Įvadas

Pirolokvinolino chinonas (PQQ) yra maža, į maistinę medžiagą panaši junginys, kuris sulaukė susidomėjimo dėl savo gebėjimo palaikyti ląstelių metabolizmą ir mitochondrijų sveikatą. Akies atveju, labiausiai pažeidžiamos ląstelės sergant glaukoma yra tinklainės ganglijinės ląstelės (TGL). Šios ląstelės sudaro regos nervą ir sunaudoja daug energijos, kad siųstų vizualinius signalus į smegenis. Kai jų energiją gaminančios mitochondrijos nustoja veikti, TGL miršta ir regėjimas prarandamas. Kadangi didėjantys įrodymai sieja aukštą TGL metabolizmą su glaukomos rizika, tyrėjai ieško būdų, kaip pagerinti mitochondrijų funkciją tinklainėje. PQQ buvo tiriamas šiame kontekste, nes jis gali stimuliuoti mitochondrijas ir veikti kaip antioksidantas. Čia apžvelgiame, kas žinoma apie PQQ poveikį mitochondrijų biogenezei (naujų mitochondrijų kūrimui) ir redokso signalizacijai (ląstelių oksidacinio streso valdymui) neuronuose, daugiausia dėmesio skiriant tinklainės ląstelėms. Apibendriname atitinkamus laboratorinius tyrimus, saugumo duomenis iš kitų su smegenimis susijusių tyrimų ir tai, kaip PQQ gali persidengti su žinomomis terapijomis, tokiomis kaip kofermentas Q10 ir NAD+ stiprikliai. Galiausiai, apibrėžiame tyrimus, reikalingus prieš išbandant PQQ glaukomos pacientams.

PQQ: „Naujas vitaminas“ ląstelių metabolizmui

PQQ iš pradžių buvo atrastas kaip tam tikrų bakterinių fermentų kofaktorius, tačiau vėliau nustatyta, kad jis yra svarbus gyvūnų mityboje. Kadangi gyvūnai negali patys gaminti PQQ, jis laikomas „nauju vitaminu“ – tyrimuose su gyvūnais trūkumas sukelia augimo ir vaisingumo problemas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PQQ natūraliai yra daugelyje maisto produktų (petražolėse, žaliuosiuose pipiruose, špinatuose, kiviuose, sojų pupelėse) ir gali būti vartojamas kaip maisto papildas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinikiniuose saugumo tyrimuose sveikiems savanoriams iki 4 savaičių kasdien buvo skiriamos 20–60 mg PQQ dozės be jokių nepageidaujamų reiškinių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gyvūnams labai didelės dozės (gramai kilogramui kūno svorio) yra reikalingos žalai sukelti, gerokai viršijančios tipinį žmogaus vartojimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pavyzdžiui, PQQ medianinė mirtina dozė žiurkėms yra 0,5–2,0 g/kg, o ilgalaikiuose tyrimuose, vartojant mažesnes dozes, chroniškos žalos nenustatyta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Apskritai, šie duomenys rodo, kad PQQ yra gerai toleruojamas vartojant per burną.

Molekuliniu lygmeniu PQQ gali dalyvauti daugybėje metabolinių procesų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jis veikia kaip redokso kofaktorius (tai reiškia, kad jis gali cikliškai keistis tarp oksiduotos ir redukuotos būsenos) ir gali sustiprinti kitų antioksidantų poveikį. Tiesą sakant, viename pranešime pažymima, kad PQQ elektronų pernešimo geba yra daug didesnė nei vitamino C ar polifenolių – vienos molekulės pagrindu PQQ gali ciklizuoti elektronus dešimtis kartų efektyviau nei vitaminas C ar panašūs antioksidantai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ši redokso savybė leidžia PQQ padėti „įkrauti“ antioksidacines apsaugos sistemas. Taip pat įrodyta, kad PQQ tiesiogiai veikia pagrindinius metabolinius veiksnius: jis gali padidinti nikotinamido adenino dinukleotido (NAD⁺) lygį, sustiprinti oksidacinį fosforilinimą (pagrindinę energiją gaminančią sistemą) ir pakeisti mitochondrijų dinamiką (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kultivuotose ląstelėse žinoma, kad PQQ jungiasi su tokiais fermentais kaip laktato dehidrogenazė ir paverčia NADH į NAD⁺, taip padidindamas ląstelės NAD⁺ atsargas ir skatindamas energijos gamybą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, PQQ yra daugiafunkcinis junginys, galintis pašalinti oksidacinį stresą ir suaktyvinti ląstelių energijos gamyklas.

