ROCK inhibitori Ärpus IOP: aksonu atjaunoÅ”anÄs, perfÅ«zija un neiroprotekcija
Glaukoma ir redzes nerva slimÄ«ba, ko raksturo tÄ«klenes nervu Ŕūnu (tÄ«klenes ganglija Ŕūnu jeb RGC) zudums un redzes zudums. IntraokulÄrÄ spiediena (IOP) samazinÄÅ”ana ir vienÄ«gais pierÄdÄ«tais veids, kÄ palÄninÄt glaukomas progresÄÅ”anu, taÄu nervu Ŕūnas iet bojÄ arÄ« citu stresu (slikta asinsrite, toksÄ«ni utt.) dÄļ. Rho kinÄzes (ROCK) inhibitori ir jauna glaukomas acu pilienu klase (piemÄram, netarsudils, ripasudils), kas atslÄbina acs drenÄžas kanÄlus, lai samazinÄtu IOP. AizraujoÅ”i, ka laboratorijas pÄtÄ«jumi liecina, ka Ŕīs zÄles var arÄ« aizsargÄt un palÄ«dzÄt atjaunot redzes nerva Ŕķiedras (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citiem vÄrdiem sakot, papildus spiediena samazinÄÅ”anai, ROCK inhibitori var veicinÄt aksonu augÅ”anu, uzlabot redzes nerva asins plÅ«smu un tieÅ”i aizsargÄt RGC. ZemÄk mÄs apkopojam laboratorijas un agrÄ«nos klÄ«niskos atklÄjumus par Ŕīm ietekmÄm, salÄ«dzinÄm netarsudilu un ripasudilu, un apspriežam, kÄ klÄ«niskie pÄtÄ«jumi varÄtu pÄrbaudÄ«t to ar IOP nesaistÄ«tÄs priekÅ”rocÄ«bas.
NeirÄ«tu augÅ”ana un aksonu reÄ£enerÄcija
Nervu bojÄjumu laboratorijas modeļos ROCK inhibitori atkÄrtoti ir uzrÄdÄ«juÅ”i spÄju stimulÄt nervu atjaunoÅ”anos. PiemÄram, grauzÄjiem ar redzes nerva saspieÅ”anu, ikdienas lokÄli lietots ripasudils ievÄrojami palielinÄja reÄ£enerÄjoÅ”o RGC aksonu skaitu, salÄ«dzinot ar ÄrstÄÅ”anu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PatiesÄ«bÄ, ar ripasudilu apstrÄdÄtajÄm pelÄm trÄ«s reizes vairÄk nervu Ŕķiedru izstiepÄs pÄri 250 Āµm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). CitÄ pÄtÄ«jumÄ konstatÄts, ka netarsudils (ROCK/NE transportÄtÄja blokators) bloÄ·Äja TNF izraisÄ«tu aksonu zudumu žurku redzes nervos, aktivizÄjot Ŕūnu āattÄ«rÄ«Å”anasā ceļus (autofagiju) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BÅ«tÄ«bÄ netarsudils saglabÄja aksonus toksiska bojÄjuma gadÄ«jumÄ.
TÄpat vispÄrÄja ROCK inhibÄ«cija (ar citiem lÄ«dzekļiem, piemÄram, Y-27632) var veicinÄt neirÄ«tu augÅ”anu, ja ir klÄt augÅ”anas faktori (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). PieauguÅ”u žurku tÄ«klenes kultÅ«rÄ ar inhibÄjoÅ”u mielÄ«nu, Y-27632 viens pats neaudzÄja RGC neirÄ«tus ā taÄu kopÄ ar augÅ”anas faktoru (CNTF) tas izraisÄ«ja spÄcÄ«gu nervu dÄ«gÅ”anu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Å ie atklÄjumi liecina, ka ROCK blokÄde pati par sevi nav brÄ«nums, bet var atraisÄ«t augÅ”anu, ja vide to atbalsta.
