Introdução

O glaucoma – uma das principais causas de cegueira irreversível – é impulsionado principalmente pelo aumento da pressão intraocular (PIO) no olho. A redução da PIO retarda ou previne danos ao nervo óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nos últimos anos, tem crescido o interesse em suplementos naturais para a saúde ocular. Mirtogenol é um desses suplementos, uma combinação de extrato de mirtilo (rico em antocianinas) e extrato de casca de pinho marítimo francês (Pycnogenol). É comercializado para melhorar a circulação e diminuir a PIO. Revisamos criticamente as evidências clínicas sobre o Mirtogenol e seus componentes (antocianinas de mirtilo e Pycnogenol) para a redução da PIO e a melhoria do fluxo sanguíneo ocular. Examinamos os designs dos estudos, os resultados (tamanhos de efeito) e os mecanismos (por exemplo, função dos vasos sanguíneos, óxido nítrico) – bem como conflitos de autores, reprodutibilidade, segurança e custo-benefício prático.

O Que É Mirtogenol?

Mirtogenol® é uma mistura proprietária de suplementos contendo dois ingredientes principais: Mirtoselect®, um extrato padronizado de fruto de mirtilo (Vaccinium myrtillus) com ~36% de antocianinas, e Pycnogenol®, um extrato de casca de pinho marítimo francês rico em procianidinas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). As doses típicas de “Mirtogenol” em estudos clínicos são de cerca de 80 mg de mirtilo + 40 mg de casca de pinho tomadas duas vezes ao dia (total ~240 mg diários) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), embora alguns ensaios tenham usado doses mais baixas (por exemplo, 90 mg/40 mg uma vez ao dia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). As antocianinas do mirtilo são consideradas capazes de fortalecer os capilares e melhorar a microcirculação, enquanto o Pycnogenol possui efeitos antioxidantes e vasculares conhecidos. Ambos os ingredientes têm sido usados individualmente para retinopatia diabética e distúrbios circulatórios. O Mirtogenol é vendido sem receita (não regulamentado como medicamento) para a saúde ocular e para reduzir a “hipertensão ocular”, mas sua utilidade clínica precisa de um exame minucioso.

Ensaios Clínicos: PIO e Fluxo Sanguíneo

Vários pequenos ensaios clínicos testaram os efeitos do Mirtogenol na PIO e no fluxo sanguíneo ocular. Os principais ensaios incluem Steigerwalt et al. (2008, 2010), Gizzi et al. (2017) e Manabe et al. (2020). Em todos os estudos, os tamanhos das amostras foram relativamente modestos (dezenas de pacientes), e a qualidade dos estudos variou (muitas vezes abertos ou baseados em registro, em vez de controlados por placebo). Os resultados geralmente sugerem alguma redução da PIO e melhora da circulação ocular, mas com ressalvas.

• Steigerwalt et al. 2008 (Mol Vis) foi um ensaio aberto de seis meses com 38 adultos saudáveis com hipertensão ocular (PIO 22–26 mmHg). Vinte indivíduos tomaram Mirtogenol (80 mg de Pycnogenol + 160 mg de mirtilo por dia) e 18 foram controles não tratados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Após 3 meses, a PIO média do grupo Mirtogenol caiu de cerca de 25,2 para 22,0 mmHg – uma redução de ~3,2 mmHg (≈13%) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em contraste, a pressão dos controles não tratados mudou muito pouco. Dezenove dos 20 pacientes tratados tiveram a PIO reduzida em 3 meses, contra apenas 1 de 18 controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A imagem Color-Doppler mostrou aumentos significativos no fluxo sanguíneo (velocidades sistólica e diastólica) nas principais artérias oculares após 3–6 meses de Mirtogenol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nenhum efeito colateral foi relatado. Este estudo sugere que o Mirtogenol pode reduzir modestamente a PIO elevada e melhorar a perfusão ocular ao longo de alguns meses (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Steigerwalt et al. 2010 (Clin Ophthalmol) foi um ensaio randomizado com 79 pacientes com hipertensão ocular muito alta (PIO basal ≈37–38 mmHg, sem glaucoma). Os pacientes foram designados para três grupos: Mirtogenol sozinho (um comprimido diário, contendo 40 mg de pinho + 80 mg de mirtilo), colírio de latanoprost sozinho, ou ambos combinados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Após 16–24 semanas, todos os grupos mostraram grandes quedas na PIO. O Mirtogenol sozinho reduziu a PIO média de ~38,1 para 29,0 mmHg após 16 semanas (uma queda de ~9 mmHg) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Para comparação, o latanoprost sozinho reduziu a PIO de 37,7 para 27,2 mmHg em 4 semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A combinação de Mirtogenol + latanoprost reduziu mais a PIO: para 23,0 mmHg após 24 semanas (versus 27,2 mmHg com latanoprost sozinho) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em outras palavras, adicionar Mirtogenol resultou em alguns mmHg extras de melhora. Todos os grupos melhoraram o fluxo sanguíneo ocular ao longo do tempo, mas a terapia combinada mostrou maior fluxo diastólico após 12+ semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os autores concluíram que o Mirtogenol funcionou “quase tão eficazmente” quanto o latanoprost na PIO (embora tenha demorado mais: meses vs semanas) e que a terapia combinada foi a mais eficaz (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Não houve efeitos colaterais graves além dos causados pelo latanoprost (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso sugere um efeito potencialmente aditivo, mas novamente em um pequeno ensaio (23–29 pacientes por braço) com design não-cego.

