Ievads
Jaunu glaukomas (intraokulārā spiediena pazemināšanas) medikamentu klīniskajos pētījumos bieži tiek pārtraukta pacientu esošo acu pilienu lietošana, lai noteiktu skaidru “neārstētu” sākuma spiedienu. To dēvē par izskalošanas periodu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mērot acu spiedienu pēc iepriekšējās ārstēšanas pārtraukšanas, pētnieki var precīzi novērtēt, cik daudz jaunais medikaments pazemina spiedienu. Tomēr, pārtraucot pacientu terapiju, rodas drošības apsvērumi (spiediens var atjaunoties) un daži cilvēki var neiziet atlasi. Tāpēc pētījumos ir iekļauti stingri glābšanas noteikumi (lai atsāktu ārstēšanu, ja spiediens kļūst pārāk augsts) un rūpīga uzraudzība. Izpratne par šiem izskalošanas un glābšanas protokoliem palīdz izskaidrot, kāpēc pētījumu rezultāti var atšķirties no ikdienas prakses.
Izskalošanas ilgums un secība pa medikamentu klasēm
Pētījumos dažādām zāļu klasēm tiek izmantoti atšķirīgi izskalošanas periodi, pamatojoties uz to, cik ilgi medikamenti saglabājas acī. Vispārīgi runājot:
-
Prostaglandīnu analogi (PGA) (piemēram, latanoprosts, travoprosts, bimatoprosts): Izskalošanas periodi bieži ir ap 4 līdz 8 nedēļām. Sistemātisks pārskats atklāja, ka pacienti parasti atgriezās pie sākotnējā spiediena apmēram 4–5 nedēļas pēc latanoprosta lietošanas pārtraukšanas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr PGA ietekme var dažādi saglabāties – viens pētījums atklāja, ka dažiem pacientiem spiediens joprojām bija nedaudz pazemināts 8 nedēļas pēc latanoprosta lietošanas pārtraukšanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Travoprostam un bimatoprostam parasti arī nepieciešamas vairākas nedēļas; lielākajā daļā pētījumu tiek izmantotas ~4 nedēļas, lai gan pierādījumi ir ierobežoti (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pacientiem, kas lieto PGA, var veikt vairākas pārbaudes līdz pat 6–8 nedēļām pēc pārtraukšanas.
-
Beta-blokatori (piemēram, timolols): Tiek izskaloti, pārtraucot pilienu lietošanu uz 4 nedēļām. Pētījumi liecināja, ka 2 nedēļu pārtraukums parasti ir pārāk īss (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pēc timolola lietošanas pārtraukšanas spiediens bieži atgriežas pie augstāka sākotnējā līmeņa 3–4 nedēļu laikā.
-
Alfa-2 agonisti (brimonidīns): Šiem bieži nepieciešamas apmēram 4–5 nedēļas pārtraukuma. Vienā pētījumā 15 pacienti izskaloja brimonidīnu 5 nedēļu laikā, lai sasniegtu sākotnējo līmeni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
-
Karboanhidrāzes inhibitori (KAI) (dorzolamīds, brinzolamīds): Lai gan mazāk pētīti, pētījumos parasti tiek izmantotas apmēram 2–4 nedēļas pārtraukuma, jo to ietekme mazinās ātrāk nekā PGA.
-
Miotikas (piemēram, pilokarpīns): Šiem ir ļoti īss iedarbības ilgums. Parasti pietiek ar 1–2 nedēļu pārtraukumu. (Miotikas mūsdienās reti tiek lietotas ilgtermiņā.)