NesenÄ, visaptveroÅ”Ä peļu pÄtÄ«jumÄ tika apstiprinÄts, ka ripasudila acu pilieni dramatiski glÄba RGC pÄc traumas. SeÅ”as nedÄļas pÄc glaukomas modeļa IOP paaugstinÄÅ”anas, tikai aptuveni 6,6% RGC tika zaudÄti ar ripasudilu ÄrstÄtÄs acÄ«s, salÄ«dzinot ar 36% zudumu bez zÄlÄm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PÄc redzes nerva saspieÅ”anas, ripasudils saglabÄja aptuveni 68,6% RGC dzÄ«vas, salÄ«dzinot ar tikai aptuveni 51% kontrolgrupÄ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ÄŖsÄk sakot, ROCK inhibÄ«cija burtiski dubultoja vai trÄ«skÄrÅ”oja izdzÄ«vojuÅ”o nervu Ŕūnu skaitu Å”Ädu bojÄjumu apstÄkļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Å Ädi pÄtÄ«jumi ar dzÄ«vniekiem pÄrliecinoÅ”i pierÄda, ka ROCK inhibitori var atbalstÄ«t nervu Ŕķiedru atjaunoÅ”anos un RGC izdzÄ«voÅ”anu pÄc traumas.
Redzes nerva galviÅas perfÅ«zija
Redzes nervam ir nepiecieÅ”ama pastÄvÄ«ga asins plÅ«sma. ROCK inhibitori var atslÄbinÄt asinsvadus un uzlabot asinsriti. TeorÄtiski zÄles, kas uzlabo redzes nerva galviÅas asins plÅ«smu, varÄtu aizsargÄt RGC. PatieÅ”Äm, eksperimenti liecina, ka ROCK blokatori dara tieÅ”i to. PÄrskats atzÄ«mÄ, ka ROCK inhibitora lietoÅ”ana var palielinÄt asinsvadu tonusa regulÄciju caur endotelÄ«na-1 ceļiem, āuzlabojot redzes nerva galviÅas perfÅ«ziju un tÄdÄjÄdi samazinot RGC zudumuā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
DzÄ«vnieku pÄtÄ«jumu dati to apstiprina. TruÅ”iem ROCK inhibitors (ar nosaukumu SNJ-1656) ievÄrojami palielinÄja redzes nerva galviÅas asins plÅ«smu pÄc acu pilieniem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citos testos toksÄ«nus, kas saÅ”aurinÄja asinsvadus un samazinÄja redzes nerva perfÅ«ziju (piemÄram, endotelÄ«nu-1 vai fenilefrÄ«nu), varÄja neitralizÄt ar fasudila vai ripasudila acu pilieniem. Kad tika lietoti ROCK blokatori, asins plÅ«sma atjaunojÄs un samazinÄjÄs redzes diska iedobums (glaukomas bojÄjuma pazÄ«me) un RGC zudums (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ÄŖpaÅ”i jÄatzÄ«mÄ, ka vienÄ pÄtÄ«jumÄ tika konstatÄts, ka ripasudila izraisÄ«tais plÅ«smas uzlabojums laika ziÅÄ nesakrita ar tÄ IOP samazinÄÅ”anos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kas nozÄ«mÄ, ka asinsvadu ietekme var bÅ«t neatkarÄ«ga no spiediena.
AgrÄ«ni klÄ«niskie dati liecina par labvÄlÄ«gu ietekmi uz cilvÄkiem. Glaukomas pacientiem vienÄ nelielÄ OCT-angiogrÄfijas pÄtÄ«jumÄ salÄ«dzinÄja ripasudila un alfa-agonista ietekmi uz peripapilÄriem asinsvadiem. PÄc ÄrstÄÅ”anas ripasudila acÄ«s tika novÄrots ievÄrojams (~12,5%) virspusÄjo tÄ«klenes kapilÄru blÄ«vuma pieaugums, savukÄrt kontrolgrupÄ izmaiÅas netika novÄrotas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas liecina, ka zemas devas ripasudils var uzlabot tÄ«klenes asins perfÅ«ziju cilvÄka acÄ«s (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (SvarÄ«gi, ka dziÄ¼Ä redzes nerva cirkulÄcijas mÄrÄ«jumi Å”ajÄ Ä«sajÄ pÄtÄ«jumÄ nemainÄ«jÄs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) KopumÄ dzÄ«vnieku un agrÄ«nie cilvÄka dati liecina, ka ROCK inhibÄ«cija var uzlabot redzes nerva galviÅas un tÄ«klenes perfÅ«ziju, kas varÄtu palÄ«dzÄt pasargÄt RGC no iÅ”Ämiskiem bojÄjumiem.
