Elektrinė stimuliacija glaukomai: signalo sustiprinimas ar tikra neurorestauracija?

Glaukoma – tai pagrindinė negrįžtamo regėjimo praradimo priežastis (paveikianti >70 milijonų žmonių visame pasaulyje), kuriai būdingas tinklainės ganglijų ląstelių praradimas ir regos nervo pažeidimas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šiuo metu vienintelis įrodytas gydymas lėtina pažeidimą mažinant akispūdį (AKS) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); jokia terapija negali atkurti prarasto regėjimo. Tai paskatino susidomėjimą neurostimuliacijos terapijomis, skirtomis tinklainės neuronams apsaugoti ar net atgaivinti. Tiriamos dvi pagrindinės prieigos: transkornealinė elektrinė stimuliacija (TES, per ragenos elektrodus) ir transorbitalinė arba transkranijinė kintamosios srovės stimuliacija (ACS, per elektrodus prie akių). Apžvelgiame šių metodų, taikomų glaukomai gydyti, kontroliuojamus tyrimus, jų siūlomus mechanizmus, tipinius stimuliacijos parametrus ir stebimus poveikius regėjimui (regos laukui ir kontrasto jautrumui), taip pat praktinius saugumo ir prieinamumo klausimus.

Kaip elektrinė stimuliacija gali padėti?

Eksperimentiniai tyrimai rodo keletą būdų, kaip trumpos srovės gali padidinti neuronų išgyvenamumą ir plastiškumą. Viena poveikio kategorija yra neurotrofinis reguliavimas aukštyn: stimuliacija skatina tinklainę ir regos nervą gaminti augimo faktorius, kurie maitina neuronus. Pavyzdžiui, gyvūnų modeliuose, kuriems pažeistas regos nervas, TES arba ACS padidina neurotrofinų, tokių kaip smegenų kilmės neurotrofinis faktorius (BDNF), ciliarinis neurotrofinis faktorius (CNTF) ir į insuliną panašus augimo faktorius (IGF-1), lygius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BDNF ypač svarbus tinklainės ganglijų ląstelių (TGL) išgyvenimui ir sinapsiniam plastiškumui, todėl jo padidėjimas gali padėti „atgaivinti“ nefunkcionuojančias, bet gyvas ląsteles. Viename tyrime, kintamosios srovės, pritaikytos pažeistoms žiurkėms, padidino BDNF ir CNTF lygį akyje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Elektrinė stimuliacija taip pat, atrodo, sukelia anti-apoptozinį (prieš ląstelių mirtį) signalizavimą. Genų analizė graužikų tinklainėje po TES parodė apoptotinių faktorių sumažėjimą ir ląstelių išgyvenimo baltymų padidėjimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pavyzdžiui, TES gali padidinti Bcl-2 (anti-apoptozinį baltymą) ir sumažinti Bax (pro-apoptozinį baltymą) tinklainės ląstelėse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Praktiškai, šie molekuliniai pokyčiai koreliuoja su didesniu neuronų išgyvenimu: glaukomos pažeidimo modelyje, TES gydytose akyse, praėjus vienam mėnesiui po pažeidimo, buvo žymiai daugiau išgyvenusių TGL, kartu su aukštesniais antiuždegiminio IL-10 lygiais ir mažesniu NF-κB aktyvumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, elektriniai impulsai slopina žalingą uždegimą ir ląstelių mirties kelius, padėdami išsaugoti TGL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Galiausiai, elektrinė stimuliacija gali įtakoti žievės plastiškumą. Glaukoma atima smegenims informaciją iš pažeisto regos nervo, tačiau kai kurie regos takai lieka nepažeisti („liekamasis regėjimas“). Siųsdama ritmines sroves į akis, rtACS gali sinchronizuoti smegenų bangas (ypač alfa juostos svyravimus) regos žievėje, potencialiai reaktyvuodama nepakankamai naudojamas grandines. Viename kontroliuojamame tyrime, tyrimo autoriai pažymėjo, kad teigiami regos pagerėjimai po 10 Hz ACS buvo priskiriami „padidėjusiai neuronų sinchronizacijai ir nuosekliai osciliuojančiai veiklai, sinchronizuojant alfa dažnius“ pakaušio žievėje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ši neuromoduliacijos įkvėpta idėja – stiprinti smegenų ryšį su išlikusiais įėjimais – yra aktyviai tiriama, nors įrodymai glaukomos pacientams išlieka netiesioginiai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Apibendrinant, laboratoriniai duomenys rodo, kad elektrinė stimuliacija galėtų skatinti neuroprotekciją (1) didinant augimo faktorius, tokius kaip BDNF, (2) blokuojant ląstelių mirties signalus (pvz., padidinant Bcl-2), (3) mažinant uždegimą ir (4) išnaudojant smegenų plastiškumą. Šie poveikiai žmonėms yra hipotetiniai, tačiau suteikia pagrindą klinikiniams tyrimams.