Pētījumos, kuros pacienti lieto vairāk nekā vienu medikamentu, protokoli var apturēt visu pilienu lietošanu vienlaikus vai dažreiz pakāpeniski. Parasti visas iepriekšējās zāles tiek pārtrauktas kopā, un tiek atvēlēts pietiekami daudz laika, lai lēnākais medikaments izskalotos. Iepriekš minētie izskalošanas ilgumi tiek izvēlēti tā, lai lielākā daļa pacientu atgrieztos pie sava patiesā “neārstētā” IOP. Kā norādīja Stjuarts un kolēģi, pārāk īss izskalošanas periods var likt jaunām zālēm izskatīties mazāk efektīvām, savukārt nevajadzīgi ilgs izskalošanas periods tikai pagarina augsta riska spiediena periodu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Stjuarts un kolēģi atklāja, piemēram, ka brimonidīna pārtraukšanai bija vajadzīgas apmēram 5 nedēļas, lai atgrieztos pie sākotnējā līmeņa, savukārt latanoprosta pārtraukšana dažreiz ilga līdz pat 8 nedēļām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Viņi arī parādīja, ka travoprosta ietekme nebija pilnībā izzudusi pēc 2 nedēļām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Tā kā pierādījumi ir ierobežoti, daudzos pētījumos vienkārši tiek ievēroti “nozares standarti” (bieži vien 4–6 nedēļu izskalošana PGA un 4 nedēļas vecākām zālēm), pamatojoties uz šiem un citiem datiem.
Glābšanas kritēriji un drošības uzraudzība
Izskalošanas periodā pacientu drošība ir vissvarīgākā. Pētījumos tiek definēti glābšanas kritēriji, lai noteiktu, kad terapija ir jāatsāk. Glābšanas pasākumi novērš ilgstoši bīstami augstu IOP.
Biežs noteikums ir šāds: ja spiediens atgriežas pie pacienta sākotnējā līmeņa (vai pārsniedz iepriekš noteiktu slieksni), iepriekšējās zāles nekavējoties tiek atsāktas (clinicaltrials.gov). Piemēram, pētījumā par PGA lietošanas pārtraukšanu pacientiem tika lūgts atsākt pilienu lietošanu, ja viņu spiediens jebkurā brīdī atgriezās pirms pētījuma līmenī (clinicaltrials.gov). Citos pētījumos ir noteiktas īpašas “robežas” IOP vērtības (bieži ap 30–32 mmHg). Ja pēc izskalošanas pacienta spiediens pārsniedz šo drošības robežu, pacients tiek izņemts no pētījuma vai viņam tiek nekavējoties sniegta ārstēšana, nevis turpināta dalība pētījumā. Faktiski daži protokoli pieprasa, lai pēc izskalošanas iesaistītajiem pacientiem būtu IOP noteiktā diapazonā (piemēram, ≥22 un ≤32 mmHg) (www.clinicaltrialsregister.eu); ikviens, kam ir virs 32 mmHg, tiktu izslēgts. Tas aizsargā pacientus no bīstami augsta spiediena.
Drošības uzraudzība izskalošanas periodā ir intensīva. Dalībnieki parasti vairākas reizes (dažreiz katru dienu vai reizi nedēļā) apmeklē ārstu, lai pārbaudītu IOP un acu veselību. Piemēram, Mont Blanc pētījumā spiediens tika mērīts trīs reizes dienā (plkst. 8:00, 10:00, 16:00) divos secīgos apmeklējumos pēc izskalošanas (clinicaltrials.gov), nodrošinot, ka netiek palaistas garām kaitīgas spiediena svārstības. Pacientiem tiek norādīts nekavējoties ziņot par simptomiem (piemēram, acu sāpēm vai redzes izmaiņām). Daži protokoli pat nodrošina neatliekamās palīdzības kontaktinformāciju, ja pacientiem attīstās satraucošas pazīmes (clinicaltrials.gov).
Turklāt vizuālie lauki vai redzes nerva izmeklējumi var tikt uzraudzīti sākuma līmenī un vēlākos apmeklējumos, nodrošinot ilgtermiņa drošību (lai gan tas vairāk ir nepārtraukta drošības pārbaude, nevis specifiska izskalošanas). Galvenais ir tas, ka pētījumos jāpanāk līdzsvars starp jaunu zāļu izpēti un jebkādu kaitējumu, ko rada terapijas pārtraukšana. Biežas IOP pārbaudes un stingri sliekšņi samazina risku.
