sox11

# はじめに 視神経損傷や緑内障による視力喪失は、網膜神経節細胞（RGC）が軸索を再成長させられないために起こります。成体哺乳類では、RGCの**内在性成長**プログラムは通常停止しており、損傷した神経は自然には治癒しません ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=using%20a%20virus,Thus))。最近のマウス研究では、遺伝子治療によってこれらの成長経路を**再活性化**できることが示されています。例えば、成体RGCの**PTEN**遺伝子（細胞成長のブレーキ役）を欠損させると、**mTOR**成長経路が活性化され、強力な軸索再生が促進されます ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=using%20a%20virus,Thus))。この記事では、PTEN/mTOR、KLFファミリー遺伝子、および**Sox11**の操作がいかにRGC軸索再生を刺激するか、マウスで達成された成果、安全性（がんリスクなど）、遺伝子の送達方法（AAVウイルスベクター、硝子体腔内または脈絡膜上腔注射）、および急性損傷モデルから慢性緑内障治療への移行に必要なステップについて概説します。 ## RGCにおける内在性成長経路 ### PTEN/mTOR経路 通常条件下では、成体RGCはmTOR経路をほとんど**オフ**に保っており、新しい軸索を成長させる能力を制限しています ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=using%20a%20virus,Thus))。PTENはmTORを抑制する遺伝子です。科学者たちは、成体マウスRGCからPTENを除去すると、mTORシグナル伝達が**解き放たれ**、軸索再生が可能になることを発見しました ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=using%20a%20virus,Thus))。ある画期的な研究では、成体マウスのPTENを条件付きノックアウトすることで、*強力な*視神経再生がもたらされました ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=using%20a%20virus,Thus))。生存RGCの約8～10%が損傷部位から0.5mm以上軸索を伸長させ、一部の軸索は3mmを超え、損傷後4週間で視交叉に達するものもありました ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=Quantification%20showed%20that%20~45,At%204))。mTORの別のブレーキであるTSC1遺伝子をノックアウトすることでも軸索再生が誘発されました ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=using%20a%20virus,Thus))。 PTENの欠損は再生を促すだけでなく、RGCの生存率も改善しました（対照群の約20%に対し約45%の生存率） ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=Quantification%20showed%20that%20~45,At%204))。しかし、安全性に関する懸念があります。PTENは**腫瘍抑制遺伝子**です。PTENの長期的な喪失は、制御不能な細胞成長を促進する可能性があります。実際、ある主要な再生研究では、がんリスクのため、PTENを*永続的に*欠損させることは臨床的に受け入れられないと指摘されました ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3384191/#:~:text=Although%20the%20methods%20used%20here,We%20believe%20that%20our))。これに対処するため、研究者たちは、再生中にPTEN活性をオフにし、その後オンに戻せるように、制御可能な遺伝子治療（例えば、スイッチ可能なプロモーター下のAAV送達shRNA）の使用を提案しています ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3384191/#:~:text=Although%20the%20methods%20used%20here,We%20believe%20that%20our))。要するに、PTEN/mTORは強力な内部成長スイッチですが、慎重な制御が必要です。 ### KLFファミリーとSox11 研究者たちは、軸索成長を制御する**転写因子**も標的としてきました。クルッペル様因子（**KLF**）は、そのような遺伝子ファミリーです。重要な発見は、**KLF4**が軸索成長のブレーキとして機能することです。KLF4を欠損するRGCは、通常よりもよく成長します ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2882032/#:~:text=Kr%C3%BCppel,of%20different%20KLFs%20regulate%20the))。RGCがKLF4を持たないように遺伝子操作されたマウスでは、これらのニューロンは培養中で非常により長い神経突起を伸長させ、視神経挫滅後にはより多くの軸索が成長しました。例えば、損傷から2週間後、KLF4ノックアウトマウスは、挫滅部位から1mmを超えて再生する線維の数が野生型マウスよりも有意に多かったのです ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2882032/#:~:text=Alexa%20594%E2%80%93labeled%20cholera%20toxin%20B,Scale%20bar%2C%20200%20%CE%BCm))。他のKLFには様々な役割があります。一部（KLF6やKLF7など）は成長を**促進**し、他方（KLF9など）は成長を**抑制**します ([pmc.ncbi.nlm.nih.go

視神経再生のための遺伝子治療：PTEN/mTOR、KLF、Sox11の調節

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