Ievads
Glaukoma ir biežs redzes zuduma cÄlonis, kas rodas, kad pakÄpeniski iet bojÄ tÄ«klenes ganglija Ŕūnas (TGS) ā nervu Ŕūnas, kas savieno aci ar smadzenÄm. KÄ norÄdÄ«ts vienÄ pÄrskatÄ, glaukoma ir āraksturÄ«ga ar TGS deÄ£enerÄciju un redzes lauka zudumuā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citiem vÄrdiem sakot, pacienti lÄnÄm zaudÄ perifÄro redzi un galu galÄ arÄ« centrÄlo redzi. PaÅ”laik visas glaukomas zÄles samazina acu spiedienu, taÄu Ärsti aktÄ«vi meklÄ veidus, kÄ tieÅ”i aizsargÄt redzes nerva Ŕūnas. Viena no idejÄm ir izmantot nervu augÅ”anas faktoru (NGF) ā dabisku proteÄ«nu, kas palÄ«dz nerviem izdzÄ«vot un augt. NGF ir kÄ mÄslojums noteiktÄm nervu ŔūnÄm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). VeselÄs acÄ«s tas atbalsta TGS izdzÄ«voÅ”anu ā glaukomai NGF lÄ«menis var samazinÄties, tÄpÄc papildu NGF pievienoÅ”ana varÄtu palÄninÄt TGS zudumu.
NGF un neiroaizsardzība
NGF ir mazs proteÄ«ns (neirotrofÄ«ns), kas saistÄs ar receptoriem neironos un liek tiem āaugt un dzÄ«votā. PÄtÄ«jumi ar dzÄ«vniekiem un laboratorijas pÄtÄ«jumi liecina, ka NGF āspÄlÄ izŔķiroÅ”u lomu neironu izdzÄ«voÅ”anÄ, diferenciÄcijÄ un augÅ”anÄā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). AcÄ« tÄ«klenes ganglija ŔūnÄm ir NGF receptori, kas nozÄ«mÄ, ka tÄs var reaÄ£Ät, ja ir NGF. Ideja ir tÄda, ka, piegÄdÄjot vairÄk NGF, varÄtu neiroaizsargÄt Ŕīs Ŕūnas. Citiem vÄrdiem sakot, NGF varÄtu bloÄ·Ät Ŕūnu nÄves signÄlus glaukomÄ un saglabÄt TGS dzÄ«vas ilgÄk.
Ir svarÄ«gi atzÄ«mÄt, ka NGF zÄles jau pastÄv citiem acu stÄvokļiem. 2018. gadÄ FDA apstiprinÄja aktuÄlus NGF acu pilienus (tirdzniecÄ«bas nosaukums Oxervate, Ä£enÄriskais nosaukums cenegermin) neirotrofiskÄ keratÄ«ta ÄrstÄÅ”anai ā radzenes (virsmas) slimÄ«bas, kurÄ radzene slikti dzÄ«st. Å ie acu pilieni NAV apstiprinÄti glaukomas ÄrstÄÅ”anai. TÄ lietoÅ”ana glaukomai bÅ«tu Ärpus etiÄ·etes (off-label), kas nozÄ«mÄ, ka Ärsti to varÄtu likumÄ«gi izmÄÄ£inÄt, taÄu apdroÅ”inÄtÄji par to parasti nemaksÄs, un zinÄtnieki vÄl nezina, vai tÄ darbojas Å”im mÄrÄ·im (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). LÄ«dz Å”im jebkura NGF ÄrstÄÅ”ana glaukomas pacientiem ir eksperimentÄla un tiek veikta Ärpus oficiÄlajÄm vadlÄ«nijÄm.
NGF pÄtÄ«jumos ar dzÄ«vniekiem, kuriem ir glaukoma
VairÄki pÄtÄ«jumi ar dzÄ«vniekiem liecina, ka papildu NGF var aizsargÄt redzes nervu. VienÄ pÄtÄ«jumÄ ar žurkÄm (glaukoma, ko izraisÄ«jis augsts spiediens) neÄrstÄtÄs acis 7 nedÄļu laikÄ zaudÄja aptuveni 40% no savÄm TGS. Žurkas, kurÄm tika dotas NGF acu pilieni, zaudÄja ievÄrojami mazÄk nervu Ŕūnu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). PatiesÄ«bÄ pÄtnieki ziÅoja, ka NGF ÄrstÄÅ”ana āievÄrojami kavÄjaā TGS ieprogrammÄto nÄvi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Cits pÄtÄ«jums ar žurkÄm atklÄja lÄ«dzÄ«gus rezultÄtus: augsts acu spiediens izraisÄ«ja nopietnus tÄ«klenes bojÄjumus, taÄu ikdienas NGF acu pilieni āievÄrojami samazinÄja TGS deficÄ«tuā salÄ«dzinÄjumÄ ar neÄrstÄtÄm acÄ«m (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ÄŖsÄk sakot, vairÄkos grauzÄju modeļos aktuÄls NGF palÄninÄja nervu Ŕūnu zudumu dziļi tÄ«klenÄ.