PQQ ir mitochondrijų biogenezė

Viena iš labiausiai intriguojančių PQQ savybių yra jo gebėjimas skatinti mitochondrijų biogenezę – procesą, kurio metu ląstelės gamina daugiau mitochondrijų. Mitochondrijų biogenezę kontroliuoja genų tinklas, ypač vadinamasis pagrindinis reguliatorius PGC-1α ir susiję veiksniai. Svarbiuose laboratoriniuose tyrimuose PQQ aktyvavo PGC-1α kelią. Pavyzdžiui, pelių kepenų ląstelėse PQQ poveikis įjungė transkripcijos faktorių CREB, kuris savo ruožtu padidino PGC-1α lygį ir jo pasrovinus taikinius (NRF-1, TFAM ir kt.). Tai lėmė didesnį mitochondrijų DNR kiekį, didesnį mitochondrijų fermentų aktyvumą ir padidėjusį deguonies suvartojimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, PQQ pervedė ląsteles į „energijos gamybos“ režimą. Šis poveikis buvo įrodytas blokuojant PGC-1α: kai mokslininkai nutildė PGC-1α arba CREB, PQQ nebesukėlė mitochondrijų augimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Panašus poveikis pastebėtas ir nervinėse ląstelėse. Pelių, sergančių Parkinsono liga, smegenyse PQQ užkirto kelią dopamino neuronų praradimui, palaikydamas PGC-1α ir TFAM lygius per AMPK kelio aktyvavimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Farmakologiškai blokuojant AMPK, PQQ nauda išnyko, patvirtinant, kad jis veikė per šį energijos jutimo kelią (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Iš esmės, PQQ atstatė energijos reguliavimo programą (PGC-1α/AMPK), kurią toksinas buvo išjungęs. Nors šie tyrimai buvo atlikti su smegenų (ne akių) audiniais, jie rodo, kad PQQ gali įjungti panašias biogenezės programas neuronuose.

Apibendrinant, šios ikiklinikinės išvados rodo, kad PQQ gali padėti atkurti arba palaikyti sveiką mitochondrijų telkinį. Ar jis gali tai padaryti konkrečiai tinklainės neuronuose, vis dar tiriama. Viename naujausiame tyrime (Acta Neuropathologica Communications 2023) tyrėjai davė PQQ pelėms esant TGL stresui ir nustatė vidutinį mitochondrijų žymenų padidėjimą kartu su aukštesniu ATP (energijos) lygiu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ATP padidėjimas buvo ypač stiprus, nors tiesioginis poveikis naujų mitochondrijų gamybai buvo apibūdintas kaip „vidutinis“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad PQQ gali skatinti mitochondrijas geriau dirbti ir galbūt dalintis, tačiau norint tvirtai teigti apie biogenezę tinklainės ląstelėse, reikia daugiau įrodymų.

PQQ poveikis tinklainės ganglijinėms ląstelėms

Akies TGL turi labai didelius energijos poreikius, todėl bet koks gydymas, kuris padidina jų ATP tiekimą, galėtų padėti joms išgyventi glaukomos sukeliamą stresą. Naujausi laboratoriniai tyrimai pradėjo bandyti PQQ tinklainės modeliuose. Pelėms vienas metodas yra sušvirkšti mitochondrijų toksiną (rotenoną) į akį, kad greitai sunaikintų TGL per Komplekso I slopinimą. 2023 m. tyrime buvo padaryta būtent tai ir palygintos PQQ gydytos pelės su kontrolinėmis. Nepaprastai, PQQ reikšmingai užkirto kelią TGL praradimui šiame toksiniame modelyje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Negydytose akyse tinklainės neuronai degeneravo per 24 valandas, tačiau PQQ gydytos akys išlaikė daug daugiau nepažeistų TGL branduolių (ląstelių kūnų) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vis dar pasireiškė tam tikra subtili žala, tačiau apskritai PQQ užtikrino stiprią apsaugą.