Klinikiniai tyrimai

Transkornealinė elektrinė stimuliacija (TES)

TES metu laidus kontaktas (pvz., ragenos lęšio elektrodas) per rageną į tinklainę perduoda trumpus impulsus arba sinusoidines sroves. Glaukomos atveju, dauguma TES tyrimų buvo nedideli ir preliminarūs. Vienoje Japonijos bandomojoje atvejų serijoje penkioms akims (keturiems vyrams) su atviro kampo glaukoma buvo taikomos kas ketvirtį 30 minučių TES sesijos kelerius metus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šiame nekontroliuojamame tyrime bendras stimuliacijos kiekis stipriai koreliavo su geresniais regos laukais: akys, kurioms buvo taikoma daugiau sesijų, parodė didesnį vidutinio defekto (VD) pagerėjimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau, be kontrolinės grupės, tai gali atspindėti lėtus vidinius pokyčius arba mokymosi efektus. Priešingai, apgaulingai kontroliuojamas atsitiktinių imčių tyrimas (RCT), taikant TES 14 glaukomos pacientų, nerado jokios reikšmingos regos lauko naudos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šiame tyrime TES „dozė“ buvo kas savaitę 30 minučių sesijos 6 savaites, esant 66% arba 150% fosfeno slenksčio, ir rezultatai (akies aštrumas ir Humphrey laukas) nesiskyrė nuo apgaulingos stimuliacijos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nenutiko jokių rimtų nepageidaujamų reiškinių, ir, išskyrus vieną spontaninį regos disko kraujavimą (kontrolinėje akyje), nebuvo jokių saugumo signalų (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Kita nedidelė serija (K. Ota 2018) stebėjo penkias akis, kurioms kas ketvirtį buvo taikoma viršslenkstinė TES maždaug 4 metus; jose buvo pastebėtas laipsniškas VD pagerėjimas, proporcingas gydymo sesijų skaičiui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Iki šiol įrodymai apie TES naudą glaukomai yra nevienareikšmiai: kai kurie nedideli atvejų tyrimai užsimena apie regos lauko stabilizavimąsi ar nedidelį pagerėjimą po pakartotinių sesijų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau vienintelis paskelbtas RCT nepatvirtino jokio efekto (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Svarbu tai, kad nė viename TEC tyrime nebuvo lyginama ilgiau nei kelis mėnesius arba tiriamas ilgalaikis naudos išlaikymas.

Tipiniai TES parametrai glaukomos tyrimuose buvo maždaug 20–30 minučių per sesiją, dažnai taikoma kas savaitę arba kas mėnesį, su srovėmis, pritaikytomis sukelti fosfenus. (Pavyzdžiui, vienas protokolas naudojo 20 Hz dvifazius impulsus kiekvieno tiriamojo fosfeno slenksčio lygiu 30 min. kartą per savaitę (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) Nėra nustatyto dozės ir atsako standarto, o prietaisai skiriasi. 2025 m. duomenimis, TES glaukomai gydyti išlieka eksperimentinis metodas ir siūlomas tik tyrimų ar specializuotose klinikose.

Transorbitalinė/transkranijinė kintamosios srovės stimuliacija (rtACS)

Alternatyvus metodas yra neinvazinė transorbitalinė ACS: elektrodai dedami ant odos aplink akį (dažnai akinių pavidalo rėmelyje), kad siųstų silpnas kintamąsias sroves į regos takus. Per pastarąjį dešimtmetį keli kontroliuojami tyrimai nagrinėjo rtACS optinėse neuropatijose (dažniausiai mišrios diagnozės), įskaitant keletą, skirtų glaukomai.

Žymus randomizuotas tyrimas (Gall et al., 2016) įtraukė 82 pacientus su įvairiomis dalinai aklomis optinėmis neuropatijomis ir taikė rtACS kasdien 10 darbo dienų iš eilės. Gydytoji grupė parodė vidutinį 24% regos lauko jautrumo pagerėjimą (vidutinis defektas), palyginti su pradiniu lygiu, trunkantį mažiausiai du mėnesius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai buvo žymiai geriau nei apgaulingoji stimuliacija. (Šis tyrimas apėmė kai kuriuos glaukomos pacientus, bet taip pat ir kitas regos lauko praradimo priežastis.) Vėlesnė ilgalaikė retrospektyvinė daugelio pacientų analizė taip pat parodė, kad beveik du trečdaliai gydytų akių „sustabdė“ progresavimą maždaug 1 metus po panašaus rtACS kurso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): vidutinis VD pagerėjo nuo 14,0 iki 13,4 dB (p<0,01) per vienus metus, o apie 63% akių parodė stabilų arba geresnį VD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Palyginimui, tipiniams glaukomos pacientams regėjimas blogėja vidutiniškai ~0,5 dB per metus, todėl šis stabilumas yra vertas dėmesio.

