Endotelīns-1 un glaukoma: asinsrite, astroti un terapija
EndotelÄ«ns-1 (ET-1) ir ļoti spÄcÄ«gs vazokonstriktors (saÅ”aurina asinsvadus), kas dabiski atrodams organismÄ. AcÄ« ET-1 lÄ«meÅi un signalizÄcija ir saistÄ«ti ar bojÄjumiem glaukomÄ, redzes nerva slimÄ«bÄ. Glaukomai bieži raksturÄ«gs augsts intraokulÄrais spiediens (IOS), taÄu var veicinÄt arÄ« citi faktori ā Ä«paÅ”i samazinÄta asinsrite un skÄbeklis (iÅ”Ämija) redzes nerva diskÄ. ET-1 var saÅ”aurinÄt mazos asinsvadus ap redzes nervu un tÄ«klenÄ, izraisot sliktu skÄbekļa piegÄdi. Tas ietekmÄ arÄ« astrotus, redzes nerva atbalsta Ŕūnas, kas stresa apstÄkļos var kļūt pÄrmÄrÄ«gi aktÄ«vas. Å ajÄ rakstÄ mÄs skaidrojam, kÄ ET-1 un tÄ receptori (saukts par ETA un ETB) ir iesaistÄ«ti glaukomÄ, kÄ ET-1 mijiedarbojas ar slÄpekļa oksÄ«du (asinsvadus atslÄbinoÅ”u vielu), pierÄdÄ«jumus par augstÄku ET-1 lÄ«meni glaukomas pacientiem un visbeidzot, kÄ ET-1 receptoru bloÄ·ÄÅ”ana varÄtu palÄ«dzÄt aizsargÄt aci (kopÄ ar Å”Ädu ÄrstÄÅ”anas metožu izaicinÄjumiem).
KÄ ET-1 ietekmÄ acs asinsriti
ET-1 ražo daudzi acs audi (tÄ«klene, ciliÄrais Ä·ermenis, trabekulÄrais tÄ«kls utt.). Tas parasti palÄ«dz regulÄt asinsriti un acs Ŕķidruma aizplÅ«Å”anu. TomÄr augsts ET-1 izraisa pÄrmÄrÄ«gu vazokonstrikciju. PiemÄram, cilvÄka laboratorijas pÄtÄ«jumos tika konstatÄts, ka ET-1 injicÄÅ”ana acÄ« strauji samazina asinsriti tÄ«klenÄ un redzes nerva diskÄ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Asinsvadu saÅ”aurinÄÅ”anÄs izraisa lokÄlu iÅ”Ämiju (zemu skÄbekļa lÄ«meni), kas var bojÄt tÄ«klenes ganglija Ŕūnu (RGC) aksonus. ET-1 pat piemÄ«t tieÅ”a toksiska iedarbÄ«ba: tas var izraisÄ«t RGC apoptozi (Ŕūnu nÄvi) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Astroti ā zvaigžÅveida glia Ŕūnas redzes nervÄ ā arÄ« reaÄ£Ä uz ET-1. Ja ET-1 lÄ«menis ir augsts, astroti var vairoties un mainÄ«t formu (process, ko sauc par astrogliosis). Å Ä« reaktÄ«vÄ glioze var vÄl vairÄk kaitÄt redzes nerva videi. Laboratorijas kultÅ«rÄs ET-1 izraisa redzes nerva astrotu proliferÄciju, un Å”o efektu bloÄ·Ä ETA vai ETB receptoru inhibitori (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukomatozos redzes nervos (no cilvÄkiem un dzÄ«vniekiem) pÄtnieki ir novÄrojuÅ”i lielÄku astrotu proliferÄciju un GFAP (stresa proteÄ«na) daudzumu, ja ET-1 lÄ«menis ir paaugstinÄts (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
SlÄpekļa oksÄ«ds un ET-1: asinsvadu tonusa lÄ«dzsvaroÅ”ana