Tame pačiame tyrime autoriai ištyrė TGL kultūroje ir nepažeistoje tinklainėje po PQQ gydymo. Jie nustatė, kad PQQ padidino ATP lygį šiuose audiniuose tiek Petri lėkštelėje, tiek gyvose pelėse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ATP padidėjimas išsilaikė kelias dienas. Tai rodo, kad PQQ veikia kaip „baterijos stiprintuvas“ tinklainės neuronams. Įdomu, kad PQQ poveikis didinant ATP buvo pastebėtas visame TGL kelyje (tinklainėje, regos nerve, smegenų tikslinėse srityse) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tiesą sakant, vienkartinė PQQ dozė lėmė didesnį ATP kiekį tinklainėje, regos nerve ir net aukštesnėse regos smegenų srityse maždaug tris dienas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis išplėstas poveikis reiškia, kad PQQ gali palikti ląsteles su daugiau energijos net ir pasibaigus papildui.

Be energijos didinimo, PQQ taip pat pakeitė metabolinius žymenis normaliuose (nepažeistuose) tinklainės audiniuose, rodydamas, kad jis keičia ląstelių metabolizmą net be sužalojimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau tyrime pastebėtas tik nedidelis tiesioginis mitochondrijų skaičiaus ar kiekio padidėjimas tinklainėje. Kitaip tariant, tiesioginis PQQ veikimas labiau atrodė sustiprinantis, kaip sunkiai dirba kiekviena mitochondrija, o ne padvigubinantis jų skaičių. Vis dėlto, padedant TGL palaikyti ATP esant stresui, PQQ rodo teorinį pažadą kaip neuroprotektorius sergant glaukoma. Šie ikiklinikiniai duomenys palaiko tolesnius tyrimus, tačiau žmogaus duomenų apie akių ligas dar nėra.

PQQ kituose neurologiniuose kontekstuose ir saugumas

Be akies, PQQ buvo tiriamas įvairiuose nervų sistemos kontekstuose dėl neuroprotekcinio poveikio. Pavyzdžiui, Alzheimerio ar Parkinsono ligų ląstelių ir gyvūnų modeliuose PQQ dažnai mažina oksidacinę žalą ir palaiko neuronų išgyvenamumą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klausos ląstelėse PQQ apsaugojo vidinės ausies neuronus nuo su senėjimu susijusių pažeidimų, reaktyvuodamas SIRT1 ir PGC-1α kelius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kultivuotose žievės neuronuose PQQ užkirto kelią mirčiai nuo toksinų, palaikydamas NAD⁺ lygius ir mitochondrijų funkciją. Šie ikiklinikiniai tyrimai nuosekliai rodo, kad PQQ padeda patiriantiems stresą neuronams, stiprindamas energijos metabolizmą ir mažindamas streso kelius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

O kaip su klinikiniais tyrimais su žmonėmis? Yra nedaug klinikinių PQQ tyrimų, tačiau atlikti tyrimai nerodo didelių saugumo problemų. Nedideliame placebu kontroliuojamame tyrime sveiki suaugusieji kasdien vartojo 20 arba 60 mg PQQ 4 savaites. Nei viena dozė nesukėlė jokių reikšmingų kraujo tyrimų ar inkstų pažeidimo žymenų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kryžminiuose tyrimuose su 10 savanorių, vienkartinės arba savaitės trukmės dozės (~0,2–0,3 mg/kg per dieną, maždaug 14–21 mg 70 kg sveriančiam asmeniui) parodė matomą antioksidacinį ir priešuždegiminį poveikį (mažesnis cirkuliuojančių TBARS, CRB, IL-6 kiekis) be šalutinių reiškinių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, iki maždaug 60 mg per dieną atrodo saugu trumpalaikiam vartojimui žmonėms. Ilgalaikių duomenų apie žmones yra nedaug, tačiau tyrimai su gyvūnais iki 13 savaičių, naudojant dar didesnes lygiavertes dozes, neparodė ilgalaikės žalos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Vienas tyrimas su gyvūnais parodė, kad labai didelės PQQ dozės po 2–4 savaičių šiek tiek padidino inkstus, tačiau šis poveikis buvo grįžtamas nutraukus papildo vartojimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Apibendrinant, PQQ atrodo gerai toleruojamas įprastomis papildų dozėmis. Svarbu tai, kad šie saugumo duomenys gauti iš bendrųjų tyrimų su žmonėmis, o ne iš akių tyrimų. Prieš gydant glaukomos pacientus PQQ, tyrėjai norės patvirtinti, kad PQQ nedirgina akies ir netrukdo regėjimui, kai skiriamas sistemiškai ar lokaliai. Kol kas jokių akių šalutinių reiškinių nėra žinoma, tačiau specialus akių saugumo tyrimas būtų reikšmingas žingsnis (žr. toliau).