Tačiau kiti tyrimai sumažino entuziazmą. Mažesnis RCT (Ramos-Cadena et al., 2024), atliktas su 16 pažengusios glaukomos pacientų, taikė 10 rtACS sesijų per 2 savaites (10 Hz sinusinė banga 0,45–1,5 mA per kaktos/skruostų elektrodus) ir stebėjo iki 1 mėnesio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis tyrimas nerado jokių reikšmingų pokyčių objektyviuose regėjimo testuose – nei regos aštrumas, nei kontrasto jautrumas, nei Humphrey lauko VD nepagerėjo labiau nei su placebu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Apgaulingos stimuliacijos grupė iš tiesų parodė nedidelį ankstyvą regos lauko pagerėjimą, kuris vėliau sumažėjo, kas rodo praktikos efektą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Gydytoji grupė pranešė apie aukštesnę pacientų nurodytą su regėjimu susijusią gyvenimo kokybę (veikla artimu atstumu, priklausomybė, psichinė sveikata) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau be lydinčių funkcinių pagerėjimų. Pažymėtina, kad šiems pacientams nebuvo jokių rimtų šalutinių poveikių, ir buvo pranešta tik apie lengvą dilgčiojimą ar fosfenų pojūčius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Apibendrinant, rtACS tyrimuose naudos dydis buvo nedidelis ir nenuoseklus. Gallo tyrimo 24% regos lauko pagerėjimas skamba dideliai, tačiau tai reiškia vidutinį santykinį pagerėjimą, kuris truko tik porą mėnesių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Priešingai, Ramos-Cadena dvigubai aklas tyrimas nepastebėjo jokios reikšmingos regos lauko ar kontrasto naudos per 1–4 savaites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Panašiai, 2021 m. Vokietijos „realaus gyvenimo“ kohortos tyrimas rodė stabilizaciją (be vidutinio pablogėjimo) per 1 metus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau be kontrolinės grupės tai galėjo iš dalies atspindėti numatomą kintamumą. Praktiškai, bet kokie su rtACS susiję regos lauko pagerėjimai yra maži (keli decibelai) ir trumpalaikiai, dažnai išnykstantys po kelių savaičių, jei terapija nėra kartojama. Kontrasto jautrumo pokyčiai buvo dar mažiau akivaizdūs: 2024 m. RCT nė viena grupė neparodė išmatuojamų kontrasto slenksčio pagerėjimų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pagrindinis klausimas yra placebo/praktikos efektas. Pakartotiniai perimetrijos testai patys gali sukelti nedidelius „mokymosi“ pagerėjimus. Ramos-Cadena tyrime apgaulingos stimuliacijos grupė turėjo laikiną regos lauko pagerėjimą, kuris vėliau sumažėjo, iliustruodamas šį reiškinį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Todėl bet koks nedidelis regos lauko pagerėjimas, naudojant tikrą stimuliaciją, turi būti vertinamas lyginant su tuo, kas vyksta kontrolinėse grupėse. Iki šiol tik keletas tyrimų yra pakankamai dideli, kad tai įvertintų – ir jų rezultatai yra nevienareikšmiai. Apskritai, kai kuriuose tyrimuose (pvz., Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) terapijos teigia esančios statistiškai geresnės už apgaulingą stimuliaciją, tačiau kituose (pvz., Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) – ne. Klinikinė reikšmė (kiek geriau pacientas mato) praneštų nedidelių pagerėjimų vis dar neaiški.

Tipiniai rtACS parametrai glaukomos tyrimuose buvo maždaug: 10 sesijų, kiekviena ~25–40 minučių trukmės, žemo intensyvumo (mažiau nei 2 mA) kintamųjų srovių ~5–20 Hz dažniu. Pavyzdžiui, Ramos-Cadena naudojo 10 Hz sinusoidinę bangą su palaipsniui didėjančia amplitude (0,45–1,5 mA) 5 dienas iš eilės (po 30 min. kiekviena), tada dar 5 dienas po 40 min. kiekviena (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kiti protokolai skyrėsi dažniu (dažnai ~10 Hz, kartais kintamomis juostomis iki 37 Hz) ir elektrodų išdėstymu. Praktiškai tyrėjai parenka sroves, pakankamai stiprias, kad pacientams sukeltų fosfenus (trumpus blyksnius).

