Senėjimas, Senescencija ir Glaukoma

Glaukoma yra pagrindinė aklumo priežastis, o jos rizika didėja su amžiumi. Senėjančiose akyse ląstelės gali pereiti į senescentinę būseną – nustoja dalytis, bet išlieka gyvos – ir išskiria kenksmingus signalus, vadinamus su senescencija susijusiu sekreciniu fenotipu (SASP). Senescentinės ląstelės akyje gali pabloginti ligos eigą. Pavyzdžiui, senos trabekulinio tinklo ląstelės (filtras akies priekyje) sustandėja ir užsikemša, padidindamos akies spaudimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tinklainėje ir regos nerve senescentinės ląstelės išskiria citokinus (pvz., IL-6, IL-8, IL-1β) ir fermentus (MMP), kurie sukelia uždegimą, audinių persitvarkymą ir nervų ląstelių mirtį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie SASP veiksniai buvo aptikti žmogaus glaukomos paveiktose akyse ir gyvūnų akių spaudimo modeliuose, kur jie skatina tinklainės ganglijinių ląstelių (TGL) pažeidimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šių ląstelių taikymas yra nauja idėja: jų pašalinimas arba nuraminimas gali padėti apsaugoti regos nervą.

Senescencija akyje

Senescentinės ląstelės kaupiasi pagrindiniuose akies audiniuose. Trabekuliniame tinkle (TT) senescencija sustandina tinklą ir padidina pasipriešinimą skysčio nutekėjimui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai padidina akispūdį, kuris yra pagrindinis glaukomos rizikos veiksnys. Žmonėms, sergantiems glaukoma, buvo išmatuota daugiau senescentinių TT ląstelių (pažymėtų tokiais fermentais kaip SA-β-gal, arba baltymais p16^INK4a ir p21^CIP1), palyginti su normaliomis akimis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Didelis p16 ir p21 kiekis TT ląstelėse koreliuoja su glaukoma, o į senatvę išgyvena mažiau TT ląstelių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Regos nervo galvutėje ir tinklainėje senėjimas ir stresas sukelia TGL ir pagalbinių ląstelių (astrocitų, mikroglijų) senescenciją. Šios ląstelės tada išskiria SASP veiksnius – uždegimą skatinančius citokinus (IL-6, IL-1β, IL-8), chemokinus (CCL2, CXCL5) ir matricos metaloproteinazes – kurie nuodija aplinkinius neuronus ir perduoda senescenciją kaimyninėms ląstelėms (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pelių modeliuose, kuriems būdingas padidėjęs akies spaudimas, ir žmogaus glaukomos audiniuose, buvo rasti padidėję IL-6, IL-1β, IL-8 ir kitų SASP žymenų lygiai, susiję su lėtiniu uždegimu ir TGL mirtimi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, senescencija ir SASP prisideda prie TT disfunkcijos ir regos nervo pažeidimo sergant glaukoma.

Kvercetinas ir Fizetinas kaip senolitikai

Senolitiniai vaistai yra agentai, kurie naikina senescentines ląsteles, o senomorfikai slopina jų kenksmingą sekreciją. Kvercetinas ir fizetinas yra natūralūs flavonoidai, turintys senolitinį arba senomorfinį aktyvumą. Kvercetinas randamas daugelyje vaisių ir daržovių ir yra žinomas kaip antioksidantas. Tyrimai rodo, kad kvercetinas gali selektyviai pašalinti senescentines ląsteles ir sumažinti SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jis taip pat pasižymi priešuždegiminėmis ir antioksidacinėmis savybėmis akyje. Tinklainės streso modeliuose kvercetinas padidina apsauginių fermentų (pvz., Nrf2 ir HO-1) kiekį ir sumažina ląstelių mirtį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kaip senolitikas, kvercetinas slopina NF-κB (pagrindinį SASP reguliatorių) ir mažina IL-6 bei kitų citokinų sekreciją iš senescentinių ląstelių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Fizetinas, kvercetino giminaitis, iškyla kaip galingas senolitikas. Viename pranešime fizetinas pranoko kvercetiną naikindamas senescentines ląsteles kultūroje ir pelėse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fizetino gydymas senoms pelėms sumažino p16^INK4a ir kitus senescencijos žymenis audiniuose, pagerino sveikatą ir prailgino gyvenimo trukmę (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fizetinas jau naudojamas kaip maisto papildas ir atrodo saugus. Jo stiprus senolitinis poveikis rodo, kad jis gali išvalyti ir senescentines akies ląsteles. Tiek kvercetinas, tiek fizetinas turi palankius saugumo profilius žmonėms, todėl jie yra patrauklūs tyrimams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ikiklinikiniai įrodymai glaukomos atveju

Glaukomos modeliuose senescentinių ląstelių pašalinimas parodė aiškią naudą. Ūminės akies hipertenzijos pelių modelyje daugelis TGL tapo senescentinėmis ir aktyvavo SASP genus po to, kai buvo padidintas akies spaudimas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tame tyrime mokslininkai naudojo genetinį triuką ir senolitinį vaistą dasatinibą, kad abliuotų (užmuštų) p16^INK4a teigiamas senescentines TGL. Nuostabu, kad ankstyvas šių ląstelių pašalinimas išgelbėjo likusias TGL: gydytos pelės daug geriau išsaugojo savo regos reakcijas ir TGL skaičių nei kontrolinės (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, senolizė apsaugojo regos nervą nuo nuolatinės žalos.