• Gizzi et al. 2017 (Europe Rev Med Pharmacol Sci; citado em revisões) relatou um estudo de registro de 12 semanas com 88 pacientes com hipertensão ocular. Três grupos foram comparados: (a) latanoprost + Mirtogenol, (b) latanoprost sozinho, (c) dorzolamida/timolol + Mirtogenol. Todos os grupos tiveram reduções significativas da PIO e melhora da microcirculação retiniana ao longo de 12 semanas, com o grupo latanoprost+Mirtogenol mostrando um efeito ligeiramente maior na PIO e no fluxo sanguíneo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por exemplo, pacientes que receberam suplementos mostraram melhor perfusão no círculo de Zinn-Haller (circulação do nervo óptico) do que aqueles apenas com latanoprost (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O resumo deste estudo observa que os marcadores de estresse oxidativo melhoraram apenas nos grupos suplementados, não nos pacientes que usaram apenas colírios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, os dados completos não são facilmente acessíveis (publicados como um breve relatório) e o estudo não foi controlado por placebo. Ele reforça a descoberta anterior: o Mirtogenol como adjunto pode melhorar marginalmente a redução da PIO e o fluxo sanguíneo ocular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Manabe et al. 2020 (J Clin Biochem Nutr) testou suplementos de casca de pinho francês (40 mg) e mirtilo (90 mg) uma vez ao dia em 18 pacientes japoneses (29 olhos) com glaucoma primário de ângulo aberto já em uso de 1–3 medicamentos (PIO basal ≥15 mmHg). Ao longo de 4 semanas, a PIO média no consultório caiu de 17,2 para 15,7 mmHg (uma redução de 8,7%, p=0,0046) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). As medições domiciliares também mostraram uma queda de 5,7% na PIO matinal (p=0,029). Cerca de metade dos pacientes eram “não respondedores” sem alteração da PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nenhuma alteração significativa ocorreu nos testes de estresse oxidativo sistêmico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este pequeno estudo aberto (curta duração, sem grupo controle) sugere que mesmo um suplemento de mirtilo+pinho em dose moderada poderia reduzir modestamente a PIO (~1–2 mmHg) em pacientes com glaucoma medicados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Outras Evidências sobre Componentes: Formulações de mirtilo puro ou Pycnogenol também foram estudadas. Por exemplo, antocianinas de groselha preta (semelhantes ao mirtilo) 50 mg/dia em um ensaio duplo-cego reduziram a PIO média em ~1–2 mmHg ao longo de 2–4 semanas em indivíduos saudáveis, significativamente mais do que o placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ao longo de 2 anos em pacientes com glaucoma, aqueles que usaram antocianinas de groselha preta tiveram campos visuais mais bem preservados e aumento do fluxo sanguíneo na cabeça do nervo óptico, em comparação com pacientes não suplementados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Por outro lado, um pequeno ensaio japonês que adicionou extratos de mirtilo+ginkgo mostrou melhora da função visual em glaucoma de pressão normal, mas não alterou significativamente a PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Há poucos dados diretos sobre Pycnogenol sozinho para a PIO, mas seus efeitos vasculares conhecidos (ver abaixo) informam a justificativa da combinação.

