nozīme (cik labāk pacients redz) joprojām ir neskaidra.

Tipiskie rtACS parametri glaukomas pētījumos ir bijuši aptuveni: 10 sesijas, katra ~25–40 minūtes gara, ar zemas intensitātes (zem 2 mA) maiņstrāvu pie ~5–20 Hz. Piemēram, Ramos-Cadena izmantoja 10 Hz sinusoidālu vilni ar pakāpeniski pieaugošu amplitūdu (0,45–1,5 mA) 5 secīgas dienas (katra 30 minūtes), pēc tam vēl 5 dienas pa 40 minūtēm katra (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citi protokoli ir variējuši frekvenci (bieži ~10 Hz, dažreiz mainot joslas līdz 37 Hz) un elektrodu izvietojumu. Praksē pētnieki izvēlas strāvas, kas ir tik spēcīgas, lai pacientiem izraisītu fosfēnus (īsus gaismas zibšņus).

Drošība

Pētījumos elektriskā stimulācija ir bijusi labi panesama. TES RCT pētījumā netika novēroti ar ārstēšanu saistīti nopietni nevēlami notikumi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Galvenās blakusparādības ir vieglas: plakstiņu tirpšana vai raustīšanās, daži pacienti stimulācijas laikā var just strāvu vai vieglas galvassāpes. 2024. gada rtACS pētījums ziņoja par nekādiem nopietniem nevēlamiem notikumiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Patiešām, Eiropā vairāk nekā 1000 pacienti jau ir saņēmuši 10 dienu rtACS kursus (10×60 min) medicīniskā uzraudībā, un nav reģistrēts neviens ziņojums par nopietnu kaitējumu (www.ophthalmologytimes.com). Kopumā risks pacientiem šķiet niecīgs, izņemot īslaicīgu diskomfortu – tas ir viens no iemesliem, kāpēc šīs metodes ir pievilcīgas pacientiem, kas vēlas jaunas terapijas.

Nākamās paaudzes terapijas

Ierīces un pieejamība: Pašlaik elektriskā stimulācija glaukomas gadījumā pārsvarā ir pētniecības vai nišas klīniskais pakalpojums. Viena komerciāla sistēma, Eyetronic Nextwave, nodrošina transorbitālo ACS, izmantojot brilles, un ir marķēta ar CE marķējumu Eiropā visām redzes nervu neiropātijām (ieskaitot glaukomu) (ichgcp.net). To izmanto Vācijā un dažās citās valstīs, taču to nesedz apdrošināšana, tāpēc pacienti parasti maksā no savas kabatas. ASV Eyetronic terapija ir pieejama tikai klīniskajos pētījumos. Jāatzīmē, ka Dr. Sunita Radhakrishnan (Glaukomas centrs SF) nesen ārstēja pirmo ASV pacientu šādā pētījumā (www.ophthalmologytimes.com). Reģistrētais Eyetronic pētījums plāno 10 sesijas pa 1 stundu stimulācijas (katru dienu) un sekos līdzi Hamfrija laukiem gadu (ichgcp.net).

Citi “nākamās paaudzes” pētniecības virzieni ietver implantējamus stimulatorus. Piemēram, nesens preklīniskais pētījums pārbaudīja suprahordoīdo tīklenes implantu (elektrodu masīvu, kas novietots starp tīkleni un hordoīdu), kas nodrošināja nepārtrauktus impulsus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kaķiem hroniska supraliminalitātes stimulācija, izmantojot šo implantu, neizraisīja tīklenes bojājumus vai drošības problēmas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi implantējama ierīce kādu dienu varētu nodrošināt nepārtrauktas neiroprotektīvas strāvas, neprasot ikdienas klīnikas apmeklējumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tikmēr tādi pētījumi kā Honkongas GREAT pētījums pēta galvasstimulatorus, kas valkājami uz galvas, apvienojumā ar redzes apmācību (perceptīvo mācīšanos), lai uzlabotu jebkuru atlikušo redzi. Īsumā, tiek veikti pasākumi, lai neirostimulāciju padarītu personalizētāku (piemēram, ar MRI pielāgotu elektrodu izvietojumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) un lietotājam draudzīgāku.

Secinājums

Elektriskās stimulācijas terapijas piedāvā intriģējošu signāla pastiprināšanas stratēģiju glaukomas ārstēšanai, taču joprojām nav skaidrs, vai tās nodrošina patiesu neirorestaurāciju. Agrīnie pētījumi liecina par dažkārt nelieliem redzes lauka un pacientu ziņotās redzes uzlabojumiem, taču rezultāti ir bijuši nekonsekventi, un ieguvumi (ja tādi ir) parasti ir īslaicīgi. Zinātniskais pamatojums (BDNF regulēšana uz augšu, anti-apoptoze, kortikālā plastiskums) ir pamatots dzīvniekiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), taču pierādījumi pacientiem līdz šim ir nelieli. Nepieciešami vairāk lieli, placebo kontrolēti pētījumi, lai noteiktu, cik daudz šīs terapijas patiešām sniedz labumu, salīdzinot ar placebo. Pagaidām elektriskā stimulācija joprojām ir eksperimentāla – droša, bet nepierādīta – un tai nevajadzētu aizstāt standarta IOS pazeminošo ārstēšanu. Klīnicistiem un pacientiem jāseko līdzi notiekošajiem pētījumiem (piemēram, VIRON pētījumam), lai iegūtu stingrākus pierādījumus. Ja tiks apstiprināta, neinvazīvā neirostimulācija varētu kļūt par vērtīgu papildinājumu redzes saglabāšanai ārpus IOS kontroles, beidzot piedāvājot glaukomas pacientiem iespēju faktiski uzlabot redzi.