Įvadas

Glaukoma yra akių liga, pažeidžianti regos nervą ir sukelianti periferinio regėjimo praradimą. Atsiradus pažeidimui, įprastiniai gydymo metodai (pvz., akispūdžio mažinimas) negali atkurti prarasto regėjimo. Todėl mokslininkai tyrė, ar neinvazinė smegenų stimuliacija galėtų padėti pagerinti išlikusį regėjimą. Du paplitę metodai yra transkranijinė tiesioginės srovės stimuliacija (tDCS) ir transkranijinė magnetinė stimuliacija (TMS), kurios taiko silpnus elektrinius arba magnetinius impulsus galvos odai, siekiant moduliuoti smegenų veiklą. Nedideli tyrimai išbandė tokias technikas su glaukomos pacientais, siekdami išsiaiškinti, ar galima pagerinti regos apdorojimą (kontrasto jautrumą, regos lauko defektus ir kt.). Apžvelgiame šiuos bandomuosius ir kontroliuojamus tyrimus, atkreipdami dėmesį į tai, kur buvo dedami elektrodai ar ritės, stimuliacijos nustatymus, išmatuotą regėjimo pagerėjimą ir kiek ilgai šis pagerėjimas išliko. Taip pat aptariame galimus mechanizmus (pvz., smegenų plastiškumo didinimą ar neuroninio „triukšmo“ mažinimą) ir gerų, placebu kontroliuojamų tyrimų svarbą (kadangi praktikos ar placebo efektai gali imituoti pagerėjimą).

Smegenų stimuliacijos metodai

tDCS naudoja švelnią, pastovią elektrinę srovę, taikomą per elektrodus ant galvos odos. Priklausomai nuo poliškumo, ji gali padidinti (anodinė) arba sumažinti (katodinė) žievės jaudrumą. Paprastai vienas elektrodas dedamas virš tikslinės smegenų srities (dažnai pakaušio regos žievės), o kitas elektrodas (atraminis) dedamas kitur (pvz., ant skruosto ar kaktos). Gydymo seansai dažnai trunka 10–20 minučių, esant 1–2 mA srovei. TMS naudoja trumpus magnetinius impulsus per ritę, kad sukeltų elektrines sroves po ja esančioje žievėje. Abu metodai buvo naudojami daugeliui smegenų sutrikimų; regėjimo atveju jais siekiama „sustiprinti“ likusią regos funkciją, aktyvinant regos takų plastiškumą.

tDCS glaukomos atveju

Glaukomos tyrimuose mokslininkai paprastai taikė stimuliaciją į regos žievę (pakaušio skiltį). Neseniai atliktame atsitiktinių imčių tyrime pacientai gavo vieną anodinės tDCS (a-tDCS) seansą, 2 mA srovei 20 minučių. Anodas buvo dedamas į Oz tašką (vidurinė pakaušio linija), o katodas – ant skruosto. Šis vienas seansas kukliai pagerino regos lauko aptikimo tikslumą (apie 3–5 % padidėjimas didelės raiškos perimetrijoje) palyginti su tariamąja stimuliacija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Multifokaliniai regos sukeltieji potencialai (mfVEP) taip pat parodė šiek tiek didesnį signalo ir triukšmo santykį bei greitesnius atsakus po a-tDCS. Šis pagerėjimas buvo statistiškai reikšmingas, palyginti su tariamąja stimuliacija, tačiau buvo labai mažas – maždaug bandymų-pakartotinių bandymų kintamumo diapazone (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, regėjimas pagerėjo kai kuriuose tyrimuose, bet tik keliais procentais, o tai gali būti nepastebima kasdieniame gyvenime.

Seanso parametrai: Tipiškuose bandomuosiuose tyrimuose buvo naudojamas vienas 20 minučių 1–2 mA a-tDCS seansas į pakaušį (Oz). Viename tyrime taip pat buvo išbandytos alternatyvios bangų formos (kintamosios srovės tACS esant 10 Hz ir atsitiktinio triukšmo tRNS) palyginti su tariamąja stimuliacija, tačiau tik a-tDCS parodė aiškų poveikį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nė viename tyrime nebuvo naudojama labai didelė intensyvumas ar labai ilga trukmė, viršijanti 20–30 minučių.