Tamanhos de Efeito: Em suma, as quedas de PIO relatadas com Mirtogenol foram modestas: cerca de 3 mmHg (13%) em um ensaio de 2008 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e 9–14 mmHg (20–30%) em ensaios com pacientes com PIO muito alta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). As reduções percentuais são semelhantes às dos colírios típicos para glaucoma, mas os efeitos do Mirtogenol geralmente demoram mais (vários meses) do que os de medicamentos como o latanoprost. É importante ressaltar que a maioria dos estudos não tinha um grupo placebo, e o número de pacientes era pequeno. Deve-se interpretar os tamanhos de efeito com cautela, pois a magnitude pode ser superestimada em configurações abertas.

Mecanismos Propostos

Como o Mirtogenol pode afetar a pressão ou o fluxo ocular? As ações biológicas dos componentes fornecem pistas:

• Função Endotelial e Óxido Nítrico: A disfunção vascular (capilares estreitados) pode contribuir para o glaucoma. O Pycnogenol é conhecido por melhorar a função endotelial e aumentar a produção de óxido nítrico (NO) nos vasos sanguíneos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por exemplo, ensaios em humanos mostram que o uso diário de Pycnogenol pode aumentar a vasodilatação dependente do endotélio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O aumento do NO causa relaxamento dos vasos sanguíneos e pode melhorar o suprimento de sangue no nervo óptico. Gerar mais NO também poderia diminuir a resistência na malha trabecular (canais de drenagem), embora a evidência direta seja limitada. Nos estudos com Mirtogenol, o fluxo arterial ocular melhorado sugere uma melhor perfusão microvascular ao longo do tempo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Permeabilidade Capilar Ciliar: O corpo ciliar no olho produz humor aquoso. As antocianinas de mirtilo (Mirtoselect) foram mostradas em modelos animais para reduzir a hiperpermeabilidade dos capilares ciliares – ou seja, elas “apertam” a barreira hemato-aquosa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em outras palavras, o extrato de mirtilo preveniu o vazamento de corante para o líquido ocular após um insulto cirúrgico. Se a permeabilidade capilar ciliar humana for reduzida, isso poderia diminuir a quantidade de humor aquoso que entra no olho, consequentemente reduzindo a PIO. Esta é uma razão hipotética pela qual o Mirtogenol pode diminuir a formação de fluido (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Efeitos Antioxidantes e Anti-Inflamatórios: Tanto as antocianinas do mirtilo quanto o Pycnogenol são poderosos antioxidantes. O estresse oxidativo e a inflamação estão implicados na disfunção da malha trabecular e no dano ao nervo óptico. Ao eliminar radicais livres e inibir mediadores inflamatórios, o Mirtogenol pode preservar as células oculares. Em um estudo, a suplementação com Mirtogenol reduziu marcadores de estresse oxidativo sistêmico em comparação com controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso pode proteger o nervo óptico ou melhorar a circulação ocular geral indiretamente.

• Ação Aditiva/“Sinergética”: Os estudos clínicos com medicamentos adicionados para glaucoma sugerem mecanismos complementares. Colírios análogos de prostaglandina (como latanoprost) principalmente aumentam o escoamento do fluido. O Mirtogenol pode atuar primariamente reduzindo a produção de fluido (via efeitos capilares ciliares) e melhorando o fluxo sanguíneo (via NO). Juntos, eles produzem melhores resultados do que qualquer um isoladamente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Em resumo, acredita-se que o Mirtogenol atue melhorando a função endotelial (vascular), aumentando o óxido nítrico, reduzindo a permeabilidade capilar e fornecendo proteção antioxidante (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, esses mecanismos derivam em grande parte de estudos em animais ou indiretos; a prova direta no olho é limitada. Algumas evidências (por exemplo, aumento do fluxo da artéria retiniana) são consistentes com a circulação aprimorada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Desenho e Qualidade do Estudo

Most Mirtogenol studies were small and open-label. Seus designs frequentemente apresentavam limitações importantes:

• Controles: O ensaio Mol Vis de 2008 utilizou um grupo de controle não tratado em vez de uma pílula de placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O ensaio de 2010 foi randomizado, mas não foi mascarado com placebo. O estudo observacional de 2017 não teve randomização ou cegamento. Apenas os estudos com antocianinas de groselha preta mencionados acima foram claramente duplo-cegos e controlados por placebo. Sem controles de placebo, as expectativas dos pacientes poderiam influenciar os resultados (o efeito placebo pode reduzir ligeiramente a PIO).