Dozavimas ir biologinis prieinamumas

Jei PQQ būtų naudojamas akių sveikatai, reikia atsižvelgti į dozavimo strategiją. Dauguma tyrimų su žmonėmis naudojo vienkartines keliasdešimties miligramų dozes. Kryžminiuose tyrimuose dalyviai vartojo vieną ~0,2 mg/kg dozę (apie 14 mg 70 kg sveriančiam asmeniui) arba kasdien ~0,3 mg/kg (apie 21 mg) kelias dienas, kas sukėlė koncentracijos kraujyje pikus maždaug po 1–3 valandų po dozės ir buvo pašalintas per dieną (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gyvūnų tyrimai dėl smegenų/nervų poveikio skyrė PQQ 1–20 mg/kg diapazone (dažniausiai injekcijomis). Pavyzdžiui, pelių Parkinsono modelio tyrime PQQ dozė 0,8–20 mg/kg intraperitoniškai 3 savaites pagerino elgesį ir mitochondrijų žymenis (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tai perkelti į oralines dozes žmonėms nėra lengva, tačiau tai rodo, kad lygiavertė dozė žmogui vis dar gali būti dešimčių miligramų per dieną eilės.

Tačiau biologinis prieinamumas yra iššūkis. Tyrimai rodo, kad PQQ gana gerai absorbuojamas žarnyne (apie 60% absorbuojama), tačiau greitai išskiriamas per inkstus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pelių žymeklių tyrime didžioji dalis PQQ pasišalino iš organizmo su šlapimu per 24 valandas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pažymėtina, kad PQQ nedaug kaupėsi smegenyse ar antinksčiuose – per 6 valandas jo beveik nebeliko šiuose audiniuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vieninteliai audiniai, kuriuose per 24 valandas vis dar buvo pastebimas PQQ kiekis, buvo oda ir inkstai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai kelia klausimą, ar oralinis PQQ apskritai gali pasiekti tinklainės neuronus. Tinklainė iš dalies apsaugota kraujo-tinklainės barjeru, panašiu į smegenų kraujo-smegenų barjerą. Galima, kad tik nedidelė dalis suvartoto PQQ patenka į akį. Tiesioginio pristatymo metodai (akių lašai ar injekcijos) iki šiol nebuvo aprašyti.

Praktikoje dauguma eksperimentinio ir papildų naudojimo būtų oralinis PQQ. Vienas tyrimas su žmonėmis, apžvelgiantis glaukomos papildus, naudojo 0,3 mg/kg kasdien ir pastebėjo šlapimo metabolitų pokyčius, rodančius aktyvesnes mitochondrijas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau jie nematuodavo PQQ lygio akyje. Tyrėjai, siekiantys gydyti glaukomą, turės išspręsti šią problemą: nustatyti PQQ koncentraciją tinklainėje po dozavimo arba sukurti preparatus (pvz., liposomas ar prodrugus), kurie prasiskverbia į akių audinius.