TruÅ”u glaukomas modelÄ« (spiediens paaugstinÄts ar želeju acÄ«) pÄtnieki injicÄja NGF ap aci (retrobulbÄri) pirms bojÄjuma. Å iem truÅ”iem arÄ« bija mazÄk redzes nerva bojÄjumu, savukÄrt NGF bloÄ·ÄÅ”ana vienlaikus pasliktinÄja bojÄjumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). KopumÄ Å”ie pÄtÄ«jumi ar dzÄ«vniekiem apstiprina ideju, ka NGF var glÄbt TGS no glaukomas izraisÄ«tiem bojÄjumiem (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
NGF un klÄ«niskie pÄtÄ«jumi (nelieli ziÅojumi par cilvÄkiem)
KlÄ«niskie pierÄdÄ«jumi cilvÄkiem joprojÄm ir ļoti ierobežoti. VienÄ atklÄtÄ marÄ·Äjuma ziÅojumÄ trim pacientiem ar smagu, progresÄjoÅ”u glaukomu tika dotas NGF acu pilieni (kopÄ ar viÅu parastajÄm spiedienu pazeminoÅ”ajÄm zÄlÄm) trÄ«s mÄneÅ”us (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Å ie bija pacienti, kuru redze pasliktinÄjÄs, neskatoties uz labu spiediena kontroli. PÄc ÄrstÄÅ”anas visiem trim tika novÄroti āilgstoÅ”i uzlabojumiā dažÄdos redzes testos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). KonkrÄti, uzlabojÄs viÅu redzes lauka testa rezultÄti, redzes nerva elektriskie signÄli (raksta ERG) kļuva labÄki, un pat kontrastjutÄ«ba un redzes asums uzlabojÄs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas ir pÄrliecinoÅ”i, bet ļoti provizoriski. Nebija kontroles grupas, un tik maza sÄrija nevar pierÄdÄ«t efektivitÄti.
Lieli NGF klÄ«niskie pÄtÄ«jumi glaukomas jomÄ vÄl nav veikti. (LielÄkÄ daļa NGF klÄ«nisko pÄtÄ«jumu ir vÄrsta uz radzenes un tÄ«klenes slimÄ«bÄm.) TaÄu Å”ie gadÄ«jumu ziÅojumi liecina, ka NGF acu pilieni varÄtu palÄ«dzÄt redzei glaukomas gadÄ«jumÄ. Ärsti mÄrÄ«tu panÄkumus reÄlÄ pÄtÄ«jumÄ, izmantojot tÄdus rÄdÄ«tÄjus kÄ OCT nervu Ŕķiedru slÄÅa biezums (lai redzÄtu, vai nervu audi ir saglabÄti) un standarta redzes lauka testus (lai redzÄtu, vai redzes zudums palÄninÄs). NelielajÄ pÄtÄ«jumÄ tika novÄroti uzlabojumi redzes lauka rÄdÄ«tÄjos un elektriskajos mÄrÄ«jumos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kas liecina par reÄlu funkcionÄlu labumu.
No NGF atvasinÄti peptÄ«di un nÄkotnes terapijas
TÄ kÄ NGF ir liels proteÄ«ns, ko var bÅ«t grÅ«ti piegÄdÄt, pÄtnieki pÄta arÄ« NGF atdarinÄtÄjpeptÄ«dus. Tie ir Ä«sas aminoskÄbju Ä·Ädes, kas paredzÄtas, lai darbotos lÄ«dzÄ«gi NGF, aktivizÄjot to paÅ”u receptoru (TrkA) neironos. PiemÄram, viena grupa izstrÄdÄja mazus peptÄ«dus, kas atbilst divÄm NGF molekulas cilpÄm. Å ie peptÄ«di saistÄ«jÄs ar TrkA un aktivizÄja tos paÅ”us augÅ”anas signÄlus kÄ NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nervu bojÄjumu eksperimentos ar žurkÄm visefektÄ«vÄkais peptÄ«ds (saukts par L1L4) samazinÄja nervu bojÄjumus un sÄpes, lÄ«dzÄ«gi kÄ NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lai gan Å”is darbs tika veikts ar perifÄrajiem nerviem (nevis aci), tas pierÄda koncepciju: NGF-lÄ«dzÄ«gi peptÄ«di var aizsargÄt neironus. NÄkotnÄ lÄ«dzÄ«gus peptÄ«dus varÄtu testÄt redzes nervam. Å Ädas peptÄ«du zÄles varÄtu bÅ«t lÄtÄkas un stabilÄkas nekÄ pilns NGF, taÄu tÄs joprojÄm ir agrÄ«nÄ laboratorijas stadijÄ.
