Neuroprotekcija už spaudimo ribų: kas tikra, kas perdėta

Glaukoma sukelia regos praradimą pažeisdama regos nervą, dažnai susijusi su aukštu intraokuliniu spaudimu (IOS) akyje. Šiuo metu vienintelis įrodytas būdas sulėtinti glaukomos progresavimą yra IOS mažinimas lašais ar operacija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau daugelis pacientų vis dar praranda regėjimą, nepaisant gero spaudimo kontrolės, todėl gydytojai tiria nuo spaudimo nepriklausomas strategijas, skirtas tiesiogiai apsaugoti tinklainės nervines ląsteles (neuroprotekciją). Šis straipsnis apžvelgia naujausius tyrimus apie šias strategijas ir atskiria patikimą mokslą nuo perdėtų teiginių.

Naujausia apžvalga primena, kad po dešimtmečių darbo „tik nedaugelis neuroprotekcinių terapijų pasiekė klinikinės sėkmės“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, labai nedaug gydymo būdų, išskyrus spaudimą mažinančius, parodė aiškią naudą pacientams. Kol kas visi pacientai turėtų suprasti, kad geriausi įrodymai vis dar palaiko agresyvią spaudimo kontrolę, o kiti metodai lieka eksperimentiniai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Alfa-2 adrenerginiai agonistai (brimonidinas ir panašūs vaistai)

Viena glaukomos vaistų klasė, turinti siūlomą neuroprotekcinį poveikį, yra alfa-2 adrenerginiai agonistai. Dažniausias pavyzdys yra brimonidinas, akių lašai, kurie mažina spaudimą, bet taip pat siunčia signalus per alfa-2 receptorius tinklainėje. Tyrimuose su gyvūnais brimonidinas pasirodė perspektyvus kaip nervų apsauga. Pavyzdžiui, 2021 m. eksperimentas su pelėmis parodė, kad vietinis brimonidinas sumažino uždegiminį stresą ir išsaugojo tinklainės ganglinių ląstelių (TGL) funkciją po pažeidimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tame tyrime, elektros signalai iš tinklainės buvo stipresni, o apdorotose akyse mirė mažiau nervinių ląstelių.

Nepaisant šių drąsinančių laboratorijos rezultatų, klinikiniai tyrimai su žmonėmis nepatvirtino aiškios naudos. 2020 m. atlikta visų brimonidino tyrimų sisteminė apžvalga aptiko tik keletą nedidelių tyrimų, rodančių prieštaringus rezultatus ir didelį neaiškumą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kita analizė padarė išvadą, kad bendri įrodymai yra „nepagrįsti“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Viename atsitiktinių imčių tyrime, pacientams, vartojusiems brimonidiną, regėjimo lauko praradimas reikšmingai nesumažėjo, palyginti su standartiniu gydymu, o autoriai perspėjo, kad bet koks akivaizdus pranašumas gali būti susijęs su šališkumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, brimonidinas išlieka naudingas IOS mažinantis vaistas, tačiau jo neuroprotekcinės savybės žmonėms dar turi būti įrodytos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

NMDA blokada (memantino tyrimai)

Kita idėja buvo naudoti NMDA receptorių antagonistus, kad blokuotų eksitotoksiškumą (per didelę stimuliaciją glutamatu). Memantinas yra Alzheimerio ligos vaistas, turintis tokį veikimą. Du dideli 3 fazės tyrimai (daugiau nei 2 200 pacientų, sergančių atvirojo kampo glaukoma) ketverius metus lygino geriamąjį memantiną (10 mg arba 20 mg per dieną) su placebu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deja, memantinas nesulėtino glaukomos progresavimo. Regėjimo lauko praradimo greitis iš esmės buvo toks pat memantino ir placebo grupėse (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bendroje analizėje memantinas neparodė jokio reikšmingo apsauginio poveikio regėjimo laukui ar regos nervo pažeidimui (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Iš tiesų, tie tyrimai „neparodo reikšmingos memantino naudos“ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) ir nepasiekė savo pirminio tikslo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paprastai tariant, memantinas nepasiteisino kaip glaukomos neuroprotektorius, todėl šiam tikslui jis nenaudojamas.