Apibendrinant, efektyvi PQQ dozė tinklainės apsaugai vis dar nežinoma. Dabartiniai įrodymai rodo, kad oralinės dozės, maždaug 10–20 mg per dieną, yra tikėtinai saugios, tačiau ar toks lygis yra pakankamas paveikti tinklainę, dar reikia įrodyti. Didesnės dozės buvo toleruojamos žmonėms (pvz., 100 mg/dieną) be toksiškumo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau vėlgi, jų poveikis akiai nėra aiškus. Reikia daugiau farmakokinetinių tyrimų, kad būtų išsiaiškinta, kiek PQQ iš tikrųjų pasiekia tinklainę.

Persidengimas su KoQ10 ir NAD⁺ stiprinimo strategijomis

Keli kiti papildai tiriami dėl TGL sveikatos, ypač Kofermentas Q10 (KoQ10) ir NAD⁺ stiprintuvai (pvz., nikotinamidas/vitaminas B3 arba jo pirmtakai). Svarbu apsvarstyti, kaip PQQ gali papildyti ar dubliuoti šias strategijas.

KoQ10 yra natūrali mitochondrijų sudedamoji dalis, kuri perneša elektronus energijos grandinėje ir veikia kaip antioksidantas. Jis buvo tiriamas dėl glaukomos ir kitų regos neuropatijų, dažnai turintis teigiamą poveikį TGL išgyvenamumui ir funkcijai. Tiek PQQ, tiek KoQ10 palaiko mitochondrijas, tačiau jų mechanizmai skiriasi: KoQ10 yra struktūrinė elektronų transportavimo grandinės dalis, o PQQ yra tirpus redokso kofaktorius ir signalinė molekulė. Viename ląstelių tyrime, tiek PQQ, tiek KoQ10 nepriklausomai padidino PGC-1α (pagrindinio mitochondrijų biogenezės reguliatoriaus) kepenų ląstelėse (www.researchgate.net). Padidėjęs PGC-1α buvo susijęs su didesniu mitochondrijų aktyvumu ir mažesniu oksidaciniu stresu (www.researchgate.net). Įdomu, kad PQQ ir KoQ10 derinimas kartu nesukėlė didesnės sinergijos – iš tikrųjų bendras poveikis buvo mažesnis nei bet kurio atskirai (www.researchgate.net). Tai rodo tam tikrą persidengimą: jie gali konverguoti tame pačiame kelyje, todėl abiejų vartojimas gali nepadvigubinti naudos. Praktiniu požiūriu, pacientams ar gydytojams, svarstantiems papildus, gali nereikėti vartoti abiejų didelių dozių PQQ ir didelių dozių KoQ10 kartu. Tačiau atrodo, kad jie veikia iš esmės panašia kryptimi – stiprina mitochondrijas – tad bent jau jie neveikia vienas prieš kitą.

NAD⁺ stiprinimo strategijos pastaruoju metu sulaukė dėmesio glaukomos srityje. NAD⁺ yra itin svarbi molekulė ląstelių metabolizmui, o jos lygis mažėja su amžiumi. TGL ląstelėse NAD⁺ praradimas yra susijęs su degeneracija. Tyrimai parodė, kad NAD⁺ pirmtakų, tokių kaip nikotinamidas (vitaminas B3), skyrimas gali apsaugoti TGL gyvūnų glaukomos modeliuose, išlaikant NAD⁺ lygius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Žmonėms vyksta didelis klinikinis tyrimas, siekiant išbandyti didelės dozės nikotinamidą glaukomos pacientams. Skirtingai nei KoQ10, kuris yra mitochondrijų kofaktorius, NAD⁺ stiprintuvai veikia papildydami NAD⁺ atsargas, kurios sunaudojamos metabolizme.