VeselÄs acÄ«s slÄpekļa oksÄ«ds (NO) un ET-1 savstarpÄji lÄ«dzsvarojas. NO ir vazodilatators (paplaÅ”ina asinsvadus), savukÄrt ET-1 tos saÅ”aurina. EndotÄlija Ŕūnas, kas izklÄj asinsvadus, normÄlos apstÄkļos izdala NO, atslÄbinot asinsvadu sienas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). JebkurÅ” Ŕī lÄ«dzsvara traucÄjums ā piemÄram, pÄrÄk daudz ET-1 vai pÄrÄk maz NO ā var traucÄt asinsriti. CilvÄka acs (oftalmiskajÄ) artÄrijÄ eksperimentos tika pierÄdÄ«ts, ka NO bloÄ·ÄÅ”ana izraisa asinsvadu saÅ”aurinÄÅ”anos un ka ET-1 pievienoÅ”ana izraisa spÄcÄ«gu saÅ”aurinÄÅ”anos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). TÄdÄjÄdi ET-1 vazokonstrikcija var pÄrvarÄt NO paplaÅ”inoÅ”o efektu. PatieÅ”Äm, glaukomÄ tiek uzskatÄ«ts, ka traucÄta NO ražoÅ”ana (bieži vien endotÄlija disfunkcijas dÄļ) pasliktina ET-1 izraisÄ«to iÅ”Ämiju. Dažos pÄtÄ«jumos ET-1 ievadÄ«Å”ana cilvÄkiem vai dzÄ«vniekiem ievÄrojami samazinÄja NO mediÄto asinsriti, un ETA blokators (piemÄram, BQ-123) varÄja novÄrst Å”o samazinÄjumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Å Ä« savstarpÄjÄ saziÅa nozÄ«mÄ, ka augsts ET-1 traucÄ normÄlu NO izraisÄ«to relaksÄciju, veicinot kaitÄ«gu sliktu asins piegÄdes ciklu.
ET-1 receptori: ETA un ETB signalizÄcija
ET-1 darbojas, saistoties ar diviem galvenajiem receptoriem uz ŔūnÄm, ETA (ET_A) un ETB (ET_B), kas atrodas uz asinsvadiem un daudzÄm acs ŔūnÄm (ieskaitot neironus, gliju un trabekulÄrÄ tÄ«kla Ŕūnas). ETA galvenokÄrt atrodas asinsvadu gludÄs muskulatÅ«ras ŔūnÄs, un tÄ aktivizÄÅ”ana spÄcÄ«gi izraisa asinsvadu kontrakciju. ETB atrodas gan gludÄs muskulatÅ«ras, gan endotÄlija ŔūnÄs; tas var arÄ« izraisÄ«t saÅ”aurinÄÅ”anos (lÄ«dzÄ«gi ETA), bet endotÄlijÄ tas stimulÄ NO izdalÄ«Å”anos un ET-1 klÄ«rensu.
-
ETA receptors (ET_A): Kad ET-1 saistÄs ar ETA uz asinsvadu gludÄs muskulatÅ«ras vai trabekulÄrÄ tÄ«kla ŔūnÄm, tas izraisa kontrakciju. Acs drenÄžas sistÄmÄ (trabekulÄrais tÄ«kls) ETA mediÄtÄ kontrakcija sasprindzina tÄ«klu, paaugstinot IOS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PÄtÄ«jumi ar dzÄ«vniekiem liecina, ka lielÄkÄ daļa ET-1 ietekmes uz IOS paaugstinÄÅ”anu notiek caur ETA: piemÄram, ET-1 pievienoÅ”ana priekÅ”ÄjÄ kamerÄ paaugstina IOS, ja vien netiek dots ETA blokators. KultivÄtÄ liellopu trabekulÄrajÄ tÄ«klÄ ET-1 izraisÄ«to kontrakciju gandrÄ«z pilnÄ«bÄ apturÄja ETA inhibitors BQ-123, savukÄrt ETB bloÄ·ÄÅ”ana (ar BQ-788) neietekmÄja kontrakciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). LÄ«dzÄ«gi truÅ”iem, mÄkslÄ«gi paaugstinÄts ET-1 izraisÄ«ja acs hipertensiju (augsts IOS), ko novÄrsa ETA antagonists (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Å ie atklÄjumi nozÄ«mÄ, ka ETA vada aizplÅ«Å”anas bloÄ·ÄÅ”anu un IOS pieaugumu no ET-1. TÄdÄļ ETA bloÄ·ÄÅ”ana varÄtu samazinÄt IOS un uzlabot perfÅ«ziju.
