EGCG ir neurovaskulinė sveikata sergant glaukoma ir senėjant

Žaliosios arbatos kultūros ilgą laiką vertino savo arbatos katechinus – ypač epigalokatechino-3-galatą (EGCG) – dėl jų sveikatinamųjų savybių. Šiuolaikiniai tyrimai rodo, kad galingas EGCG antioksidacinis, priešuždegiminis ir kraujagysles plečiantis poveikis gali būti naudingas neurovaskulinei sistemai sergant glaukoma ir senėjant. Sergant glaukoma, tinklainės ganglijinės ląstelės (RGC) degeneruoja dėl streso, o akispūdis (IOP) pakyla dėl trabekulinio tinklo (TM) disfunkcijos. Apžvelgiame gyvūnų ir ląstelių tyrimus apie EGCG poveikį RGC išgyvenamumui, TM ekstraląstelinei matricai (MMP) ir kraujotakai, tada apibendriname ribotus duomenis apie žmogaus regėjimą ir akies struktūrą. Šias išvadas susiejame su žinomu EGCG poveikiu širdies ir kraujagyslių bei kognityviniam senėjimui, ir aptariame jo biologinį prieinamumą, kofeino kiekį ir saugumą.

Tinklainės ganglijinių ląstelių apsauga (ikiklinikiniai tyrimai)

Ikiklinikiniai tyrimai nuosekliai rodo, kad EGCG padeda RGC išgyventi po pažeidimo ar padidėjusio akispūdžio. Pelės glaukomos modelyje (mikrograuliukų sukeltas didelis akispūdis) geriamasis EGCG (50 mg/kg·d) išsaugojo RGC tankį: gydytų pelių organizme buvo žymiai daugiau fluorozlata pažymėtų RGC, palyginti su negydytomis kontrolinėmis pelėmis (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Žiurkėms, kurioms buvo ūmiai padidintas akispūdis, EGCG gydymas žymiai sumažino regos nervo pažeidimą ir uždegiminius citokinus. Pavyzdžiui, viename tyrime EGCG sumažino IL-6, TNF-α ir kitus uždegiminius signalus bei slopino NF-κB aktyvaciją, taip sumažindamas glaukomos simptomus ir RGC pažeidimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis neuroprotekcinis poveikis greičiausiai kyla iš EGCG gebėjimo neutralizuoti laisvuosius radikalus ir blokuoti streso kelius (pvz., aktyvuojant Nrf2/HO-1 išemijos modeliuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Ląstelių kultūroje EGCG blokavo oksidacinį ir ultravioletinių spindulių stresą RGC linijose. Taigi, daugybė įrodymų rodo, kad EGCG gali sumažinti RGC degeneraciją gyvūnų glaukomos ar regos nervo pažeidimo modeliuose (dažnai per antioksidacinius ir priešuždegiminius mechanizmus) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Trabekulinis tinklas ir vandeninio skysčio nutekėjimas

MMP (matricos metaloproteinazės) reguliuoja TM ekstraląstelinę matricą, o kartu ir vandeninio skysčio nutekėjimą bei akispūdį. Adekvatus MMP aktyvumas „didina vandeninio skysčio nutekėjimą, mažindamas akispūdį“, o sumažėję MMP padidina nutekėjimo pasipriešinimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). EGCG ir kiti katechinai yra žinomi MMP moduliatoriai. Pavyzdžiui, gydymas katechinu gali slopinti MMP-9 ekspresiją žmonėms (pvz., mažinant MMP-9 sergant hipertenzija) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Akies modeliuose EGCG pasižymi antifibroziniu ir ląsteles saugančiu poveikiu TM ląstelėms. Zhou ir kt. nustatė, kad 40 μM EGCG žymiai pagerino žmogaus ir kiaulės TM ląstelių išgyvenamumą esant ER stresui: EGCG sumažino streso žymenis (ATF4, HSPA5, DDIT3) maždaug 50–70% ir atstatė ląstelių gyvybingumą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mažindamas TM ląstelių disfunkciją, EGCG išankstinis gydymas gali padėti palaikyti normalų nutekėjimą. Panašiai, EGCG stipriai slopino TGF-β1 sukeltus fibrozinius pokyčius žmogaus Tenono fibroblastuose: gydytos ląstelės parodė žymiai mažesnę α-lygiųjų raumenų aktino ir kolageno ekspresiją (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad EGCG gali slopinti ECM nusėdimą, o TM atveju tai išsaugotų spindį. Apibendrinant, ikiklinikiniai duomenys rodo, kad EGCG antioksidacinis/antifibrozinis poveikis apsaugo TM ląsteles ir gali palengvinti vandeninio skysčio šalinimą, papildydamas jo akispūdį mažinantį potencialą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Akies perfuzija ir kraujagyslių poveikis

