Nikotinamidas ir mitochondrijų gelbėjimas: ar metabolinė terapija gali atkurti funkciją?

Glaucoma yra pagrindinė negrįžtamo regos praradimo priežastis, dažnai progresuojanti net ir kontroliuojant akispūdį (AKS). Vis daugiau įrodymų rodo, kad tinklainės ganglijų ląstelės (TGL) yra ypač pažeidžiamos metabolinio streso, ypač dėl lėtinio nikotinamido adenino dinukleotido (NAD+), kofermento, būtino mitochondrijų energijos gamybai, išeikvojimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Todėl nikotinamidas (NAM), vitamino B3 forma ir NAD+ pirmtakas, tapo perspektyvia neuroprotekcine terapija. Gyvūnų modeliuose ir ankstyvuose tyrimuose su žmonėmis, NAM papildai parodė reikšmingą TGL vientisumo ir funkcijos išsaugojimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šiame straipsnyje apžvelgiami naujausi atsitiktinių imčių klinikinių didelės dozės NAM (su piruvatu arba be jo) tyrimai ir aptariama, kaip NAD+ atnaujinimas gali „išgelbėti“ pažeistas, bet gyvybingas TGL. Jame taip pat aptariami dozavimo aspektai, saugumas, atsako heterogeniškumas, pacientų atranka ir vykstantys tyrimai.

Glaukomos metabolinis pagrindas ir NAD+ atnaujinimas

TGL turi itin didelius metabolinius poreikius ir priklauso nuo stiprios mitochondrijų funkcijos. Sergant glaukoma, senėjimas ir lėtinis stresas sukelia progresuojantį NAD+ išeikvojimą TGL. NAD+ yra pagrindinis kofaktorius oksidaciniame fosforilinime ir keliuose takuose (pvz., sirtuinų ir DNR atstatymo), kurie palaiko ląstelių išgyvenimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kai NAD+ lygis nukrinta, TGL patiria bioenergetinį sutrikimą, padidėjusį oksidacinį stresą ir tampa jautrios apoptozei. Nikotinamido papildai gali atkurti NAD+ per NAD+ gelbėjimo kelią. Tai padeda palaikyti mitochondrijų ATP gamybą ir aktyvuoja išgyvenimo fermentus (pvz., SIRT1), tuo pat metu užkertant kelią PARP1 (DNR atstatymo fermento, kuris kitu atveju gali išeikvoti NAD+) per dideliam aktyvavimui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Trumpai tariant, NAD+ atkūrimas gali atgaivinti „neaktyvias“ TGL. Pavyzdžiui, elektroretinografiniai tyrimai rodo, kad NAM gydytų glaukomos pacientų fotopinės neigiamos reakcijos (PhNR) amplitudės – objektyvus vidinės tinklainės (TGL) funkcijos matas – yra didesnės, palyginti su placebo grupe (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie tyrimai rodo, kad NAM apsaugo nuo ankstyvos mitochondrijų disfunkcijos ir gali padidinti TGL aktyvumą net ir atsiradus ligai. Gyvūnų glaukomos modeliuose didelės dozės nikotinamidas efektyviai išsaugojo TGL morfologiją ir užkirto kelią regos praradimui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kartu šie atradimai patvirtina idėją, kad pažeistos, bet dar ne mirusios TGL gali būti metaboliškai „atjaunintos“ papildžius NAD+ atsargas.

Klinikinių nikotinamido tyrimų įrodymai

Keli naujausi atsitiktinių imčių tyrimai išbandė didelės dozės nikotinamidą (su piruvatu arba be jo) glaukomos pacientams. Pagrindiniai rezultatai apima elektrofiziologiją (paterno arba fotopinė ERG) ir regos funkcijos tyrimus (regos laukas).