-
ETB receptors (ET_B): ETB ir sarežģītÄka loma. Asinsvados tas var palÄ«dzÄt attÄ«rÄ«t ET-1 un inducÄt lokÄlu NO izdalÄ«Å”anos (kas paplaÅ”ina asinsvadus). TomÄr tÄ«klenes ganglija ŔūnÄs un redzes nerva astrotos ETB patieÅ”Äm var veicinÄt Ŕūnu stresu. Laboratorijas pÄtÄ«jumos tika konstatÄts, ka ET-1 izraisÄ«ja RGC apoptozi caur ETB, nevis ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). RGC uzrÄdÄ«ja ET-1 izraisÄ«tu nÄvi, kas tika samazinÄta dzÄ«vniekiem, kuriem trÅ«ka ETB receptoru, un ETB blokatora (BQ-788) lietoÅ”ana aizsargÄja kultivÄtÄs RGC no ET-1 izraisÄ«tas apoptozes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ET-1 arÄ« traucÄja Ätru aksonu transportu RGC aksonos caur ETB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TÄdÄjÄdi ETB Ŕķiet, ka tas mediÄ ET-1 tieÅ”os neirotoksiskos efektus. ETB uz astrocÄ«tiem arÄ« veicina gliozi: ET-1 izraisa astrocÄ«tu proliferÄciju caur kombinÄtu ETA/ETB signalizÄciju, un jauktas antagonists to var apturÄt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
ETA/ETB un slÄpekļa oksÄ«da mijiedarbÄ«ba
ET-1 vazokonstrikcija caur ETA/ETB var nomÄkt NO ceļus. Augsts ET-1 lÄ«menis var samazinÄt slÄpekļa oksÄ«da sintÄzes aktivitÄti, pazeminot NO ražoÅ”anu un novÄrÅ”ot asinsvadu relaksÄciju. Aterosklerozes modeļos ETA bloÄ·ÄÅ”ana atjaunoja endotÄlija NO izdalÄ«Å”anos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lai gan tieÅ”ie pÄtÄ«jumi glaukomÄ ir ierobežoti, kopumÄ asinsvadu gultnÄs ET-1 samazina NO un otrÄdi. CilvÄka acÄ«, kÄ minÄts, ET-1 injekcija izraisÄ«ja asinsvadu saÅ”aurinÄÅ”anos, ko varÄja bloÄ·Ät ar ETA antagonistiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gluži pretÄji, NO donori var pretoties ET-1 ā acs trabekulÄrajÄs ŔūnÄs NO donori atslÄbinÄja Ŕūnas un mainÄ«ja ET-1 kontrakciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). KopumÄ ET-1 un NO darbojas kÄ pretÄji regulatori acs asinsritÄ: pÄrÄk daudz ET-1 nosliecas uz saÅ”aurinÄÅ”anos un iÅ”Ämiju (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
PaaugstinÄts EndotelÄ«ns-1 glaukomas pacientiem