• Tamanho da Amostra: Esses estudos tiveram dezenas de sujeitos (por exemplo, 20 tratados vs 18 controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), 79 no total no RCT de 2010). Embora esses tamanhos possam detectar grandes mudanças, benefícios menores podem ser perdidos ou superestimados. O estudo do Japão de 2020 teve apenas 18 sujeitos (29 olhos) e duração de 4 semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – efetivamente um pequeno ensaio piloto.

• Duração: A maioria dos ensaios durou de 3 a 6 meses; um durou apenas 4 semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O glaucoma é uma doença crônica, portanto, idealmente, são necessários estudos de longo prazo. Não se sabe se os benefícios do Mirtogenol persistem ou exigem uso contínuo.

• Resultados: Todos os estudos mediram a PIO com tonometria padrão (dispositivo Goldmann) e frequentemente repetiram as medições para reduzir a variabilidade. Muitos também mediram o fluxo sanguíneo ocular por meio de imagem Doppler. Os valores de p relatados mostram que a maioria das alterações da PIO foi estatisticamente significativa (p<0,05) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, sem replicação independente, a significância estatística pode ser enganosa.

Dadas essas questões, a qualidade da evidência é baixa a moderada pelos padrões médicos. Nenhum dos ensaios se qualifica como um ensaio em larga escala, duplo-cego, controlado por placebo – o padrão ouro. Assim, os achados devem ser vistos como preliminares.

Conflitos de Interesse e Reprodutibilidade

Muitos dos estudos sobre Mirtogenol envolvem autores afiliados aos fabricantes do suplemento. Por exemplo, a combinação Mirtogenol é uma marca registrada da Indena (Itália) e da Horphag Research (Reino Unido) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – empresas que produzem extratos de mirtilo e pinho. Autores-chave dos artigos de Steigerwalt de 2008 e 2010 são pesquisadores da Indena ou associados à Horphag (Paolo Morazzoni e Ezio Bombardelli são co-fundadores da Indena, por exemplo). Esses estudos não declararam claramente conflitos de interesse, levantando preocupações sobre viés. No ensaio japonês (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), três autores divulgaram laços com a Santen Pharmaceutical (que comercializa um suplemento relacionado); dois eram funcionários da empresa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Em contraste, a confirmação independente dos resultados é limitada. Além das equipes ligadas à Indena/Horphag e de um notável grupo de pesquisa asiático, ensaios independentes revisados por pares são escassos. Pelo que sabemos, nenhum grande RCT multicêntrico replicou os achados. Não há ensaios negativos publicados. Os resultados positivos, muitas vezes de um único grupo de pesquisa, podem refletir viés de publicação ou relato seletivo. Uma revisão recente sobre glaucoma-fitoterápicos observa que todos os estudos com Mirtogenol mostram benefício, mas também pede por estudos adicionais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em resumo, embora os efeitos relatados sejam promissores, eles dependem de alguns pequenos ensaios ligados a empresas. Esta situação merece cautela quanto à reprodutibilidade.

Perfil de Segurança

Em todos os ensaios publicados, o Mirtogenol foi bem tolerado. Steigerwalt et al. relataram nenhum efeito adverso ou desistência em seu ensaio de 6 meses (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O ensaio de 2010 também notou “nenhum efeito colateral grave”, apenas os efeitos típicos do latanoprost (para os grupos de colírios) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No registro de suplementos de 2017, “todas as abordagens foram bem toleradas [com] nenhum efeito colateral” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). O ensaio japonês de 4 semanas não notou quaisquer problemas com o suplemento de mirtilo/pinho (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Esses achados não são surpreendentes, pois tanto os extratos de mirtilo quanto o Pycnogenol têm longos históricos de uso. Efeitos colaterais comuns relatados do Pycnogenol (de outros contextos) incluem leve desconforto gastrointestinal ou dor de cabeça, mas estes não foram observados nos ensaios de pressão ocular. Devido à supervisão regulatória limitada de suplementos, os dados de segurança precisos são escassos, mas nenhuma bandeira vermelha surgiu dos pequenos estudos. É importante ressaltar que nenhum colírio ou medicamento foi substituído – o Mirtogenol foi adicionado. Portanto, quaisquer questões de segurança se relacionam apenas com o próprio suplemento.