• Tik nikotinamido papildai (didelės dozės): Australijoje atliktame kryžminiame tyrime 57 pacientai, sergantys gydoma pirminės atvirojo kampo glaukoma, atsitiktinai buvo suskirstyti į dvi grupes: vienai buvo skiriamas didelės dozės NAM (1,5 g/d 6 savaites, po to 3,0 g/d 6 savaites) , kitai – placebas, o vėliau grupės buvo sukeistos (www.researchgate.net). Šiame tyrime vidinės tinklainės funkcija žymiai pagerėjo vartojant NAM. PhNR amplitudė (Vmax) padidėjo ~14,8% vartojant NAM (palyginti su 5,2% vartojant placebą, p=0,02), o PhNR/b bangos santykis padidėjo ~12,6% vartojant NAM (p=0,002) (www.researchgate.net). Pažymėtina, kad 23% pacientų, vartojančių NAM, parodė PhNR pagerėjimą, viršijantį natūralų kintamumą, palyginti su tik 9% vartojančių placebą (www.researchgate.net). Taip pat buvo tendencija į geresnius regos laukus: 27% akių pagerėjo ≥1 dB vidutinio nuokrypio atžvilgiu vartojant NAM, palyginti su tik 4% vartojant placebą (p=0,02) (www.researchgate.net). Atitikimas buvo puikus (>94%), ir NAM buvo gerai toleruojamas. Šie rezultatai rodo, kad vienas NAM gali pagerinti objektyvius TGL funkcijos rodiklius per kelis mėnesius, net ir nemažinant AKS (www.researchgate.net).

• Nikotinamidas ir piruvatas: 2-ojo etapo tyrime (JAMA Ophthalmology 2021) 57 glaukomos pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į dvi grupes: vienai buvo skiriamas nikotinamidas (1,5 g/d 6 savaites, po to 3,0 g/d 6 savaites) kartu su kalcio piruvatu, kitai – placebas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šiame tyrime buvo vertinama standartinė automatinė perimetrija (SAP) per ~2 gydymo mėnesius. NAM+piruvato grupėje buvo žymiai daugiau pagerėjusių regos lauko vietų nei placebo grupėje. Tiesą sakant, gydytose akyse taškinio jautrumo pagerėjimo tikimybė buvo tris kartus didesnė (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Saugumas buvo geras. Svarbu, kad pagerėjimai pasireiškė srityse, kuriose buvo lengvas ar vidutinio sunkumo regos lauko praradimas, o ne stipriai pažeistose ar mirusiose srityse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai leidžia manyti, kad metabolinė terapija atgaivino TGL, kurios buvo „pažeistos, bet nemirusios“, todėl buvo gauti geresni perimetrijos ir ERG rodikliai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Atitinkamai su tik NAM tyrimu, šis tyrimas rodo trumpalaikį funkcinį pagerėjimą papildžius NAD+ atsargas, nors struktūriniai rodikliai (pvz., OCT TGL sluoksnio storis) nepakito.

Apibendrinant, abu tyrimai parodė funkcinį pagerėjimą glaukomos pacientams, vartojantiems NAM. Australijos kryžminis tyrimas (NAM vs placebas) nustatė statistiškai reikšmingą PhNR pagerėjimą ir tendencijas regos lauko MD atžvilgiu (www.researchgate.net). JAMA tyrimas (NAM+piruvatas) parodė daugiau pagerėjusių regos lauko taškų po gydymo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Poveikis apskritai buvo nedidelis ir pastebėtas per kelias savaites; reikalingi didesni ir ilgesnės trukmės tyrimai, siekiant įvertinti patvarumą.

Mechanizmas: gyvybingų TGL „gelbėjimas“

Kaip NAM gali duoti tokius rezultatus? Pagrindinė koncepcija yra užmigusios arba pažeistos TGL. Sergant glaukoma, kai kurios TGL turi sutrikusią metabolinę veiklą, bet išlieka gyvybingos. Padidindamas NAD+ kiekį, NAM gali suaktyvinti mitochondrijų ATP gamybą šiose ląstelėse, pagerindamas jų aktyvumą ir sinapsinę funkciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). JAMA straipsnyje pastebėta, kad regos pagerėjimai daugiausia pasireiškė tyrimo vietose, kuriose jautrumas buvo lengvai ar vidutiniškai sumažėjęs, dažnai skotomų pakraščiuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Priešingai, stipriai pažeistos sritys (kur TGL greičiausiai negrįžtamai prarastos) nepagerėjo. Kitaip tariant, NAM, atrodo, atkuria iš dalies degeneravusių TGL funkciją. Be to, NAM derinimas su piruvatu (energijos substratu) gali sustiprinti įvairiapusę metabolinę paramą.