Rho-kinazės kelio inhibitoriai

Rho-kinazės (ROCK) yra fermentai, reguliuojantys ląstelių formą ir susitraukimą. Akių srityje ROCK inhibitoriai (tokie kaip ripasudilas, netarsudilas) yra naujas spaudimą mažinančių lašų tipas. Jie palengvina skysčio nutekėjimą atpalaiduodami akies drenažo kanalus. Tyrėjai taip pat nustatė, kad Rho-kinazės blokatoriai gali tiesiogiai apsaugoti nervines ląsteles. Tyrimuose su gyvūnais vietiniai ROCK inhibitoriai sumažino TGL žūtį po spaudimo sukelto pažeidimo. Pavyzdžiui, naujausias tyrimas su pelėmis parodė, kad kasdieniai ripasudilo lašai sumažino kenksmingą ROCK aktyvumą ir lėmė „mažesnį TGL ir aksonų [žūtį]“ palyginti su negydytomis akimis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kiti eksperimentai parodė, kad ROCK inhibitoriai, tokie kaip Y-27632 ir fasudilas, padėjo tinklainės nervams auginti naujus ryšius, nepaisant randėjimo in vitro, ir net skatino aksonų regeneraciją regos nervo pažeidimo modelyje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Šie atradimai rodo, kad ROCK inhibitoriai galėtų būti neuroprotekciniai, tačiau jų veiksmingumas pacientams dar neįrodytas. Praktiškai RIPASUDILAS ir NETARSUDILAS skiriami tik IOS mažinimui. Joks tyrimas su žmonėmis dar neparodė, kad jie pagerina regos rezultatus nepriklausomai nuo spaudimo. Taigi, ROCK inhibitoriai yra įdomus tyrimų objektas, tačiau jų nervus saugantis poveikis šiuo metu yra perdėtas iki klinikinių įrodymų.

Mitochondrijų ir metabolinė pagalba

Mitochondrijos yra ląstelių „jėgainės“, gaminančios energiją, reikalingą nervų ląstelėms. Įrodymai rodo, kad mitochondrijų disfunkcija prisideda prie glaukomos pažeidimo. Pavyzdžiui, sumažėjęs NAD⁺ (energiją pernešančios molekulės) lygis tinklainės nervuose siejamas su didesniu pažeidžiamumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Todėl tyrėjai bando būdus, kaip padidinti ląstelių energiją ir antioksidantus. Viena strategija yra nikotinamidas (vitaminas B₃), NAD⁺ pirmtakas. Laboratoriniuose glaukomos modeliuose didelės vitamino B₃ dozės dramatiškai apsaugojo tinklainės nervus. Džiugina tai, kad nesenas nedidelis klinikinis tyrimas davė pacientams dideles geriamojo nikotinamido dozes (1,5–3,0 g per dieną) ir matavo akių funkciją. Rezultatas: gydytose akyse buvo pastebėtas reikšmingas pagerėjimas atliekant elektrinį tinklainės funkcijos testą (fotopinį neigiamą atsaką), palyginti su placebu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Maždaug 23% pacientų, vartojusių nikotinamidą, parodė aiškų pagerėjimą, viršijantį matavimo kintamumą, palyginti su tik 9% placebo grupėje (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Buvo netgi tendencija stabilizuoti regėjimo lauko rezultatus vartojant nikotinamidą. Tai rodo, kad NAD⁺ metabolizmo palaikymas gali pagerinti tinklainės ląstelių veiklą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Didesni tyrimai jau vyksta.

Taip pat domina antioksidantai, palaikantys mitochondrijas. Kofermentas Q10 (CoQ10) yra natūralus antioksidantas, dalyvaujantis energijos gamyboje. Tyrimuose su gyvūnais CoQ10 apsaugojo tinklainės ląsteles. Pavyzdžiui, CoQ10 pristatymas į akį atitolino tinklainės ganglinių ląstelių apoptozę (užprogramuotą mirtį) ir sumažino kenksmingų glutamato kiekius žiurkių modelyje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pelėms duodant CoQ10 su maistu, sumažėjo oksidacinis stresas ir eksitotoksiniai pažeidimai, dėl ko po sužalojimo išgyveno apie 30% daugiau TGL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Netgi vietiniai lašai su CoQ10 ir vitaminu E išsaugojo tinklainės reakcijas pažeistose akyse. Šie rezultatai rodo, kad papildai, tokie kaip CoQ10, gali padėti, tačiau duomenų apie žmones yra labai mažai.

Apibendrinant, metabolinės terapijos (vitaminai, papildai ir t. t.) laboratorijose rodo perspektyvą, o kai kurie ankstyvieji tyrimai su žmonėmis (kaip nikotinamidas) yra teigiami. Tačiau nė viena iš jų dar neparodė ilgalaikio regėjimo išsaugojimo realiems pacientams. Šie gydymo būdai yra eksperimentiniai. Pacientai turėtų aptarti tokius papildus su savo gydytoju ir nelaikyti jų įrodytais vaistais.