No entanto, a cautela é sensata: mulheres grávidas ou amamentando foram excluídas de todos os ensaios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e os rótulos dos produtos frequentemente desaconselham o uso na gravidez. O Pycnogenol pode afetar ligeiramente a coagulação sanguínea e pode interagir com medicamentos anticoagulantes. Qualquer pessoa em uso de medicamentos ou com doença crônica deve consultar um médico antes de adicionar suplementos. No geral, porém, o perfil de segurança em estudos relacionados aos olhos parece favorável.

Relevância Clínica e Custo-Benefício

A questão crítica é se os benefícios modestos do Mirtogenol justificam seu uso na prática. As evidências disponíveis sugerem apenas um efeito pequeno a moderado na PIO (da ordem de alguns mmHg de redução) ao longo de meses, alcançado em ambientes de pesquisa com pacientes motivados. Isso não é trivial, mas está longe de ser uma cura. Medicamentos convencionais para glaucoma (colírios, laser, cirurgia) permanecem muito mais potentes e bem comprovados na redução da PIO. O Mirtogenol não é um substituto para o tratamento prescrito quando necessário.

Como um adjunto – digamos, para alguém com hipertensão ocular leve ou como suporte extra – o Mirtogenol pode ser considerado. O estudo japonês mostrou uma redução adicional de 8–9% da PIO mesmo em pacientes já em uso de colírios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), semelhante a outras estratégias de adição. Se futuros estudos confirmarem a sinergia (como o ensaio de 2010 e o registro sugeriram), o Mirtogenol poderá ter um papel ao lado dos medicamentos. Mas isso é especulativo até que ensaios maiores em populações comerciais sejam realizados. A Academia Americana de Oftalmologia não lista nenhum suplemento como terapia padrão para glaucoma; o Mirtogenol não faz parte de nenhuma diretriz de tratamento.

O custo também é um fator. O Mirtogenol é vendido como suplemento alimentar, pago do próprio bolso. Nos EUA, um suprimento para 30 dias de “Eye Pressure Support with Mirtogenol” da Life Extension custa cerca de $30 com desconto (www.lifeextension.asia). Muitas pessoas tomam dois comprimidos por dia, o que dobraria esse custo (cerca de $720 por ano). O seguro não cobre suplementos. Em comparação, um colírio genérico de timolol pode custar menos de $5–10 por mês. Por esse preço, seria de esperar um benefício claro; mas para o Mirtogenol, o efeito é limítrofe. Uma análise de custo-benefício especificamente para o Mirtogenol não foi realizada. Com base nos dados atuais, qualquer redução potencial no risco de glaucoma deve ser ponderada em relação ao custo substancial da suplementação a longo prazo.

Conclusão

Em resumo, o Mirtogenol (mirtilo+Pycnogenol) demonstrou alguma capacidade de reduzir a pressão ocular elevada e melhorar o fluxo sanguíneo ocular em pequenos estudos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os mecanismos propostos (melhor função dos vasos sanguíneos, mais óxido nítrico, menor vazamento capilar) são biologicamente plausíveis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). É importante ressaltar que o suplemento parece seguro a curto prazo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

No entanto, grandes ressalvas se aplicam. Os ensaios até o momento são poucos, pequenos e frequentemente ligados aos fabricantes do suplemento. Nenhum deles são grandes ensaios controlados por placebo. Os tamanhos de efeito, embora estatisticamente significativos nestes estudos, são modestos e provêm de pesquisas não independentes. Permanece incerto se as reduções de PIO observadas persistiriam a longo prazo ou se traduziriam em menor progressão do glaucoma. A suplementação é cara e não coberta por seguro.

Veredito: O Mirtogenol pode oferecer um pequeno benefício adjunto na redução da pressão ocular e melhoria da circulação ocular, mas as evidências atuais não são robustas o suficiente para recomendá-lo como terapia primária. Pacientes interessados em suplementos devem discutir com seu oftalmologista. Os tratamentos tradicionais para glaucoma (colírios, lasers, cirurgia) têm evidências muito mais fortes. Se o Mirtogenol for experimentado, deve ser em adição a – e não em substituição a – tratamentos comprovados. São necessários ensaios clínicos mais rigorosos e independentes para confirmar seus efeitos e valor no manejo da pressão ocular.