Regos rezultatai: Išmatuoti rezultatai apėmė regos lauko indeksus (pvz., aptikimo tikslumą arba vidutinį defektą perimetrijoje) ir kartais kontrasto jautrumą ar regos aštrumą. Minėtame tyrime a-tDCS sukėlė nedidelį aptikimo tikslumo padidėjimą didelės raiškos perimetrijos teste (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nebuvo parodyta didelių pokyčių standartinėje automatinėje perimetrijoje (vidutinis defektas), nei regos aštrumo. Kontrasto jautrumas ne visada buvo matuojamas glaukomos tyrimuose, nors kitų akių ligų atveju tDCS gali laikinai padidinti kontrasto slenksčius. Svarbu tai, kad Glaukomos RCT pažymėjo, jog nedideli pagerėjimai „gali būti kliniškai nereikšmingi“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Poveikio trukmė: Šiuose tyrimuose poveikis buvo vertinamas iš karto prieš ir po stimuliacijos seanso. Šiame tyrime nebuvo pranešta apie ilgalaikį stebėjimą, ilgesnį nei kelias valandas, todėl neaišku, kiek ilgai vieno seanso nauda išlieka. Kiti tyrimai (apskritai apie regos nervo pažeidimą) rodo, kad bet koks pagerėjimas dažnai išnyksta per dienas ar savaites, nutraukus stimuliaciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

TMS ir kitos modalumai

TMS: Iki šiol yra nedaug publikuotų pasikartojančios TMS (rTMS) tyrimų, skirtų būtent glaukomai. TMS gali sužadinti regos žievės neuronus ir buvo eksperimentiškai naudojama fosfenų (šviesos blyksnių) sukėlimui net akliesiems asmenims. Teoriškai rTMS galėtų būti taikoma per kelis seansus pakaušio skilčiai, siekiant padidinti žievės jaudrumą ir galbūt atskleisti likusį regėjimą. Tačiau gerai kontroliuojami tyrimai su glaukoma dar neparodė aiškaus regėjimo pagerėjimo po TMS. (Dauguma regos lauko tyrimų su TMS buvo atliekami dėl insulto sukeltų regos praradimų, o ne glaukomos.)

Alternatyvi elektrinė stimuliacija: Kai kuriuose tyrimuose buvo naudojama transorbitalinė kintamosios srovės stimuliacija (rtACS), kai elektrodai dedami ant užmerktų vokų, siekiant stimuliuoti tinklainę/regos nervą. Nors šis metodas daugiausia skirtas akiai, o ne smegenims, jis buvo derinamas su smegenų stebėjimu. Viename dideliame atsitiktinių imčių rtACS tyrime dėl regos nervo pažeidimo (įskaitant daugelį glaukomos pacientų), tiriamieji gavo 10 kasdienių 50 minučių seansų. Tiek realios stimuliacijos, tiek tariamosios stimuliacijos grupės pagerino savo regos lauką atliekant įprastinius tyrimus, o rtACS grupėje vidutinis pagerėjimas buvo šiek tiek didesnis (mediana ~41,3% vs 29,3% aptikimo padidėjimas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Pagrindinio rezultato skirtumas nepasiekė statistinio reikšmingumo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Įdomu, kad po 2 mėnesių stebėjimo, viename matmenyje (statinės perimetrijos jautrumas) buvo nedidelis tarp grupių pranašumas, palankus rtACS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, tai rodo tam tikrą ilgalaikį poveikį, tačiau dauguma pagerėjimų buvo pastebėti ir tariamosios stimuliacijos grupėje, o tai rodo mokymosi ar placebo efektus. Autoriai padarė išvadą, kad rtACS atrodo „iš dalies atkuria regėjimą“, skatindama smegenų plastiškumą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau bendras klinikinis poveikis buvo nedidelis.