RGC neiroprotekcija
Laboratorijas pÄtÄ«jumi konsekventi liecina, ka ROCK inhibitori var tieÅ”i aizsargÄt RGC, neatkarÄ«gi no asins plÅ«smas ietekmes. PiemÄram, glaukomatozÄs acÄ«s bieži ir augsts aktÄ«vÄs RhoA signalizÄcijas lÄ«menis. ŽurkÄm Rho kinÄzes blokatori aizsargÄja RGC gan no Ä·Ä«miskÄs (NMDA) toksicitÄtes, gan no bojÄjumiem, ko izraisa iÅ”Ämijas-reperfÅ«zijas notikums (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citiem vÄrdiem sakot, RGC, kas parasti tika pakļautas glutamÄtam lÄ«dzÄ«giem toksÄ«niem vai Ä«slaicÄ«gam asins zudumam, tika pasargÄtas, kad ROCK tika inhibÄta.
Papildu pierÄdÄ«jumi nÄk no oksidatÄ«vÄ stresa Ŕūnu un dzÄ«vnieku modeļiem. 2025. gada japÄÅu pÄtÄ«jumÄ Å¾urku RGC tika pakļautas oksidatÄ«vajam stresam kultÅ«rÄ, un pelÄm tika injicÄts NMDA (eksitotoksÄ«ns). Ripasudils ievÄrojami inhibÄja RGC nÄvi: Ŕūnu kultÅ«rÄ tas novÄrsa dzÄ«vo RGC zudumu un nomÄca destruktÄ«vu enzÄ«mu aktivitÄti, un pelÄm tas ievÄrojami samazinÄja tÄ«klenes plÄnumu un RGC zudumu, ko izraisÄ«ja NMDA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autori secinÄja, ka ripasudila labvÄlÄ«gÄ ietekme radÄs no antioksidatÄ«viem mehÄnismiem, parÄdot, ka tas var aizsargÄt nervu Ŕūnas pret oksidatÄ«viem bojÄjumiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
KopumÄ Å”ie atklÄjumi ā žurku, peļu, truÅ”u un Ŕūnu modeļos ā liecina, ka ROCK inhibitori var stabilizÄt RGC un aksonus naidÄ«gos apstÄkļos. Å Ä·iet, ka tie neitralizÄ toksisko signalizÄciju un iekaisuma gliÄlÄs reakcijas, saglabÄjot RGC dzÄ«vas ilgÄk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ja Å”Äda ietekme attieksies arÄ« uz cilvÄkiem, pacienti varÄtu saglabÄt labÄku redzi ilgÄk pat tad, ja spiediens tiek kontrolÄts.
Netarsudila un Ripasudila salÄ«dzinÄjums
Gan netarsudils, gan ripasudils ir ROCK inhibitori, taÄu tiem ir dažas atŔķirÄ«bas. Netarsudils (Rhopressa, 0,02%) bija pirmais, kas tika apstiprinÄts ASV; tas ne tikai bloÄ·Ä ROCK, bet arÄ« inhibÄ norepinefrÄ«na transportÄtÄju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Å is NE efekts palÄ«dz paplaÅ”inÄt episklÄrÄlÄs vÄnas un samazinÄt izplÅ«des pretestÄ«bu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ripasudils (0,4%) tiek lietots JapÄnÄ un daÄ¼Ä Äzijas; tam ir ļoti zems molekulmasa un tas spÄcÄ«gi atslÄbina parasto izplÅ«des audu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Netarsudils var izraisÄ«t vairÄk konjunktÄ«vas asiÅoÅ”anu (mazus asinsizplÅ«dumus) tÄ vÄnu ietekmes dÄļ, savukÄrt ripasudils parasti izraisa apsÄrtumu (hiperÄmiju) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Devas arÄ« atŔķiras: netarsudilu lieto reizi dienÄ (bieži pirms gulÄtieÅ”anas, lai mazinÄtu apsÄrtumu) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ripasudilu parasti lieto divas reizes dienÄ (no rÄ«ta un vakarÄ). Nav pierÄdÄ«ts, vai devu shÄma ietekmÄ neiroprotekciju. DzÄ«vnieku pÄtÄ«jumos augstÄkas koncentrÄcijas vai nepÄrtraukta iedarbÄ«ba var bÅ«t nepiecieÅ”ama nervu ietekmei (piemÄram, vienÄ peļu pÄtÄ«jumÄ katru dienu lietoja 2% ripasudila pilienus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). LÄ«dz Å”im cilvÄku pÄtÄ«jumi ir koncentrÄjuÅ”ies uz IOP samazinÄÅ”anu un izmantojuÅ”i apstiprinÄtos režīmus. JoprojÄm ir atklÄts jautÄjums, vai devu biežuma vai laika palielinÄÅ”ana varÄtu uzlabot neiroprotekciju bez nepieÅemamÄm blakusparÄdÄ«bÄm.