Atļautie vienlaikus lietojamie medikamenti
Izņemot pētāmo zāles, lielākajā daļā pētījumu atļauj tikai medikamentus, kas nesamazina IOP. Bieži atļauti papildu medikamenti ietver acu lubrikantus (mākslīgās asaras), alerģijas pilienus (ja nepieciešams) vai ārstēšanu nesaistītām acu problēmām, jo tie neietekmē spiedienu. Sistēmiskie medikamenti (citu veselības problēmu gadījumā) parasti ir atļauti, ja vien nav zināms, ka tie ietekmē IOP. Turpretī pētījuma laikā citi glaukomas pilieni vai sistēmiskie spiedienu pazeminošie medikamenti nav atļauti. Tas nodrošina, ka jebkuras spiediena izmaiņas atspoguļo tikai pētāmo medikamentu ietekmi. Katrs protokols precizē atļautās un aizliegtās zāles. Piemēram, lielākā daļa protokolu aizliedz acu steroīdus (kas paaugstina IOP) un jebkādus papildu IOP pazeminošus medikamentus. Praksē pacienti parasti var turpināt lietot sausās acs pilienus, kontrolētus medikamentus citām slimībām vai tos, kas nepieciešami vispārējai veselībai, bet ne jebkādus papildu glaukomas medikamentus.
Atlases neveiksmju rādītāji un ietekme uz pacientu drošību
Stingras izskalošanas prasības būtiski ietekmē to, kurš var piedalīties pētījumā. Daudzos pētījumos izskalošana tiek veikta pirms galīgās atlases: pacienti pārtrauc pilienu lietošanu uz nepieciešamo periodu, pēc tam ārsti pārbauda viņu IOP. Ja spiediens ir pārāk augsts vai pārāk zems, vai neatbilst protokola kritērijiem, pacients “neiziet atlasi” un nevar tikt iesaistīts. Piemēram, vienā pētījumā pēc izskalošanas tika prasīts IOP starp 22 un 32 mmHg (www.clinicaltrialsregister.eu). Pacienti, kas neatbilda šim diapazonam, tika izslēgti. Džonsona un Džampeļa lielo pētījumu analīze atklāja, ka pacientiem, kuri lieto vairākus medikamentus, bieži bija ļoti liels IOP pieaugums pēc izskalošanas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šādiem pacientiem ir lielāka iespēja sasniegt robežu un neiziet atlasi.
Praktiski, ilgi izskalošanas periodi un stingri spiediena limiti var izraisīt augstu atlases neveiksmju rādītāju. Daži pacienti vienkārši nevar panest, ka ilgstoši nelieto pilienus (viņu spiediens kļūst pārāk augsts). Citiem glaukoma var nebūt pietiekami smaga (spiediens pārāk zems bez medikamentiem) un tiek izslēgti ar zemu spiedienu. Šie kritēriji aizsargā pacientu drošību, taču var padarīt pētījumus mazāk atspoguļojošus visu glaukomas pacientu populāciju. Pacienti, kuriem ir vislielākais risks no izskalošanas (piemēram, tie, kas lieto 3–4 medikamentus), var būt nepietiekami pārstāvēti, jo viņi vai nu neiziet atlasi, vai arī viņiem nepieciešama agrīna glābšana (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.clinicaltrialsregister.eu).
Būtiski, ka stingra izskalošana samazina risku pašā pētījumā. Izslēdzot ikvienu, kura spiediens bīstami strauji pieaug, pētījumos tiek novērsta brīvprātīgo pakļaušana ilgstošai nekontrolētai glaukomai. Tas nodrošina dalībnieku drošību, taču tas nozīmē arī, ka pētījumu rezultāti nāk no nedaudz atlasītas grupas (kas spēj atbilst izskalošanas kritērijiem).