Daudzos pÄtÄ«jumos ir mÄrÄ«ts ET-1 lÄ«menis glaukomas pacientu acs priekÅ”ÄjÄs kameras ŔķidrumÄ un asinÄ«s. PierÄdÄ«jumi liecina par augstÄku ET-1 glaukomÄ. NesenÄ plaÅ”Ä pÄtÄ«jumÄ acs priekÅ”ÄjÄs kameras Ŕķidruma ET-1 vidÄji bija aptuveni 7,8 pg/ml primÄrÄs atvÄrta kakta glaukomas (POAG) pacientiem un 6,1 pg/ml normÄla spiediena glaukomas (NTG) gadÄ«jumÄ, salÄ«dzinot ar tikai 4,0 pg/ml kontroles grupÄ bez glaukomas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). POAG gadÄ«jumÄ pieaugums bija statistiski nozÄ«mÄ«gs. Meta-analÄ«zes lÄ«dzÄ«gi konstatÄ paaugstinÄtu plazmas ET-1 lÄ«meni NTG un POAG pacientiem, salÄ«dzinot ar veseliem kontroles grupas dalÄ«bniekiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). PiemÄram, viena vairÄku pÄtÄ«jumu analÄ«ze ziÅoja, ka NTG pacientiem vidÄji bija par ~0,60 pg/ml augstÄks plazmas ET-1 lÄ«menis nekÄ kontroles grupÄ, un POAG pacientiem par ~0,63 pg/ml augstÄks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cita sistemÄtiska pÄrskats apkopoja datus par vairÄk nekÄ 1500 glaukomas pacientiem un arÄ« konstatÄja ievÄrojami augstÄku ET-1 gan asinÄ«s, gan acs ŔķidrumÄ glaukomas gadÄ«jumos, salÄ«dzinot ar normÄlÄm acÄ«m (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
TomÄr ne visi pÄtÄ«jumi pilnÄ«bÄ sakrÄ«t. Daži vecÄki darbi neatrada plazmas atŔķirÄ«bas, iespÄjams, mazu paraugu vai pacientu atŔķirÄ«bu dÄļ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TaÄu kopumÄ tendence ir skaidra: ET-1 lÄ«menis ir paaugstinÄts glaukomas gadÄ«jumÄ, vismaz acÄ« (un bieži arÄ« asinÄ«s) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Å ie augstÄkie ET-1 lÄ«meÅi varÄtu atspoguļot sistÄmisku asinsvadu disfunkciju, kas novÄrojama glaukomas pacientiem, Ä«paÅ”i tiem, kam ir asinsvadu disregulÄcija vai migrÄnas. SvarÄ«gi ir tas, ka paaugstinÄts ET-1 acÄ« varÄtu samazinÄt redzes nerva perfÅ«ziju un izraisÄ«t astrotu aktivizÄÅ”anos tieÅ”i tur, kur notiek glaukomas bojÄjumi.
Endotelīna receptoru antagonisti: laboratorijas modeļi un ietekme
TÄ kÄ ET-1 Ŕķiet kaitÄ«gs glaukomÄ, pÄtnieki ir testÄjuÅ”i zÄles, kas bloÄ·Ä ETA un ETB receptorus dzÄ«vnieku modeļos. Å ie endotelÄ«na receptoru antagonisti var bÅ«t peptÄ«du zÄles (piemÄram, BQ-123, BQ-788) vai nepeptÄ«du mazmolekulÄras vielas (piemÄram, bosentÄns, ambrisentÄns, macitentÄns).