EGCG pasižymi vazoaktyviomis savybėmis, kurios gali pagerinti akies perfuziją. Mechaniškai, EGCG aktyvuoja endotelio azoto oksido sintazę (eNOS) ir padidina azoto oksido (NO) gamybą per PI3K/Akt kelius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai sukelia vazodilataciją ir pagerėjusią mikrocirkuliaciją. Tinklainėje sustiprinta NO sukelta kraujotaka tiekia deguonį ir maistines medžiagas neuronams. Kaip pažymima apžvalgoje, EGCG „aktyvuojant eNOS… didinant NO gamybą“ lemia geresnę kraujo perfuziją „ypač nerviniams audiniams, tokiems kaip tinklainė (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).“ Tokia pagerėjusi perfuzija galėtų atsverti mikrokraujagyslių pažeidimą, stebimą sergant glaukoma ir senėjant. Gyvūnų modeliuose EGCG ne tik sustiprino kraujo-tinklainės barjero vientisumą, bet ir normalizavo gyslainės perfuziją, slopindamas VEGF ekspresiją streso sąlygomis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Todėl sisteminė EGCG nauda endoteliui (mažinanti endoteliną-1, didinanti cGMP, mažinanti oksidacinę endotelio žalą) greičiausiai pasireiškia ir akyje, išsaugodama akies perfuzijos spaudimą ir tinklainės kraujotaką (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Žmonių tyrimų duomenys: regėjimo funkcija ir struktūra

Labai mažai tyrimų su žmonėmis išbandė EGCG/žaliosios arbatos poveikį glaukomai. Vienas nedidelis kryžminis tyrimas (18 pacientų) nustatė, kad geriamasis EGCG (kapsulės, viso ~200–800 mg/per dieną per 3 mėnesius) pagerino vidinės tinklainės funkciją. Modelio elektroretinogramos (PERG) amplitudės žymiai padidėjo po EGCG papildų vartojimo, palyginti su placebu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), o tai rodo padidėjusį RGC jautrumą. Tačiau standartiniai regėjimo lauko tyrimai (perimetrija) nepasikeitė, o poveikis buvo nedidelis. Svarbu tai, kad tyrimo išvada buvo, jog nors EGCG gali teigiamai paveikti tinklainės funkciją, „pastebėtas poveikis yra nedidelis“, o ilgalaikė nauda lieka neįrodyta (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kitas tyrimas su žmonėmis (43 sveiki savanoriai) parodė, kad ūmus žaliosios arbatos arba 400 mg EGCG vartojimas žymiai sumažino akispūdį maždaug 1,9–2,6 mmHg per 1–2 valandas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai atitinka aukščiau minėtus TM tyrimų rezultatus (EGCG gali atpalaiduoti nutekėjimo kelius). Rimtų nepageidaujamų reiškinių nebuvo pranešta.