Devas un ievadÄ«Å”ana: pilieni pret injekcijÄm
ApstiprinÄtÄs NGF zÄles (cenegermin) tiek ievadÄ«tas kÄ acu pilieni ā viens piliens skartajÄ acÄ« seÅ”as reizes dienÄ astoÅas nedÄļas (www.ncbi.nlm.nih.gov). Å is režīms tika testÄts radzenes slimÄ«bu pÄtÄ«jumos, un Ŕķiet, ka NGF Å”ÄdÄ veidÄ var sasniegt acs aizmugurÄjo daļu. IepriekÅ” minÄtajos glaukomas pÄtÄ«jumos pÄtnieki parasti izmantoja arÄ« aktuÄlus pilienus.
Turpretim NGF tieÅ”as injekcijas acs ÄbolÄ vai tÄ tuvumÄ netiek izmantotas cilvÄkiem (jo sistÄmisks NGF izraisa stipras sÄpes, un injekcijas acÄ« rada komplikÄciju risku). TomÄr dzÄ«vnieki dažkÄrt saÅem lokÄlas injekcijas: truÅ”iem tika veikta injekcija aiz acs (retrobulbÄri) ar NGF pirms glaukomas bojÄjuma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), un tas palÄ«dzÄja aizsargÄt viÅu nervus. Tiek uzskatÄ«ts, ka injekcijas varÄtu piegÄdÄt vairÄk NGF redzes nerva reÄ£ionÄ. TaÄu paÅ”reizÄjÄ droÅ”ÄkÄ un pÄrbaudÄ«tÄ forma ir acu pilieni.
Ir vÄrts atzÄ«mÄt praktiskÄs problÄmas: cenegermin (Oxervate) pilieni jÄglabÄ sasaldÄti un pÄc atvÄrÅ”anas ā ledusskapÄ« (www.ncbi.nlm.nih.gov). Tie tiek iepakoti sasaldÄtÄs flakonos ar sauso ledu, un pÄc atkausÄÅ”anas tie jÄuzglabÄ ledusskapÄ« un jÄizmanto divu nedÄļu laikÄ (www.ncbi.nlm.nih.gov). Tas padara to nedaudz apgrÅ«tinoÅ”u lietoÅ”anÄ. Jebkura NGF vai peptÄ«du terapija glaukomas gadÄ«jumÄ prasÄ«tu lÄ«dzÄ«gu Ä«paÅ”u apieÅ”anos.
PanÄkumu mÄrÄ«Å”ana: lauka testi un attÄlveidoÅ”ana
JebkurÄ glaukomas ÄrstÄÅ”anas pÄtÄ«jumÄ tiek izmantoti divi galvenie rezultÄtu mÄrÄ«jumi:
- Redzes lauka testi ā tie kartÄ, cik liela ir pacienta perifÄrÄ redze; pasliktinoÅ”s redzes lauks nozÄ«mÄ lielÄku redzes zudumu. (Testi ziÅo par āvidÄjÄs novirzesā rÄdÄ«tÄju.)
- OptiskÄ koherences tomogrÄfija (OCT) ā neinvazÄ«va skenÄÅ”ana, kas mÄra tÄ«klenes nervu Ŕķiedru slÄÅa (ganglija Ŕūnu Ŕķiedru) biezumu. SlÄÅa retinÄÅ”anÄs OCT attÄlÄ liecina par TGS zudumu.
NelielajÄ NGF pÄtÄ«jumÄ glaukomas gadÄ«jumÄ tika ziÅots par labÄkiem redzes lauka rÄdÄ«tÄjiem pÄc ÄrstÄÅ”anas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NÄkotnes pÄtÄ«jumos tiktu aplÅ«kotas arÄ« OCT skenÄÅ”anas: ja NGF patieÅ”Äm aizsargÄ nervu Ŕūnas, slÄÅa biezuma zudumam OCT attÄlÄ vajadzÄtu palÄninÄties, salÄ«dzinot ar normÄlu glaukomas progresÄÅ”anu.