Uždegimas ir imuniniai taikiniai

Uždegimas dabar pripažįstamas kaip glaukoma veikiantis veiksnys. Tinklainėje yra imuninių ląstelių (mikroglijų) ir palaikomųjų ląstelių (astrocitų), kurios streso metu tampa reaktyvios. Glaukomos tyrimų modeliuose padidėjęs IOS arba pažeidimas sukelia mikroglijų išsiskyrimą uždegiminių cheminių medžiagų (citokinų), galinčių sunaikinti tinklainės neuronus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pavyzdžiui, viename pelės glaukomos modelyje antibiotikas minociklinas (žinomas dėl mikroglijų raminimo) apsaugojo TGL, slopindamas šį uždegimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Apžvalgoje pažymima, kad glijinių ląstelių aktyvacija ir oksidacinis stresas nuolat stebimi sergant glaukoma, o tai rodo, kad terapijos, skirtos moduliuoti imuninį atsaką, gali padėti apsaugoti regos nervą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Šie atradimai atveria naujas galimybes (priešuždegiminiai akių lašai, imunomoduliuojantys vaistai, netgi vakcinos), tačiau kol kas nėra patvirtinto glaukomos gydymo, nukreipto į uždegimą. Šiuo metu šis tyrimas yra preliminarus. Pacientai turėtų suprasti, kad, skirtingai nei esant ligai, pavyzdžiui, uveitui, standartinis glaukomos gydymas neapima imunosupresijos. Į bet kokius teiginius apie proveržius „priešuždegiminių“ glaukomos gydymo srityje reikėtų žiūrėti atsargiai.

Surogatiniai žymenys ir tikrieji paciento baigties taškai

Vertindami naujas terapijas, tyrėjai dažnai remiasi surogatiniais žymenimis (pvz., IOS ar vaizdavimo matavimais), o ne griežtais klinikiniais baigties taškais (faktiniais regėjimo rezultatais). Surogatinis žymuo yra netiesioginis ženklas – pavyzdžiui, tinklainės nervo skaidulų storis OCT tyrimu arba kraujotakos rodikliai – kuris, manoma, koreliuoja su ligos progresavimu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Surogatų naudojimas gali pagreitinti tyrimus.

Tačiau surogatas turi būti patvirtintas, kad patikimai numatytų reikšmingą naudą pacientui. Apžvalgoje British Journal of Ophthalmology pabrėžiama, kad pagrindinis glaukomos tyrimo baigties taškas turėtų būti tai, kas rūpi pacientui (pvz., regėjimo lauko išsaugojimas ar gyvenimo kokybė) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pavyzdžiui, kiekvienas tyrimas tiesiogiai matavo regėjimo lauko praradimą kaip svarbiausią rezultatą. Priešingai, vien tik IOS sumažinimas ar nervų sluoksnio sustorėjimas nuskaitant yra naudingas tik tada, jei tai sumažina regėjimo praradimą. Jei naujas vaistas tik pagerina nuskaitymo rezultatus, bet pacientai vis tiek praranda regėjimą, nuskaitymo pokytis buvo klaidingas signalas.

Praktiškai, pacientai ir gydytojai turėtų sutelkti dėmesį į tikrus regėjimo rezultatus. Jei tyrimas giriamas kaip „neuroprotekcinis“, bet rodo tik pagerėjimą kokiame nors vaizdavimo ar biomarkerų tyrime, paklauskite, ar jis taip pat sumažino regėjimo praradimą per ilgus stebėjimo metus. Kaip atsargiai pažymi vienas ekspertas, nepatvirtintų surogatų naudojimas „gali privesti prie neteisingų išvadų“ apie gydymo vertę (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Išvados pacientams ir tyrimų perspektyvos

Ką pacientai turėtų žinoti: Šiuo metu geriausiai įrodytas būdas išsaugoti regėjimą sergant glaukoma yra griežta spaudimo kontrolė (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Visi nauji gydymo būdai, viršijantys tai, vis dar bandomi. Nėra jokių akių lašų, tablečių ar papildų, kuriuos FDA būtų patvirtinusi vien tik neuroprotekcijai. Pacientai turėtų atsargiai vertinti teiginius apie stebuklingus išgydymus. Pavyzdžiui, idėja, kad Alzheimerio ligos vaistas (memantinas) ar generinis papildas išgelbės jūsų regėjimą, nepagrįsta stipriais įrodymais. Reguliariai naudokite paskirtus akių lašus ar atlikite operacijas, kad palaikytumėte žemą IOS. Prieš pradėdami vartoti bet kokius papildus ar alternatyvias terapijas, pasitarkite su savo gydytoju. Kai kurie (pvz., vitaminai B3 arba CoQ10) turi teorinę naudą ir mažą riziką, tačiau kol kas nežinome, ar jie padės jums asmeniškai. Svarbiausi punktai, kuriuos reikia atsiminti:

• Spaudimo kontrolė yra įrodyta. Nuolatinis glaukomos vaistų ar gydymo vartojimas, siekiant išlaikyti IOS nustatytu lygiu, yra kritiškai svarbus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Neuroprotekcinių „stebuklingų kulkų“ kol kas nėra. Terapijos, tokios kaip brimonidinas, nikotinamidas, CoQ10 ir kt., yra tyrimo stadijoje. 2022 m. apžvalgoje pažymima, kad neuronų išgyvenamumo didinimas iš esmės tebėra tyrimų fazėje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Sutelkti dėmesį į regėjimą, o ne į perdėtą reklamą. Jei skaitote naujienas apie naujus „neuroprotekcinius“ akių lašus, patikrinkite, ar jie tikrai padėjo žmonėms išsaugoti regėjimą, ar tik pakeitė laboratorijos matavimus. Svarbūs tik pacientų rezultatai.
• Sveika gyvensena padeda. Gera bendra sveikata (fizinis aktyvumas, nerūkymas, kraujospūdžio ir diabeto kontrolė) palaiko akių sveikatą. Apšvietimas ir mityba taip pat svarbūs visai tinklainei. Apsvarstykite tokias maistines medžiagas kaip liuteinas, antioksidantai ir Omega-3, kurios turi įrodytą bendrą naudą akims, tačiau žinokite, kad jos nepakeičia glaukomos gydymo.

Klinicistams ir slaugytojams: Sekite vykstančius tyrimus. Dabartinės tyrimų kryptys, į kurias verta atkreipti dėmesį, apima: didesnės dozės nikotinamidas (vitaminas B₃) arba jo pirmtakai (nikotinamido ribozidas), kurie modeliuose parodė nuo dozės priklausomą apsaugą; nauji ROCK inhibitoriai su geresniu prasiskverbimu arba kombinuotos terapijos; metabolinio streso biomarkerius; ir pažangius vaizdavimo/DI metodus ankstyviems pažeidimams aptikti. Gali atsirasti imunomoduliuojančių vaistų (pvz., antikomplementinių ar anticikokininių priemonių) tyrimai. Svarbu, kad bet koks tyrimas, rodantis naudą surogatiniu būdu, turės būti tęsiamas su pacientų rezultatų tyrimais. Klinicistai turėtų padėti pacientams išlaikyti realius lūkesčius: daroma pažanga, tačiau nėra greitų sprendimų. Skatinkite norinčius pacientus dalyvauti klinikiniuose tyrimuose, nes gerai kontroliuojami tyrimai yra būtini norint patvirtinti ar paneigti šias naujas idėjas.

Išvada

Apibendrinant, nors laboratorijos mokslas nustatė daug intriguojančių būdų apsaugoti tinklainės nervus, vienintelis įrodytas gydymas nuo glaukomos išlieka intraokulinio spaudimo mažinimas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Visos kitos „neuroprotekcinės“ strategijos, nuo alfa-2 agonistų iki memantino ir toliau, šiuo metu turi arba neįrodytus, arba nuviliančius rezultatus pacientams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nauji taikiniai – tokie kaip Rho-kinazės slopinimas, mitochondrijų palaikymas ir uždegimo kontrolė – yra įdomios tyrimų kryptys, tačiau jų klinikinė vertė nepatvirtinta. Pacientai ir šeimos turėtų tęsti įrodymais pagrįstą terapiją ir atsargiai stebėti naujus pokyčius.

Klinicistai turėtų derinti viltį ir skepticizmą: šios besivystančios terapijos kada nors gali papildyti glaukomos gydymą, tačiau kol kas jos tebėra tiriamos. Kaip pažymi vieno eksperto apžvalga, po išsamių tyrimų tik „nedaugelis“ neuroprotekcinių gydymo būdų netgi pasiteisino sergant žmogaus neurodegeneracinėmis ligomis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bendra visuomenė nekantriai laukia rezultatų iš didesnių, gerai suplanuotų tyrimų (ypač tų, kurie sutelkia dėmesį į tikrus regėjimo rezultatus, tokius kaip regėjimo laukai ir gyvenimo kokybė). Paciento požiūriu, žinia yra aiški: kontroliuoti spaudimą, palaikyti sveikatą ir būti informuotam, bet nepasiduoti perdėtai reklamai.

Esmė: Toliau naudokite įrodytus glaukomos gydymo būdus ir palaikykite glaudų ryšį su savo akių gydytoju. Praneškite apie bet kokius šalutinius poveikius su smalsumu, tačiau prisiminkite, kad nauji „proveržio“ teiginiai reikalauja kruopštaus patvirtinimo. Mokslas kasmet sužino vis daugiau, tačiau šiandien spaudimo mažinimas yra geriausias jūsų pasirinkimas prieš regėjimo praradimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).