-
PeptÄ«du antagonisti (piem., BQ-123, BQ-788): Tie bija pirmÄs paaudzes un bieži tiek izmantoti eksperimentÄli. BQ-123 ir selektÄ«vs pret ETA, un BQ-788 pret ETB. Laboratorijas glaukomas modeļos tie apstiprina iepriekÅ” minÄtÄs lomas: BQ-123 (ETA blokators) novÄrsa ET-1 izraisÄ«tus IOS pieaugumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) un apturÄja ET-1 izraisÄ«tu trabekulÄrÄ tÄ«kla kontrakciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BQ-788 (ETB blokators) Å”ajos modeļos maz ietekmÄja IOS (kas atbilst ETB mazÄkai lomai aizplÅ«Å”anÄ), bet Ŕūnu pÄtÄ«jumos samazinÄja RGC nÄvi no ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Viens pÄtÄ«jums atklÄja, ka sistÄmiska BQ-123 lietoÅ”ana bloÄ·Äja ET-1 izraisÄ«to redzes nerva asinsrites samazinÄÅ”anos cilvÄkiem, parÄdot, ka ET-1 bija Ŕīs saÅ”aurinÄÅ”anÄs cÄlonis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
-
NepeptÄ«du antagonisti (piem., bosentÄns, macitentÄns, ambrisentÄns): Å Ä«s zÄles tika izstrÄdÄtas plauÅ”u hipertensijas ÄrstÄÅ”anai un tÄs var lietot iekŔķīgi vai injekciju veidÄ. PÄtÄ«jumos par acÄ«m tÄs ir daudzsoloÅ”as. PiemÄram, macitentÄns, duÄlais ETA/ETB blokators, tika ievadÄ«ts perorÄli žurkÄm ar glaukomu (augsta IOS modelis). Tas ievÄrojami aizsargÄja tÄ«klenes ganglija Ŕūnas un to aksonus, pat ja tas nesamazinÄja IOS vÄl vairÄk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas liecina par tieÅ”u neiroprotektÄ«vu efektu, kas nav atkarÄ«gs no spiediena. LÄ«dzÄ«gi, bosentÄns (cits duÄlais blokators) novÄrsa redzes nerva bojÄjumus, kad tas tika ievadÄ«ts sistÄmiski peļu glaukomas modeļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). DiabÄtiskÄm žurkÄm, lokÄli lietoti bosentÄna acu pilieni faktiski sasniedza tÄ«kleni (iespÄjams, caur sklÄru) un novÄrsa glia aktivizÄÅ”anos un Ŕūnu nÄvi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Å ie rezultÄti liecina, ka nepeptÄ«du blokatori var iekļūt acÄ« un palÄ«dzÄt.
RezumÄjot, pirmsklÄ«niskos modeļos ETA selektÄ«vie antagonisti ir pierÄdÄ«juÅ”i spÄju samazinÄt IOS reakciju uz ET-1 un mazinÄt spiediena izraisÄ«tus bojÄjumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), savukÄrt ETB selektÄ«vie vai duÄlie antagonisti palÄ«dz novÄrst ET-1 tieÅ”o neirotoksicitÄti (RGC aizsardzÄ«bu) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). DuÄlÄ blokÄde kopumÄ bija visai aizsargÄjoÅ”Äka.
TerapeitiskÄs perspektÄ«vas un izaicinÄjumi
ET-1 mÄrÄ·ÄÅ”ana ir pievilcÄ«ga kÄ glaukomas terapija, jo tÄ varÄtu palÄ«dzÄt vairÄk nekÄ tikai samazinÄt IOS. Uzlabojot asinsriti redzes nerva diskÄ un nomierinot astrotus, ET-receptorblokatori var palÄninÄt neirodeÄ£enerÄciju. PatieÅ”Äm, kÄ minÄts, sistÄmisks bosentÄns vai macitentÄns bija neiroprotektÄ«vs dzÄ«vnieku glaukomas modeļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ja Å”ie atklÄjumi apstiprinÄsies, ET-receptorantagonista pievienoÅ”ana varÄtu aizsargÄt redzi pat tad, ja spiedienu pazeminoÅ”Äs zÄles ir maksimÄli izmantotas.