Molekuliniame lygmenyje padidėjęs NAD+ gali aktyvuoti neuroprotekcinius kelius. Pavyzdžiui, sirtuinui-1 (SIRT1) reikalingas NAD+ mitochondrijų fermentų deacetilinimui ir atsparumo stresui palaikymui, o poli-ADP-ribozės polimerazė-1 (PARP-1) vartoja NAD+, kai ji per daug aktyvi DNR pažeidimo metu. Didindamas NAD+ atsargas, NAM gali palaikyti SIRT1 aktyvumą ir riboti PARP sukeltą ląstelių mirtį. Keli tyrimai su gyvūnais patvirtino, kad NAM papildai stabilizuoja mitochondrijų sveikatą, išsaugo TGL dendritus ir palaiko regos nervo vientisumą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vienoje apžvalgoje pažymima, kad NAM „didina NAD+ lygius, apsaugo nuo ankstyvos mitochondrijų disfunkcijos ir padidina fotopinės neigiamos reakcijos amplitudes“ eksperimentinės glaukomos atveju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, NAD+ papildymas yra įtikinamas klinikinių pastebėtų pagerėjimų mechanizmas.

Dozavimo ir saugumo aspektai

Klinikiniuose tyrimuose paprastai buvo naudojamos didelės geriamojo nikotinamido dozės (1,5–3,0 g/d). Anksčiau minėtuose tyrimuose pacientai vartojo nuo 1500 iki 3000 mg per dieną. Šios dozės gerokai viršija įprastą su maistu gaunamą kiekį, tačiau vis dar patenka į diapazonus, išbandytus kitose srityse (pvz., Alzheimerio ligos tyrimuose). Farmakokinetiniai duomenys rodo, kad NAM yra plačiai metabolizuojamas pirmojo praėjimo metu, todėl tik nedidelė dalis pasiekia tinklainės audinius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi didelės dozės skirtos šiam apribojimui įveikti. Vis dar neaišku, ar net didesnės dozės būtų veiksmingesnės ar toleruojamos; tyrimuose su gyvūnais dažnai naudojamos daug didesnės dozės, atsižvelgiant į svorį, o tai kelia abejonių dėl galimybės taikyti žmonėms (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Iki šiol trumpalaikis toleravimas atrodo geras. Tyrimuose buvo pranešta tik apie lengvą virškinimo trakto diskomfortą kaip dažniausią šalutinį poveikį. Pavyzdžiui, vienoje apžvalgoje nustatyta, kad dozės iki 3 g/d 6–12 savaičių buvo gerai toleruojamos, be sunkių nepageidaujamų reiškinių ar kepenų fermentų padidėjimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kryžminiame tyrime atitikimas buvo puikus, o NAM buvo „gerai toleruojamas, su minimaliais šalutiniais poveikiais“ (www.researchgate.net). Panašiai, JAMA tyrime nebuvo pranešta apie rimtų saugumo problemų. IJMS apžvalga patvirtina, kad net kombinuotas NAM+piruvatas buvo gerai toleruojamas didelėmis dozėmis, pasireiškė tik nedideli virškinimo trakto simptomai ir nebuvo rimtų įvykių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Buvo pranešta tik apie keletą gydymo nutraukimo atvejų. Nedideliame atvirame NAM tyrime, skirtame glaukomai, 3 iš 87 pacientų (apie 3%) nutraukė gydymą dėl šalutinių poveikių (daugiausia virškinimo trakto) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Apskritai, palankus NAM saugumo profilis (maža kaina, geriamasis vartojimas) yra džiuginantis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau ilgalaikis saugumas tebėra atviras klausimas. Dauguma tyrimų truko nuo kelių savaičių iki kelių mėnesių. Nikotinamidas nėra visiškai inertiškas – teoriškai, labai didelės dozės, vartojamos daugelį metų, galėtų paveikti kepenų funkciją, metilinimo būseną ar kitas sistemas. Vienoje apžvalgoje pažymėta, kad nors NAM „trumpuoju laikotarpiu buvo gerai toleruojamas“, įrodymai apie lėtinį vartojimą yra riboti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vykdomi tyrimai stebės kepenų fermentus ir kitus laboratorinius rodiklius, siekiant užtikrinti saugumą. Didžiausiame pasaulyje NAM tyrime (Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) 3 g/d buvo vartojami 3 metus be didesnių problemų, tačiau taikymas glaukomos pacientams dar laukia tyrimų.