Tyrimų rezultatai – pasiekimai ir apribojimai

Apskritai, visuose tyrimuose bet koks regėjimo pagerėjimas buvo kuklus ir trumpalaikis. Pavyzdžiui, aukščiau minėtuose transkranijiniuose tyrimuose kontrasto jautrumas nebuvo žymiai pasikeitęs, o regos lauko pagerėjimas buvo tik keliais procentiniais punktais didesnis nei pradinės vertės. Pacientai retai pastebi tokius nedidelius pokyčius. Dauguma ataskaitų aprašo greitą pagerėjimą po stimuliacijos, su nedaug įrodymų apie ilgalaikį patvarumą. rtACS tyrime nedidelis regos lauko pagerėjimas išliko po 2 mėnesių viename matmenyje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau daugelis kitų rodiklių regresavo. Tikimasi, kad vieno seanso tDCS poveikis taip pat išnyks be pakartotinių seansų.

Be to, placebo efektai yra svarbūs. Kai kurie tyrimai nustatė, kad regos testai pagerėjo net ir naudojant tariamąją (neaktyvią) stimuliaciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Štai kodėl didesnis tyrimas parodė 29% pagerėjimą tarp tariamosios stimuliacijos respondentų. Neseniai atlikta neinvazinės stimuliacijos visų akių ligų apžvalga padarė išvadą, kad nedidelė vidutinė nauda (regos aštrumui, lauko aptikimui ir kt.) gali iš dalies atspindėti placebo arba praktikos efektus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, „aktyvioji“ stimuliacija dažnai aplenkė tariamąją stimuliaciją tik nedideliu skirtumu, o kartais tariamosios stimuliacijos pagerėjimai buvo tokie pat dideli. Šis neaiškumas reiškia, kad ankstyvuosius bandomųjų tyrimų rezultatus turime vertinti atsargiai.

Galimi mechanizmai

Jei smegenų stimuliacija iš tiesų pagerina regėjimą, kaip ji veikia? Viena idėja yra žievės plastiškumas: regos žievė gali sustiprinti silpnus takus ir atskleisti „atsarginius“ grandynus po akies pažeidimo. Stimuliacija gali padidinti augimo faktorių lygius arba pakeisti neuromediatorius, palengvinant smegenų prisitaikymą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pavyzdžiui, manoma, kad anodinė tDCS šiek tiek depoliarizuoja neuronus, potencialiai stiprindama sinapsinį plastiškumą regos srityse. Kita idėja yra triukšmo mažinimas: degeneruojant regėjimui, likę signalai iš akies gali būti „neuraliniame triukšme“. Kai kurie tyrimai (kitų tinklainės ligų atveju) rodo, kad triukšmo mažinimas gali greitai pagerinti suvokimą. Pavyzdžiui, vienas tyrimas su proliferacine diabetine retinopatija nustatė, kad taikant katodinę tDCS (kuri gali slopinti hiperaktyvius neuronus) pagerėjo regos užduotys. Autoriai pasiūlė, kad tDCS greičiausiai sumažino atsitiktinio neuralinio aktyvumo lygį, taip išaiškindama tikrąjį regos signalą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Analogiškai, jei išlikusios tinklainės ganglijų ląstelės glaukomos atveju yra triukšmingos, tDCS gali padėti „nutildyti“ tą triukšmą ir padidinti kontrasto ar lauko jautrumą.

Kita vertus, kai kurie efektai gali būti visai ne fiziologiniai. Stimuliacija gali padidinti budrumą arba sukurti placebo jausmą „kažkas vyksta“, o tai gali pagerinti testų rezultatus. Iš tiesų, regos nervo stimuliacijos tyrime buvo pažymėta, kad didžioji dalis srovės iš tikrųjų keliauja per tinklainę ir regos nervą, o ne giliąją žievę (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nors šie autoriai vis dar teigia, kad po gydymo atsiranda smegenų sinchronizacijos pokyčių (EEG ritmai regos srityse), sunku atmesti nespecifinius efektus. Siekiant atskirti šias galimybes, ateities tyrimai turi derinti smegenų matavimus (pvz., EEG ar fMRI) su regos testais.