Kaip PQQ čia dera? Įrodyta, kad PQQ netikėtai padidina NAD⁺ ląstelėse per fermentinę reakciją: vienas eksperimentas nustatė, kad PQQ jungiasi su laktato fermentu (LDH) ir skatina reakciją, kuri paverčia NADH atgal į NAD⁺ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, PQQ gali padidinti NAD⁺ prieinamumą „oksiduodamas“ NADH. Tai skiriasi nuo pirmtako, pvz., nikotinamido, tiekimo, tačiau galutinis rezultatas – daugiau NAD⁺ – gali persidengti. Viename tyrime su sveikais savanoriais, PQQ papildo vartojimas kelias dienas lėmė šlapimo metabolitus, atitinkančius padidėjusią mitochondrijų oksidaciją, kuri netiesiogiai susijusi su NAD⁺ vartojimu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliniškai, kombinuotame papilde, naudotame glaukomos tyrime, buvo vitaminas B3 ir PQQ (kartu su citikolinu ir homotaurinu). Šis derinys pagerino tinklainės funkciją ir pacientų praneštus rezultatus labiau nei ta pati formulė be PQQ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Neaišku, ar PQQ buvo perteklinis, ar sinergetinis tame mišinyje, bet bent jau jis buvo saugus ir galbūt adityvus, kai buvo derinamas su NAD⁺ kelio palaikymu.

Apibendrinant, PQQ ir jo „bioenergetinis“ poveikis yra panašus į KoQ10 ir NAD stiprintuvų. Visi jie siekia sustiprinti mitochondrijų metabolizmą. Kai kurie tyrimai rodo persidengiančius mechanizmus (pvz., visi padidina PGC-1α arba NAD⁺), todėl jų derinimas gali turėti ribojantį poveikį. Tačiau, kol nebus išbandyti kartu, galime pasakyti tik tiek, kad jie yra papildomi. Gydytojai ir pacientai galėtų apsvarstyti, ar naudoti PQQ kaip alternatyvą, ar papildomai prie nusistovėjusių papildų, tokių kaip vitaminas B3 ar KoQ10.

Žingsniai link glaukomos tyrimų

Norint pereiti nuo teorijos prie praktikos, naudojant PQQ glaukomai gydyti, reikia pasiekti kelis etapus:

• Įrodyti veiksmingumą glaukomos modeliuose. Pirmasis žingsnis yra parodyti, kad PQQ padeda eksperimentinei glaukomai, o ne tik toksinų modeliuose. Aukščiau minėtuose tyrimuose buvo naudojamas ūmus stresas (rotenonas ar oksidacinis poveikis). Toliau reikėtų išbandyti PQQ su pelėmis ar žiurkėmis, kurių akispūdis nuolat padidėjęs (dažniausias glaukomos modelis). Pagrindiniai rezultatai būtų TGL skaičius, tinklainės funkcija (pvz., elektroretinograma ar kontrasto jautrumas) ir regos nervo sveikata. Reikia atlikti dozių diapazono tyrimus: kokia oralinė (arba injekcinė) PQQ dozė gali išsaugoti TGL, kai AK yra aukštas?

• Išmatuoti absorbciją tinklainėje. Prieš atliekant tyrimus su žmonėmis, labai svarbu žinoti, ar sistemiškai skiriamas PQQ iš tikrųjų pasiekia tinklainę ir regos nervą. Eksperimentuose reikėtų išmatuoti PQQ lygį akių audiniuose po oralinio ar injekcinio dozavimo. Jei sisteminis pristatymas yra prastas, galima ištirti alternatyvius metodus (pvz., akių lašus su PQQ dariniu, nors tai dar nebuvo atlikta). Tyrėjai taip pat turėtų patikrinti, ar PQQ nekenkia akiai. Nors gyvūnų toksiškumo tyrimai rodo bendrą saugumą, specialus akių saugumo vertinimas (jokio uždegimo, nepažeista tinklainės struktūra ir kt.) yra apdairus.

• Nustatyti poveikio biomarkerius. Idealiu atveju, trumpalaikis eksperimentas galėtų parodyti PQQ poveikį akių metabolizmui. Tai galėtų apimti vaizdinimo metodus (pvz., tinklainės mitochondrijų aktyvumo ar deguonies suvartojimo matavimą) arba molekulinius žymenis (NAD⁺, ATP ar antioksidantų fermentų lygius tinklainėje). Biomarkerio turėjimas padeda planuoti ankstyvuosius tyrimus ir nuspręsti, ar vaistas veikia žmones. Pavyzdžiui, jei PQQ skyrimas padidina žinomą tinklainės metabolinį žymenį gyvūnams, vienas galėtų išbandyti tą žymenį nedideliame tyrime su savanoriais žmonėmis.