Citi mÄrÄ«jumi ietver redzes asumu, kontrastjutÄ«bu un elektrofizioloÄ£iju (piemÄram, raksta ERG vai VEP). Å ajÄ nekontrolÄtajÄ gadÄ«jumu sÄrijÄ visi Å”ie parametri uzrÄdÄ«ja uzlabojumus (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lai gan tie ir daudzsoloÅ”i, Å”ie atklÄjumi jÄapstiprina kontrolÄtos pÄtÄ«jumos, izmantojot iepriekÅ” minÄtos standarta mÄrÄ«jumus.
DroŔība un blakusparÄdÄ«bas
Pieejamie dati liecina, ka aktuÄls NGF ir diezgan droÅ”i lietojams acÄ«. GalvenÄs blakusparÄdÄ«bas ir lokÄls kairinÄjums. CenegermÄ«na oficiÄlajÄ zÄļu aprakstÄ un pÄtÄ«jumos aptuveni 15ā16% pacientu ziÅoja par acu sÄpÄm, lietojot pilienus (www.ncbi.nlm.nih.gov). Dažiem cilvÄkiem ir arÄ« apsÄrtums, iekaisums vai asaroÅ”ana (www.rxlist.com). Å Ä«s blakusparÄdÄ«bas parasti ir vieglas un izzÅ«d pÄc ÄrstÄÅ”anas pÄrtraukÅ”anas. Nav ziÅots par nopietnÄm sistÄmiskÄm blakusparÄdÄ«bÄm ar acs NGF ā proteÄ«ns no acs viegli neiekļūst asinsritÄ. PatiesÄ«bÄ vienÄ pÄrskatÄ tika atzÄ«mÄts, ka sistÄmiskÄ absorbcija ir zema un lielÄkajai daļai pacientu nav nevÄlamu reakciju (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Tas kontrastÄ ar NGF ievadÄ«Å”anu ar injekcijÄm vai infÅ«zijÄm organismÄ: pirms gadu desmitiem klÄ«niskajos pÄtÄ«jumos ar injicÄjamu NGF neiroloÄ£iskÄm slimÄ«bÄm tika atklÄtas stipras sÄpes un muskuļu sÄpes pacientiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kas apturÄja Å”os pÄtÄ«jumus. Laba ziÅa ir tÄ, ka NGF lietoÅ”ana acÄ«, Ŕķiet, ļauj izvairÄ«ties no Ŕīm problÄmÄm. LÄ«dz Å”im, izÅemot acu kairinÄjumu, NGF pilieniem nav bijuÅ”as nopietnas droŔības problÄmas mazos glaukomas pÄtÄ«jumos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
PeptÄ«du mimetikiem, visticamÄk, bÅ«tu lÄ«dzÄ«ga droŔības priekÅ”rocÄ«ba, ja tos lietotu aktuÄli (tie ir mazi un netoksiski), taÄu specifiski dati vÄl nav pieejami. JebkurÄ gadÄ«jumÄ acu ÄrstÄÅ”ana ļauj izvairÄ«ties no plaÅ”u blakusparÄdÄ«bu riska. Pacientiem joprojÄm jÄpievÄrÅ” uzmanÄ«ba acu apsÄrtumam, sÄpju pasliktinÄÅ”anÄs vai alerÄ£ijas pazÄ«mÄm un nekavÄjoties jÄziÅo par tÄm savam Ärstam.
Izmaksas un pieejamība
Viens no galvenajiem NGF terapijas ŔķÄrŔļiem ir izmaksas un pieejamÄ«ba. Cenegermin (Oxervate) ir ļoti dÄrgs. NesenÄ pÄtÄ«jumÄ tika atklÄts, ka astoÅu nedÄļu ilga ÄrstÄÅ”ana (standarta kurss) var izmaksÄt desmitiem tÅ«kstoÅ”u dolÄru vienam pacientam. PiemÄram, Medicare dati no 2019.ā2020. gada liecina, ka kopÄjie izdevumi par cenegermÄ«nu bija aptuveni 287 miljoni ASV dolÄru 2410 pacientiem (www.sciencedirect.com). Tas atbilst vidÄjÄm (bruto) izmaksÄm aptuveni 120 000 ASV dolÄru vienam pacientam par kursu. Pacientu lÄ«dzmaksÄjumi parasti bija vairÄki tÅ«kstoÅ”i dolÄru (vidÄji aptuveni 5800 ASV dolÄru) (www.sciencedirect.com).