Ateities tyrimai – griežtumo didinimas

Atsižvelgiant į iki šiol gautus kuklius ir nevienareikšmius rezultatus, ateities tyrimai turi būti kruopščiai suplanuoti. Pagrindiniai elementai:

- Atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimo planas: Kiekviena tikrosios stimuliacijos grupė turi turėti tariamąjį gydymą, kuris imituoja pojūtį (pvz., trumpas srovės padidinimas, bet be nuolatinės stimuliacijos). Tiek pacientai, tiek tyrėjai turi būti aklinai informuoti (t.y., nežinoti, kuri stimuliacija tikra, kuri tariamoji). Tai yra labai svarbu, norint atsižvelgti į mokymosi ir placebo efektus.
- Keli seansai: Pavieniai seansai sukelia tik trumpalaikius efektus. Tyrimai turėtų išbandyti pakartotinius seansus (pvz., kasdien 1–2 savaites), nes neuroplastiniams pokyčiams dažnai reikia pasikartojimo. VIRON tyrimas atlieka 10 seansų po 25 minutes kiekvienam glaukoma sergančiam pacientui (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
- Objektyvūs rezultatai: Naudokite standartizuotus regos testus, tokius kaip automatinė perimetrija (vidutinis defektas, bendras nukrypimas), kontrasto jautrumo diagramos ir net elektrofiziologija (VEP ar EEG) kaip antrinius matavimus. Didelės raiškos perimetrija gali aptikti nedidelius pokyčius, tačiau rezultatai turi viršyti normalų testų kintamumą. Įtraukiant pacientų pranešimus apie regėjimą anketas, galima įvertinti realų poveikį.
- Tolesni matavimai: Norint įvertinti poveikio ilgaamžiškumą, regėjimas turėtų būti iš naujo patikrintas praėjus savaitėms po paskutinės stimuliacijos. Jei nauda išlieka, regos laukas (arba aštrumas) turėtų būti geresnis nei pradinės vertės.
- Neurovaizdavimas / fiziologija: Kombinavimas su funkcine MRT ar EEG gali parodyti, ar smegenų regos tinklai keičiasi po stimuliacijos. Pavyzdžiui, galima atlikti fMRI pateikiant regos stimulus prieš ir po gydymo, arba matuoti regos sričių ramybės būsenos ryšį. Tai padeda patikrinti, ar bet kokie suvokimo pokyčiai turi neuralinį koreliatą, ir gali atskirti plastikinius pokyčius nuo paprastos testų praktikos.

Tokie griežti tyrimai paaiškins, ar smegenų stimuliacija tikrai padeda sergant glaukoma, ar tai tiesiog placebo efektas. Iki tol tDCS ir TMS išlieka perspektyviomis tyrimų priemonėmis, bet neįrodytais gydymo metodais pacientams.

Išvada

Apskritai, bandomieji tyrimai dėl smegenų stimuliacijos glaukomos atveju praneša apie nedidelį regos lauko testų ar kontrasto užduočių pagerėjimą, tačiau jie dažnai yra panašūs į pagerėjimus, pastebėtus naudojant tariamąją stimuliaciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Neseniai atliktas atsitiktinių imčių tyrimas nustatė, kad vienas pakaušio a-tDCS seansas davė tik keliais procentais geresnį aptikimo tikslumą nei tariamoji stimuliacija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Didesnis regos nervo tyrimas parodė tam tikrą regos lauko pagerėjimą po kelių dienų transorbitalinės srovės, tačiau skirtumas, palyginti su tariamąja stimuliacija, nebuvo reikšmingas iškart po gydymo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pranešama apie šių pasiekimų „patvarumą“; vienas tyrimas nustatė nedidelį pranašumą tikrosios stimuliacijos atveju po 2 mėnesių pagal vieną rodiklį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau dauguma efektų neišliko.

Mechanistiškai, pagerėjimai galėtų atspindėti tikrus neuroplastinius pokyčius – smegenų persitvarkymą, siekiant geriau panaudoti likusius tinklainės signalus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – arba tiesiog netinkamo neuroninio triukšmo sumažinimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Arba, kai kuriuos pagerėjimus gali paaiškinti motyvaciniai ar placebo veiksniai. Esami įrodymai vis dar yra preliminarūs. Ateities tyrimams reikia gerai kontroliuojamų, pakartotinių seansų tyrimų, su objektyviais matavimais ir smegenų vaizdavimu, siekiant galutinai įrodyti, ar tDCS ar TMS gali padėti glaukomos pacientams.