Apskritai, duomenys apie žmones yra daug žadantys, bet reti ir apsiriboja trumpalaikiais rezultatais. Kol kas nėra įrodymų, kad EGCG išsaugo RNFL storį, regos nervo struktūrą ar ilgalaikius regėjimo laukus pacientams. Iki šiol atlikti tyrimai buvo nedideli ir nepakankamai statistiškai patikimi, orientuoti į funkcinius pakaitalus (PERG, akispūdį). Reikalingi didesni tyrimai su regėjimo ir struktūriniais rezultatais. Dabartinius rezultatus reikia vertinti atsargiai: PERG ar trumpalaikio akispūdžio gerinimas pagerina medžiagų apykaitos sveikatą, bet nepagrindžia klinikinės apsaugos nuo glaukomos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sisteminis kardiometabolinis ir kognityvinis senėjimas

EGCG nauda akims atspindi jo sisteminį poveikį, kuris gerai dokumentuotas senėjančios širdies ir kraujagyslių bei kognityvinės sveikatos srityje. Žmonėms EGCG papildai (300 mg/per dieną) pagerina lipidų ir kraujospūdžio profilius. Pavyzdžiui, nutukę suaugusieji, vartoję EGCG 8 savaites, turėjo žymiai mažesnį trigliceridų kiekį nevalgius ir sumažėjusį sistolinį bei diastolinį kraujospūdį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Žiurkėms ir nedidelių tyrimų metu EGCG pagerina endotelio funkciją ir jautrumą insulinui bei apsaugo nuo kraujagyslių pažeidimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šios kardiometabolinės savybės dalijasi keliais su glaukoma: geresnė kraujotaka ir mažesnė hipertenzija mažina regos nervo įtampą.

Kalbant apie kognityvinį senėjimą, epidemiologiniai duomenys patvirtina žaliosios arbatos naudą. Didelis tyrimas su 50–70 metų amžiaus asmenimis parodė, kad reguliarūs žaliosios arbatos gėrėjai pasiekė geresnių rezultatų atminties ir vykdomųjų funkcijų testuose, o jų kraujyje sumažėjo Alzheimerio ligos biomarkerų (β-amiloido, pTau) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). EGCG, kaip parodyta gyvūnų modeliuose, specifiškai slopina Aβ agregaciją ir tau patologiją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, EGCG su Alzheimerio liga susijusi veikla gali prisidėti prie regos apdorojimo centrų išsaugojimo. Apibendrinant, EGCG kardiometabolinės ir neuroprotekcinės savybės, pasireiškiančios už akies ribų, suteikia kontekstinio optimizmo: jei EGCG išsaugo kraujagysles ir neuronus sistemiškai, panašūs procesai tinklainėje/regos nerve gali būti naudingi senstant ir sergant glaukoma.

Biologinis prieinamumas ir formulavimas

Didelis iššūkis EGCG terapijai yra jo mažas biologinis prieinamumas per burną. Išgėrus arbatos, tik nedidelė EGCG dalis pasiekia kraujotaką dėl prasto įsisavinimo ir greito metabolizmo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyrimai rodo, kad badavimas dramatiškai padidina EGCG kiekį plazmoje: pastovios dozės vartojimas tuščiu skrandžiu davė maždaug 3,5 karto didesnį EGCG piką nei su maistu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tiesą sakant, vartojimas kartu su maistu gali atitolinti absorbciją ir sumažinti EGCG lygį maždaug 70%, o vartojimas kartu su angliavandeniais netikėtai padidina EGCG plotą po kreive maždaug 140% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, katechinų vartojimas tarp valgymų arba su tam tikrais maisto produktais (vaisių cukrais) gali pagerinti įsisavinimą.