SvarÄ«gi, ka ne visi ROCK inhibitori darbojas vienÄdi. Redzes nerva bojÄjumu modeļos fasudils (mazÄk spÄcÄ«gs ROCKi) neveicinÄja reÄ£enerÄciju, savukÄrt Y-27632 to darÄ«ja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TÄpat SNJ-1656 un ripasudils katrs uzrÄdÄ«ja aksonus aizsargÄjoÅ”u iedarbÄ«bu dzÄ«vniekiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TieÅ”i netarsudila pret ripasudilu salÄ«dzinÄjumi attiecÄ«bÄ uz nervu ietekmi nav veikti cilvÄkiem. Pamatojoties uz pieejamajiem datiem, abi Ŕķiet spÄjÄ«gi nodroÅ”inÄt neiroprotekciju laboratorijas apstÄkļos, taÄu to efektivitÄte var atŔķirties. PraksÄ netarsudila papildu NE bloÄ·ÄjoÅ”Ä darbÄ«ba varÄtu sniegt asinsvadu labumu, savukÄrt ripasudila spÄcÄ«gÄkÄ ROCK inhibÄ«cija varÄtu bÅ«t spÄcÄ«gÄka uz ŔūnÄm. NepiecieÅ”ami vairÄk tieÅ”o salÄ«dzinÄjumu pÄtÄ«jumu.
AgrÄ«ni klÄ«niskie signÄli par funkcionÄlo atjaunoÅ”anos
KlÄ«niskie pierÄdÄ«jumi par ar IOP nesaistÄ«tiem ieguvumiem pacientiem joprojÄm parÄdÄs. KÄ minÄts, tÄ«klenes kapilÄru blÄ«vuma pieaugums ar ripasudilu glaukomas acÄ«s (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) liecina par acs perfÅ«zijas ieguvumu, kas varÄtu pÄriet funkcionÄlÄ uzlabojumÄ. Papildus attÄlu veidoÅ”anai varÄtu meklÄt uzlabotu redzi vai lauka stabilitÄti. TomÄr vÄl nav veikti lieli pÄtÄ«jumi, kas pierÄdÄ«tu, ka jebkurÅ” ROCK inhibitors atjauno redzes zudumu. Redzes lauka testi un redzes nerva attÄlveidoÅ”ana galvenajos pÄtÄ«jumos galvenokÄrt sekoja droŔībai un IOP, nevis neiroprotekcijai. TomÄr daži gadÄ«jumu ziÅojumi apraksta uzlabotu perimetriju vai kontrastjÅ«tÄ«bu ar ROCK inhibitoriem, taÄu tie ir anekdotiski.
Viens daudzsoloÅ”s signÄls ir asins plÅ«smas efekts: tÄ kÄ samazinÄta asins plÅ«sma ir riska faktors normÄla spiediena glaukomas gadÄ«jumÄ, zÄles, kas palielina acs perfÅ«ziju, varÄtu palÄ«dzÄt Ä«paÅ”i Å”iem pacientiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). OCT-A atklÄjums ar ripasudilu liecina, ka ir iespÄjamas reÄlas, izmÄrÄmas acu asins plÅ«smas izmaiÅas. Lai to saistÄ«tu ar āfunkcionÄlo atjaunoÅ”anosā, nÄkotnes pÄtÄ«jumiem bÅ«s jÄpierÄda, ka Å”Ädi asinsvadu uzlabojumi palÄnina redzes zudumu vai atjauno nervu funkciju (piemÄram, uzlabotu ERG modeli vai redzes asumu). LÄ«dz tam laboratorijas rezultÄti sniedz cerÄ«bu, ka klÄ«niskajÄ praksÄ ir pieejami no IOP neatkarÄ«gi ieguvumi.
PÄtÄ«jumu izstrÄde neiroprotektÄ«vo efektu pÄrbaudei
Ar IOP nesaistÄ«tu ieguvumu izolÄÅ”ana pacientiem prasÄ«s rÅ«pÄ«gu pÄtÄ«juma izstrÄdi. Viena stratÄÄ£ija ir samazinÄt IOP atŔķirÄ«bas, lai jebkuras neirofunkcijas izmaiÅas varÄtu attiecinÄt uz zÄļu citiem efektiem. PiemÄram, pÄtÄ«jumÄ varÄtu iekļaut pacientus, kuri saÅem maksimÄlu IOP pazeminoÅ”u terapiju (vai kuriem ir normÄla spiediena glaukoma), un pievienot netarsudilu vai placebo. Ja abas grupas saglabÄ lÄ«dzÄ«gu spiedienu, tad jebkurÅ” lÄnÄks redzes lauka zudums vai uzlabota redzes nerva asins plÅ«sma attÄlveidoÅ”anÄ varÄtu tikt attiecinÄta uz ROCK inhibitoru. VÄl viena ideja ir krusteniskais dizains: pacienti pÄriet no tÄ«ri spiedienu pazeminoÅ”iem pilieniem (piemÄram, prostaglandÄ«na) uz pilieniem, kas satur ROCK inhibitoru, saglabÄjot vienÄdus IOP mÄrÄ·us.