Cenas dÄļ cenegermÄ«nu parasti sedz apdroÅ”inÄÅ”ana tikai tad, ja to lieto apstiprinÄtai radzenes slimÄ«bai, nevis glaukomas ÄrstÄÅ”anai Ärpus etiÄ·etes. Pacientiem un Ärstiem ir jÄsaÅem Ä«paÅ”s apstiprinÄjums vai jÄnodroÅ”ina finansÄjums privÄti. Pilieni jÄpasÅ«ta specializÄtÄs aptiekÄs un jÄglabÄ sasaldÄti, kas palielina sarežģītÄ«bu (www.ncbi.nlm.nih.gov).
PeptÄ«du terapijas (ja tÄs tiks apstiprinÄtas) sÄkumÄ, visticamÄk, arÄ« bÅ«tu dÄrgas, jo tÄs ir bioloÄ£iskÄs zÄles. Nav cenegermÄ«na Ä£enÄrisko versiju. ÄŖsÄk sakot, uz NGF balstÄ«tas ÄrstÄÅ”anas metodes nav plaÅ”i pieejamas un paliek pieejamas galvenokÄrt lielos acu centros vai pÄtniecÄ«bas programmu ietvaros. JebkurÄ diskusijÄ par NGF lietoÅ”anu glaukomas gadÄ«jumÄ jÄÅem vÄrÄ Å”Ä«s izmaksas un pieejamÄ«bas problÄmas.
SecinÄjums
RezumÄjot, augÅ”anas faktoru stratÄÄ£ijas ir daudzsoloÅ”as bojÄtu nervu Ŕūnu glÄbÅ”anai glaukomas gadÄ«jumÄ, taÄu tÄs vÄl nav gatavas ikdienas lietoÅ”anai. Laboratorijas un agrÄ«nie klÄ«niskie dati liecina, ka NGF var aizsargÄt tÄ«klenes ganglija Ŕūnas un pat uzlabot redzi dažiem pacientiem (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tiek izstrÄdÄti jauni NGF-lÄ«dzÄ«gi peptÄ«di, lai atdarinÄtu Å”o efektu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TomÄr vienÄ«gie apstiprinÄtie NGF acu pilieni (cenegermin) ir paredzÄti radzenes slimÄ«bai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TÄ lietoÅ”ana glaukomas gadÄ«jumÄ bÅ«tu Ärpus etiÄ·etes. Lai gan tas ir radÄ«jis interesi par lietoÅ”anu Ärpus etiÄ·etes, tas arÄ« nozÄ«mÄ, ka apdroÅ”inÄtÄji par to parasti nemaksÄ. LÄ«dz Å”im droŔība ir bijusi pieÅemama (galvenokÄrt vieglas acu sÄpes) (www.ncbi.nlm.nih.gov), taÄu izmaksas ir ļoti augstas (www.sciencedirect.com).
Pacientiem: ir aizraujoÅ”i, ka pÄtÄ«jumi pÄta veidus, kÄ saglabÄt redzes nervu, taÄu lÄ«dz Å”im neviena NGF terapija nav pierÄdÄ«ta kÄ efektÄ«va vai droÅ”a glaukomas ÄrstÄÅ”anai. Ärstiem un pacientiem jÄbÅ«t piesardzÄ«giem. Ja klÄ«nicists piedÄvÄ NGF pilienus glaukomas ÄrstÄÅ”anai, Åemiet vÄrÄ, ka tÄ ir eksperimentÄla lietoÅ”ana ā Ärstam bÅ«s Ä«paÅ”i jÄiegÅ«st zÄles un jÄpaskaidro, ka pierÄdÄ«jumi ir provizoriski. Ir nepiecieÅ”ami plaÅ”Äki pÄtÄ«jumi (lielÄki klÄ«niskie izmÄÄ£inÄjumi), lai noskaidrotu, vai NGF vai tÄ peptÄ«di patieÅ”Äm var palÄninÄt redzes zudumu. TikmÄr standarta glaukomas ÄrstÄÅ”anas metodes (acu spiediena pazeminÄÅ”ana) joprojÄm ir vislabÄk pierÄdÄ«tÄ stratÄÄ£ija, savukÄrt NGF terapijas paliek cerÄ«gs, bet nepierÄdÄ«ts papildinÄjums.