Efektivitātes aplēšu pielietojamība reālajā pasaulē
Izskalošanas protokoli var padarīt pētījumu rezultātus optimistiskus, salīdzinot ar “reālās pasaules” lietošanu. Pētījumos sākotnējais IOP tiek mērīts pēc visu iepriekšējo medikamentu pārtraukšanas, tāpēc tas ir mākslīgi augstāks nekā pacienta ikdienas ārstētais spiediens. Jauna medikamenta iedarbība (piemēram, 8–10 mmHg kritums) tāpēc tiek aprēķināta no šīs augstās sākuma līnijas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Praksē pacienti bieži vien jaunu medikamentu pievieno esošajai terapijai (bez izskalošanas). Viņu sākuma spiediens būs zemāks, un jaunā medikamenta papildu samazinājums būs mazāks.
Piemēram, Džonsons un Džampels atklāja, ka pacientiem, kuri lietoja 1 vai 2 glaukomas pilienus, IOP parasti palielinājās par ~6–7 mmHg pēc izskalošanas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ja jauns medikaments pēc tam pazemināja spiedienu par 8 mmHg no šīs (neārstētās) sākuma līnijas, pacients, kurš jau lietoja vienus pilienus, varētu gūt tikai neto 2–3 mmHg papildu samazinājumu, kad medikaments tiek pievienots (jo viņa ārstētais sākuma līmenis bija par 6–7 mmHg augstāks nekā pētījuma sākuma līmenis). Patiešām, daži pētījumi tagad mēra abus scenārijus. Qlaris QLS-111 II fāzes pētījumos vienā pētījumā (Osprey) tika iesaistīti pacienti pēc pilnas izskalošanas un tika konstatēts, ka katra pacienta IOP samazinājās par aptuveni 3,7 mmHg, lietojot tikai QLS-111 (www.clinicaltrialsarena.com). Cits pētījums (Apteryx) pievienoja QLS-111 latanoprostam un konstatēja papildu 3,2–3,6 mmHg kritumu virs tā, ko nodrošināja tikai latanoprosts (www.clinicaltrialsarena.com). Šie aditīvie rezultāti (aptuveni 3–4 mmHg) ir mazāki par pilna krituma rādītājiem, ko varētu citēt, sākot no neārstētas sākuma līnijas.
Tādējādi efektivitātes aplēses no izskalošanas pētījumiem parasti pārvērtē faktisko IOP samazinājumu pacientiem, kuri jau lieto medikamentus. Ārstiem un pacientiem jāapzinās, ka “10 mmHg kritums” pētījuma kontekstā var nozīmēt pieticīgāku uzlabojumu praksē. Klīnicistiem ir svarīgi pievērst uzmanību tam, kā pētījumos definē “sākuma līmeni” un vai ir pieejami dati no papildterapijas pētījumiem.
Secinājums
Izskalošanas un glābšanas noteikumi ir būtiskas glaukomas zāļu pētījumu sastāvdaļas, kas paredzētas, lai nodrošinātu precīzus sākuma mērījumus un pacientu drošību. Dažādām zāļu klasēm nepieciešami atšķirīgi izskalošanas periodi (bieži 4–6 nedēļas prostaglandīniem, apmēram 4 nedēļas timololam utt.), lai novērstu atlikušo iedarbību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pētījumos šajā periodā rūpīgi uzrauga IOP un glābj pacientus, ja spiediens paaugstinās pārāk augstu (clinicaltrials.gov). Šīs procedūras palielina atlases neveiksmes (pacienti ar ārkārtīgi augstu IOP tiek izslēgti), bet nodrošina dalībnieku drošību (www.clinicaltrialsregister.eu). Visbeidzot, tā kā pētījumu sākuma līmeņi ir palielināti izskalošanas dēļ, pētījumos novērotie spiediena kritumi var pārsniegt to, ko pacients piedzīvotu, lietojot papildu terapiju. Citiem vārdiem sakot, IOP kontrole reālajā pasaulē var šķist mazāk dramatiska, nekā liecina pētījumu skaitļi (www.clinicaltrialsarena.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pacientiem un klīnicistiem tas jāņem vērā, apsverot jaunas glaukomas ārstēšanas metodes.