TomÄr ir izaicinÄjumi. SistÄmiskÄs blakusparÄdÄ«bas endotelÄ«na blokatoriem ir ievÄrojamas. ZÄles, piemÄram, bosentÄns un ambrisentÄns, var izraisÄ«t sistÄmisku hipotensiju, aknu enzÄ«mu paaugstinÄÅ”anos, Ŕķidruma aizturi, galvassÄpes un Ä«paÅ”i smagus iedzimtus defektus, ja tÄs lieto grÅ«tniecÄ«bas laikÄ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas rodas, jo ET-1 ir svarÄ«gs asinsvados visÄ organismÄ. Glaukomas pacientiem (kas var bÅ«t vecÄki vai kuriem ir kardiovaskulÄras problÄmas) Å”Ädas blakusparÄdÄ«bas ir nopietnas. PiemÄram, no devas atkarÄ«ga aknu toksicitÄte ierobežo, cik daudz pacients var lietot (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Lai samazinÄtu sistÄmiskos riskus, pÄtnieki pÄta mÄrÄ·tiecÄ«gu acs piegÄdi. IdeÄlÄ gadÄ«jumÄ ET-blokatoru varÄtu ievadÄ«t kÄ acu pilienus vai implantu, kas galvenokÄrt paliek acÄ«. Ir agrÄ«nas pazÄ«mes, ka tas varÄtu darboties: diabÄtiskas acs slimÄ«bas modeļa pelÄm ikdienas bosentÄna acu pilieni iekļuva acÄ« caur sklÄru un aizsargÄja tÄ«klenes Ŕūnas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kas liecina, ka pat lielas molekulas var tikt piegÄdÄtas. Citas stratÄÄ£ijas ietver lÄnas darbÄ«bas acs implantus vai gÄnu terapiju, lai lokÄli samazinÄtu ET-1. Ja var izveidot acs specifisku ET antagonistu, tas varÄtu izvairÄ«ties no asinsspiediena ietekmes, bet joprojÄm uzlabot redzes nerva perfÅ«ziju un samazinÄt gliozi.
SecinÄjums
RezumÄjot, endotelÄ«ns-1 ir spÄcÄ«gs peptÄ«ds, kas var pasliktinÄt glaukomu, saÅ”aurinot asinsvadus acÄ« un aktivizÄjot astrotus. Augsts ET-1 lÄ«menis ir konstatÄts glaukomas pacientu acÄ«s un asinÄ«s (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ET-1 galvenokÄrt darbojas caur ETA receptoriem, lai paaugstinÄtu acs spiedienu un pÄrtrauktu asinsriti, un caur ETB receptoriem, lai tieÅ”i kaitÄtu tÄ«klenes ganglija ŔūnÄm un izraisÄ«tu gliozi. Lai gan ir nepiecieÅ”ami turpmÄki pÄtÄ«jumi, Ŕī ceļa bloÄ·ÄÅ”ana piedÄvÄ daudzsoloÅ”u virzienu. PÄtÄ«jumos ar dzÄ«vniekiem endotelÄ«na receptoru antagonisti uzlaboja asinsriti un aizsargÄja tÄ«klenes neironus neatkarÄ«gi no IOS pazeminÄÅ”anas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Jebkurai nÄkotnes terapijai rÅ«pÄ«gi jÄizvairÄs no sistÄmiskÄm blakusparÄdÄ«bÄm. Tiek pÄtÄ«ti jauni zÄļu dizaini un acs piegÄdes metodes, lai ÄrstÄÅ”ana darbotos specifiski acÄ«. Ja tÄ bÅ«s veiksmÄ«ga, endotelÄ«nu bloÄ·ÄjoÅ”as zÄles ā iespÄjams, kÄ acu pilieni vai implantÄjamas ierÄ«ces ā varÄtu papildinÄt esoÅ”Äs glaukomas ÄrstÄÅ”anas metodes, saglabÄjot redzes nervu, uzlabojot asinsriti un samazinot iekaisumu. TurpmÄki pÄtÄ«jumi varÄtu pÄrvÄrst Å”o ceļu par praktisku neiroprotektÄ«vu terapiju glaukomas pacientiem.