Saugumas

Visuose tyrimuose elektrinė stimuliacija buvo gerai toleruojama. TES RCT tyrime neįvyko jokių su gydymu susijusių rimtų nepageidaujamų reiškinių (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pagrindiniai šalutiniai poveikiai yra lengvi: vokų dilgčiojimas ar trūkčiojimas, keli pacientai gali jausti srovę arba nedidelį galvos skausmą stimuliacijos metu. 2024 m. rtACS tyrimas pranešė, kad jokių rimtų nepageidaujamų reiškinių nebuvo iš viso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Iš tiesų, Europoje daugiau nei 1 000 pacientų jau gavo 10 dienų rtACS kursus (10×60 min.) prižiūrint medikams, ir nebuvo pranešta apie jokią rimtą žalą (www.ophthalmologytimes.com). Apskritai, rizika pacientams atrodo nereikšminga, išskyrus laikiną diskomfortą – tai viena iš priežasčių, kodėl šie metodai patrauklūs pacientams, trokštantiems naujų terapijų.

Naujos kartos terapijos

Prietaisai ir prieinamumas: Šiuo metu elektrinė stimuliacija glaukomai daugiausia yra tyrimų arba nišinė klinikinė paslauga. Viena komercinė sistema, Eyetronic Nextwave, teikia transorbitalinę ACS per akinius ir yra paženklinta CE ženklu Europoje visoms optinėms neuropatijoms (įskaitant glaukomą) (ichgcp.net). Ji naudojama Vokietijoje ir kai kuriose kitose šalyse, nors ir nepadengiama draudimo, todėl pacientai paprastai moka patys. JAV „Eyetronic“ terapija prieinama tik klinikiniuose tyrimuose. Pažymėtina, kad Dr. Sunita Radhakrishnan (Glaukomos centras SF) neseniai gydė pirmąjį JAV pacientą tokiame tyrime (www.ophthalmologytimes.com). Užregistruotame „Eyetronic“ tyrime planuojama 10 vienos valandos stimuliacijos sesijų (kasdien) ir bus stebimi Humphrey regos laukai vienerius metus (ichgcp.net).

Kiti „naujos kartos“ tyrimų metodai apima implantuojamus stimuliatorius. Pavyzdžiui, nesenas priešklinikinis tyrimas išbandė suprachoroidinį tinklainės implantą (elektrodų masyvą, įdėtą tarp tinklainės ir gyslainės), teikiantį nuolatinius impulsus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Katėms nuolatinė viršslenkstinė stimuliacija per šį implantą nesukėlė tinklainės pažeidimų ar saugumo problemų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi implantuojamas prietaisas vieną dieną galėtų užtikrinti nuolatines neuroprotekcines sroves, nereikalaujant kasdienių vizitų į kliniką (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuo tarpu tokie tyrimai kaip Honkongo GREAT tyrimas nagrinėja ant galvos dėvimus transkranijinius stimuliatorius, suporuotus su regėjimo treniruotėmis (perceptualiniu mokymusi), siekiant pagerinti bet kokį likusį regėjimą. Trumpai tariant, dedamos pastangos, kad neurostimuliacija taptų labiau personalizuota (pvz., MRI pritaikytas elektrodų išdėstymas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) ir patogi naudoti.

Išvada

Elektrinės stimuliacijos terapijos siūlo įdomią signalą stiprinančią strategiją glaukomai, tačiau vis dar neaišku, ar jos pasiekia tikrą neurorestauraciją. Ankstyvieji tyrimai rodo retkarčiais nedidelius regos laukų ir pacientų nurodyto regėjimo pagerėjimus, tačiau rezultatai buvo nenuoseklūs, o pagerėjimai (jei tokių yra) paprastai yra trumpalaikiai. Mokslinis pagrindimas (BDNF padidėjimas, anti-apoptozė, žievės plastiškumas) yra tvirtas gyvūnams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau įrodymai pacientams kol kas yra kuklūs. Reikia daugiau didelių, apgaulingai kontroliuojamų tyrimų, kad būtų nustatyta, kiek šios terapijos iš tiesų naudingos, viršijant placebo efektą. Kol kas elektrinė stimuliacija išlieka eksperimentinė – saugi, bet neįrodyta – ir neturėtų pakeisti standartinio akispūdį mažinančio gydymo. Gydytojai ir pacientai turėtų stebėti vykstančius tyrimus (pvz., VIRON tyrimą), kad gautų stipresnių įrodymų. Jei bus patvirtinta, neinvazinė neuromoduliacija galėtų tapti vertingu papildomu metodu regėjimui išsaugoti ne tik kontroliuojant akispūdį, pagaliau suteikiant glaukomos pacientams galimybę realiai pagerinti regėjimą.