• Dozės optimizavimas ir farmakokinetika. Daugiau tyrimų apie tai, kaip PQQ absorbuojamas, metabolizuojamas ir išskiriamas žmonėms, padės nustatyti dozavimą. Tyrimai turėtų paaiškinti, kaip PQQ koncentracija kraujyje koreliuoja su audinių poveikiu. Kadangi standartinio PQQ pusinės eliminacijos laikas yra trumpas, lėto atpalaidavimo formulių ar dozavimo grafikų tyrimai galėtų padėti išlaikyti efektyvų lygį tinklainėje. Taip pat būtų naudinga žinoti, ar maisto vartojimas ar kiti vaistai veikia PQQ absorbciją.

• Kelio patvirtinimas. Nors turime bendrų idėjų (PGC-1α, AMPK, NAD⁺), kaip PQQ veikia, būtų naudinga patvirtinti jas tinklainės audinyje. Pavyzdžiui, skiriant PQQ gyvūnams, ar tinklainės TGL rodo aukštesnį PGC-1α ar aktyvuotą AMPK? Ar padidėja tinklainės NAD⁺ kiekis? Šių mechanizmų patvirtinimas tiksliniame audinyje suteikia transliacinio pasitikėjimo, kad PQQ veikia numatytus kelius.

• Klinikinio tyrimo dizainas. Jei ikiklinikiniai duomenys yra perspektyvūs, galėtų būti pradėtas nedidelis I fazės tyrimas su glaukomos pacientais. Iš pradžių jis būtų skirtas PQQ kapsulių saugumui ir toleravimui pasirinkta doze (pvz., 20–40 mg/dieną) pacientams, kurie jau vartoja standartinius glaukomos vaistus. Matavimai galėtų apimti tinklainės elektrofiziologiją (pavyzdžio ERG, panašiai kaip minėtuose tyrimuose) ir regėjimo klausimynus, siekiant ieškoti bet kokio trumpalaikio naudos signalo. Svarbu, kad tai įvertintų bet kokią sąveiką tarp PQQ ir akispūdį mažinančių vaistų bei stebėtų akių sveikatą. Tik nustačius saugumą ir optimalią dozę, būtų pateisinami didesni, kontroliuojami tyrimai su regėjimo ar TGL rezultatais.

Apibendrinant, prieš PQQ pradedant tirti kaip glaukomos neuroprotekcinę medžiagą, mums reikia daugiau gyvūnų veiksmingumo duomenų, įrodymų, kad jis pasiekia tinklainę ir įjungia tikslinius kelius, bei aiškaus dozavimo plano. Oftalmologijos tyrėjų ir farmakologų bendradarbiavimas bus pagrindinis žingsnis siekiant pažangos.

Išvada

Pirolokvinolino chinonas (PQQ) yra redokso aktyvus junginys, turintis keletą savybių, dėl kurių jis yra įdomus tinklainės sveikatai. Ląstelėse PQQ gali padidinti energijos gamybą, skatinti naujų mitochondrijų kūrimą ir naikinti oksidacinį stresą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ikiklinikiniai tyrimai dabar rodo, kad PQQ gali padidinti ATP lygius ir apsaugoti tinklainės ganglijines ląsteles nuo eksperimentinio pažeidimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PQQ atrodo saugus žmonėms vartojant įprastas papildų dozes ir gali papildyti kitas strategijas, tokias kaip KoQ10 ar vitaminas B3, per panašius mechanizmus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.researchgate.net).

Tačiau dauguma įrodymų kol kas gauti iš laboratorinių modelių, o ne iš glaukomos pacientų. Lieka pagrindiniai klausimai: ar pakankamai PQQ gali pasiekti akį, kad būtų veiksmingas, ir kokia dozė reikalinga? Ką tiksliai PQQ daro žmogaus tinklainės audinyje? Šių klausimų sprendimas tikslingais tyrimais bus esminis. Jei ateities tyrimai patvirtins, kad PQQ saugiai apsaugo ar atjaunina TGL, jis galėtų tapti daugiakrypčio neuroprotekcijos metodo dalimi sergant glaukoma. Iki tol PQQ išlieka perspektyvia, bet neįrodyta strategija akių ligų kontekste.