Beigu punktiem jÄkoncentrÄjas uz nervu veselÄ«bu, nevis tikai spiedienu. Redzes lauka progresÄÅ”ana, kontrastjÅ«tÄ«ba vai zema kontrasta redzes testi varÄtu atklÄt smalkas funkcionÄlÄs izmaiÅas. AttÄlveidoÅ”anas biomarÄ·ierus, piemÄram, OCT angiogrÄfiju (asinsvadu blÄ«vumu) vai uz OCT balstÄ«tu nervu Ŕķiedru slÄÅa biezumu, var mÄrÄ«t laika gaitÄ. ElektrofizioloÄ£iskie testi (modeļa elektroretinogramma) tieÅ”i mÄra RGC funkciju un var atklÄt uzlabojumus pirms redzes vai lauka testiem. PÄtÄ«juma ilgumam jÄbÅ«t pietiekami ilgam, lai saskatÄ«tu atŔķirÄ«bas progresÄÅ”anÄ. Visbeidzot, varÄtu izmantot kombinÄtas stratÄÄ£ijas (ROCK inhibitors plus standarta pilieni pret tikai standarta pilieniem), visiem pacientiem pielÄgojot vidÄjo spiedienu.
Visos gadÄ«jumos galvenais ir āsamazinÄtā IOP efektu. PiemÄram, ja vienÄ grupÄ netarsudilu lieto kopÄ ar prostaglandÄ«nu un otrÄ grupÄ placebo kopÄ ar prostaglandÄ«nu, abÄm grupÄm jÄsaglabÄ vienÄds IOP (vajadzÄ«bas gadÄ«jumÄ pielÄgojot citas zÄles). PÄc tam pÄtnieki salÄ«dzina ar spiedienu nesaistÄ«tus rezultÄtus. KÄ precedents varÄtu kalpot tÄds pÄtÄ«jums kÄ LoGTS pÄtÄ«jums (kurÄ salÄ«dzinÄja divas zÄles ar lÄ«dzÄ«gu IOP pazeminoÅ”u, bet atŔķirÄ«gu neiroloÄ£isko iedarbÄ«bu). Galu galÄ bÅ«s nepiecieÅ”ami labi kontrolÄti RCT ar neiro-specifiskiem beigu punktiem, lai pierÄdÄ«tu ROCK inhibitoru jebkÄdu redzes saglabÄÅ”anas ieguvumu, kas pÄrsniedz spiediena samazinÄÅ”anu.
SecinÄjums
RezumÄjot, ROCK inhibitori ir daudzsoloÅ”Äki par vienkÄrÅ”u IOP samazinÄÅ”anu. Laboratorijas pÄtÄ«jumos tie uzlabo aksonu atjaunoÅ”anos un stabilizÄ RGC stresa apstÄkļos, kÄ arÄ« uzlabo redzes nerva asins plÅ«smu. Gan netarsudils, gan ripasudils var izraisÄ«t Å”os aizsargÄjoÅ”os efektus dzÄ«vniekiem. AgrÄ«ni dati par cilvÄkiem liecina par labÄku tÄ«klenes perfÅ«ziju ar ripasudilu un liek domÄt, ka Å”is virziens ir vÄrts izpÄtes. Pacientiem tas nozÄ«mÄ, ka ROCK inhibitori kÄdreiz varÄtu palÄ«dzÄt saglabÄt redzi ne tikai samazinot acs Ŕķidrumu. NotiekoÅ”ie pÄtÄ«jumi un gudri izstrÄdÄti klÄ«niskie pÄtÄ«jumi parÄdÄ«s, vai Å”ie ar spiedienu nesaistÄ«tie ieguvumi pÄrvÄrÅ”as lÄnÄkÄ redzes zudumÄ vai pat daļÄjÄ funkciju atjaunoÅ”anÄ. Ja tÄ, ROCK inhibitori varÄtu kļūt par divÄjÄdas darbÄ«bas terapiju: samazinot spiedienu un aktÄ«vi aizsargÄjot redzes nervu.