Pacientų atranka ir atsako heterogeniškumas

Tikimasi, kad ne visi glaukomos pacientai reaguos vienodai. Turimi duomenys rodo didžiausią naudą ankstyvos ar vidutinio sunkumo ligos atveju, kol TGL sluoksnio (RNFL) praradimas netampa galutinis. Tyrimuose, regos/ERG pagerėjimai buvo pastebėti sektoriuose su vidutiniu deficitu, o regos laukai, kurie jau buvo ties matavimo „apatinė riba“ arba žemiau jos, funkcijos neatgavo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai reiškia, kad akyse su labai plonu RNFL („apatinės ribos efektas“ progresuojančios glaukomos atveju) gali būti per mažai gyvybingų TGL, kad jas būtų galima išgelbėti. Priešingai, pacientai su lengvu ar vidutinio sunkumo regos lauko praradimu vis dar turi daug gyvybingų, bet pažeistų TGL, todėl jie yra idealūs kandidatai.

Pavyzdžiui, JAMA tyrimas nustatė, kad pagerėję regos lauko taškai vartojant NAM/piruvatą buvo „tie, kurių jautrumas buvo lengvas ar vidutinis“, kas atitinka iš dalies disfunkcinių ląstelių gelbėjimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). „Biomedicines“ apžvalgoje tai atkartojama, pažymint, kad didžiausią naudą gavo vietos su tarpiniu jautrumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Priešingai, nė vienam pacientui trumpuoju laikotarpiu nepasireiškė struktūrinis pagerėjimas (RNFL storis), o tai rodo, kad NAM neatkuria aksonų, bet atgaivina funkciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, pacientams, sergantiems ankstyvos stadijos glaukoma ir turintiems pakankamą RNFL, gali būti didžiausia nauda.

Kiti veiksniai gali paveikti atsaką. Pavyzdžiui, glaukoma yra heterogeniška (aukšto spaudimo vs normalaus spaudimo, skirtingas genetinis fonas, gretutinės ligos). Vienas tyrimas (Gustavsson 2023) parodė, kad pacientams, sergantiems sunkia liga, faktiškai padidėjo kraujagyslių perfuzija vartojant NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), užuominant, kad sunki glaukoma gali turėti naudos kraujagyslių atžvilgiu, net jei TGL atsakas yra ribotas. Tačiau elektrofiziologija ir regos laukai greičiausiai pagerėja tik tuo atveju, jei išgyvena pakankamai TGL. Apibendrinant, pacientų atranka vis dar tiriama, tačiau pagrįsta hipotezė yra ta, kad ankstyvos stadijos, metaboliškai pažeistos akys greičiausiai parodys funkcinį gelbėjimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Vykdomi tyrimai

Šiuo metu vyksta keli dideli tyrimai, siekiant nuodugniai įvertinti nikotinamido terapiją glaukomos atveju:

• Londono universiteto koledžo 3 fazės tyrimas (NCT05405868) tiria iki 3,0 g/d NAM vartojimą 27 mėnesių atvirojo kampo glaukomos pacientams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pagrindinis jo rezultatas yra vidutinio regos lauko jautrumo pokyčiai laikui bėgant (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Umeå universiteto glaukomos nikotinamido tyrimas (NCT05275738) planuoja 2 metus vartoti 3,0 g/d NAM, palyginti su placebu, sutelkiant dėmesį į regos lauko progresavimo rodiklius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Australijos vadovaujamas tyrimas (NCT04784234) vertina „GlaucoCetin“ maisto papildą (kuriame, be kitų medžiagų, yra NAM), su tokiais vertinimo kriterijais kaip elektrofiziologija ir kontrasto jautrumas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Kolumbijos universitetas vykdo NAM+piruvato RCT (NCT05695027) 20 mėnesių laikotarpiu, o vertinimo kriterijai apima centrinį regos lauką ir OCT RNFL storį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Šie tyrimai užpildys pagrindines spragas: poveikio patvarumą (progresavimą per metus), struktūrinius koreliatus (OCT pokyčius) ir realaus pasaulio įgyvendinamumą. Jie taip pat pritrauks didesnes ir įvairesnes kohortas, potencialiai atskleidžiant, kurios pogrupės (ligos sunkumas, glaukomos tipas, pradiniai NAD+ lygiai) gauna didžiausią naudą.

Neatsakyti klausimai

Nepaisant daug žadančių ankstyvųjų duomenų, daugelis klausimų lieka neatsakyti. Kol kas nenustatyta, ar NAM tik sukelia trumpalaikį funkcinį pagerėjimą, ar iš tikrųjų lėtina ilgalaikę neurodegeneraciją. Ar pagerėjimai išlieka nutraukus papildų vartojimą, ar reikalingas nuolatinis gydymas? Optimali dozė ir schema (pvz., ar vartoti pulsuojančiai, ar ciklais) yra nežinomos. Specifiniai pacientų veiksniai (pvz., sisteminis NAD+ metabolizmas, dieta, genetika), kurie prognozuoja atsaką, nebuvo apibrėžti. Ir neaišku, kaip NAM terapija turėtų integruotis su kitomis neuroprotekcinėmis strategijomis.

Svarbu tai, kad struktūriniai rezultatai kol kas nuvylė: nė viename tyrime nebuvo pranešta apie RNFL ar ganglijų ląstelių komplekso storio padidėjimą. Tai rodo, kad NAD+ papildymas gali suteikti funkcinio laiko, bet nepakeisti prarastų ląstelių. Ar ilgalaikis gydymas gali bent jau išsaugoti RNFL nuolydį, yra pagrindinis atviras klausimas. Ateityje reikės stebėti akis per daugelį metų.

Nepaisant to, esami tyrimai parodė, kad metabolinė terapija yra pakankamai įmanoma ir saugi, kad būtų galima tęsti. Tikimasi, kad šie į NAD+ nukreipti metodai papildys tradicinius AKS mažinančius metodus ir galiausiai taps individualizuotos glaukomos priežiūros dalimi.

Išvada

Didelės dozės nikotinamidas rodo biologinį pagrįstumą ir ankstyvus klinikinius pažadus dėl TGL „metabolinio gelbėjimo“ sergant glaukoma. Atsitiktinių imčių tyrimai praneša apie trumpalaikius pagerėjimus elektrofiziologijoje ir regos laukuose, ypač srityse su lengvu ar vidutinio sunkumo pažeidimu (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamido mechanizmas – NAD+ papildymas mitochondrijų funkcijai atkurti – suteikia įtikinamą pagrindą pažeistų TGL gelbėjimui prieš ląstelių mirtį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pagrindiniai aspektai apima dozių iki ~3 g/d vartojimą (gerai toleruojamą per kelias savaites) ir virškinimo trakto poveikio stebėjimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kai per ateinančius metus bus paskelbti didesni daugiacentriai tyrimai, sužinosime, ar ši metabolinė terapija gali ilgam sulėtinti glaukomos progresavimą ir kuriems pacientams ji bus naudingiausia.