Tiriamos įvairios pristatymo strategijos. Liposominės ar nanodalelių formulės gali apsaugoti EGCG praeinant per žarnyną, o EGCG prolekai (per-acetilintas EGCG) kuriami siekiant pagerinti stabilumą ir audinių pristatymą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Net paprastos priemonės, tokios kaip askorbo rūgšties (vitamino C) arba fosfolipidų pridėjimas, gali pailginti EGCG pusinės eliminacijos laiką. Šiuo metu standartinės EGCG kapsulės pasiekia mažą mikromolinį lygį plazmoje; norint pasiekti veiksmingas tinklainės koncentracijas, gali prireikti didelių dozių arba naujų formulių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kofeino ir saugumo aspektai

Natūrali žalioji arbata turi kofeino (~30–40 mg puodelyje), o tai gali kelti nerimą sergant glaukoma. Buvo pranešimų, kad didelis kofeino vartojimas (pvz., stipri kava) kartais trumpam pakelia akispūdį 1–2 mmHg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), nors kontroliuojami gryno kofeino tyrimai neparodė nuoseklių akispūdžio pokyčių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Svarbu tai, kad daugelis EGCG papildų praktiškai neturi kofeino: pavyzdžiui, vienoje 137 mg EGCG kapsulėje buvo <4 mg kofeino (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, vartojant gryną EGCG arba be kofeino žaliosios arbatos, sumažinamas bet koks stimuliuojantis poveikis. Kofeinui jautrūs pacientai (pvz., sergantys sunkiu tremoru ar aritmija) gali rinktis ekstraktus be kofeino.

Kalbant apie toksiškumą, EGCG yra paprastai saugus maistinėmis dozėmis. Įprastas žaliosios arbatos vartojimas kasdien suteikia 90–300 mg EGCG, ir net dideli arbatos mėgėjai retai viršija ~800 mg/dieną (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Europos maisto saugos tarnyba pažymi, kad papildai, kurių sudėtyje yra daugiau nei 800 mg EGCG per dieną (ypač vartojami tuščiu skrandžiu), buvo susieti su nežymiu kepenų fermentų padidėjimu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vienoje analizėje kasdienis ≥800 mg EGCG sukėlė statistiškai didesnį ALT/AST kiekį kai kuriems tiriamiesiems, o mažesnės dozės (≤300 mg) kepenų toksiškumo neparodė (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Todėl prudentiška vartoti mažiau nei ~500 mg/dieną. Normaliomis dozėmis pagrindiniai EGCG šalutiniai poveikiai yra lengvi (virškinimo sutrikimai, galvos skausmas). Reti pranešimai apie hepatotoksiškumą dažniausiai buvo susiję su didelės dozės ekstraktais. Apibendrinant, EGCG įprastomis papildomomis dozėmis atrodo saugus, tačiau pacientai, sergantys kepenų ligomis arba vartojantys hepatotoksinius vaistus, turėtų būti atsargūs ir stebėti kepenų funkciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Išvada

Apibendrinant, EGCG ir žaliosios arbatos katechinai pasižymi daugybe savybių, susijusių su neurovaskuline sveikata sergant glaukoma ir senėjant. Ikiklinikiniai įrodymai tvirtai patvirtina EGCG apsauginį poveikį tinklainės ganglijinėms ląstelėms, trabekulinio tinklo ląstelėms (ir jų matricai) bei akies kraujotakai. Duomenys apie žmones yra riboti, tačiau rodo galimą naudą tinklainės funkcijai ir akispūdžio kontrolei. Sistemiškai EGCG taip pat pagerina kraujagyslių ir medžiagų apykaitos veiksnius bei gali apsaugoti kognityvinę funkciją, atitinkantį holistinį požiūrį į sveiką senėjimą. Išlieka didelių kliūčių: prastas EGCG biologinis prieinamumas ir didelių klinikinių tyrimų trūkumas. Nepaisant to, atsižvelgiant į palankų saugumo profilį vidutinėmis dozėmis, EGCG (žaliosios arbatos ar ekstrakto pavidalu) yra perspektyvi papildoma strategija. Ateities tyrimai turėtų griežtai patikrinti, ar šios ikiklinikinės išvados lemia realų glaukomos progresavimo sulėtinimą ar su amžiumi susijusio regėjimo praradimo mažinimą.