Nors ten buvo naudojamas dasatinibas, tai patvirtina idėją: jei senescentinės TGL ir glijos yra kaltininkės, tada jų taikymas turėtų padėti. Kvercetinas ar fizetinas gali veikti panašiai. Yra įrodymų, kad maistinis fizetinas pagerina akių funkciją genetinės glaukomos pelėms (DBA/2J padermės), sumažindamas tinklainės uždegimą ir išsaugodamas neuronus (nors šis atradimas reikalauja daugiau patvirtinimo).

Kitas tyrimas netgi nagrinėjo glaukomos pacientus, kurie atsitiktinai vartojo senolitikus. Retrospektyvinėje glaukomos pacientų, kurie atsitiktinai vartojo senolitinius agentus (dėl kitų ligų), apžvalgoje nebuvo pastebėta jokios žalos: pacientai, vartojantys senolitikus, neturėjo prastesnio regėjimo, didesnio spaudimo ar greitesnio regos lauko praradimo, palyginti su kontrolinėmis grupėmis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tiesą sakant, tai rodo, kad senolitikai nepažeidė akies ir palaiko tolesnius jų apsauginio poveikio tyrimus.

Senolizės nauda ir rizika akyje

Potenciali nauda: Senescentinių ląstelių pašalinimas TT ir regos nerve galėtų sumažinti uždegimą ir audinių disfunkciją. TT atveju tai galėtų atkurti sveikesnius nutekėjimo kanalus ir sumažinti akies spaudimą. Tinklainėje/nervo galvutėje tai gali nutraukti SASP sukeltos žalos ciklą, išsaugant TGL, kurios kitu atveju mirtų. Senolizė galėtų papildyti esamus glaukomos gydymo būdus (spaudimo mažinimą), nukreipdama dėmesį į ligos senėjimo komponentą.

Potenciali rizika: Regos nervas yra subtilus nervinis audinys. Teoriškai, ląstelių naikinimas – net jei jos yra „zombinės“ senescentinės ląstelės – gali turėti nenumatytų pasekmių. Pavyzdžiui, kai kurios pagalbinės ląstelės gali tapti iš dalies senescentinės, kad apribotų žalą, o staigus jų pašalinimas galėtų sukelti uždegimą. Be to, sisteminiai senolitiniai vaistai kartais veikia ir kitus audinius. Žinomas senolitikas navitoclax gali sukelti mažą trombocitų kiekį, todėl vaisto pasirinkimas ir dozė turi būti atidūs. Kvercetinas ir fizetinas paprastai yra gerai toleruojami, tačiau didelės dozės arba ilgalaikis poveikis akyje nėra ištirti. Bet kokiame tyrime reikia stebėti tinklainės ar regos nervo uždegimą, kraujavimą ar funkcijos praradimą. Kol kas, riboti duomenys (pvz., minėtas žmonių pranešimas) nerodo akivaizdaus akių toksiškumo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o tai yra džiuginanti žinia.

Tyrimo dizainas, biomarkerai ir stebėjimas

Norint ištirti senolitikus glaukomos ar akies senėjimo atveju, reikalingas kruopščiai suprojektuotas tyrimas. Galimas dizainas: atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas pacientams, sergantiems ankstyva glaukoma arba akies hipertenzija. Senolitikas (pvz., su pertrūkiais didelės dozės fizetinas ar kvercetinas) būtų vartojamas per burną arba akių lašų pavidalu (jei atsiras vietinio poveikio preparatų).

Pirminiai tikslai: Pagrindiniai rezultatai apimtų standartinius glaukomos matavimus – akispūdį (AKS), tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio (TNSL) storį pagal OCT vaizdus, regos lauko tyrimus ir šabloninę elektroretinogramą (PERG) arba regos sukeltuosius potencialus (RSP), siekiant įvertinti nervų funkciją. Šių rodiklių pagerėjimas arba lėtesnis blogėjimas būtų pagrindiniai neuroprotekcijos signalai.

Biomarkerai: Laboratorijoje senescencijos biomarkerų stebėjimas padėtų parodyti tikslinį veikimą. Pagrindinis žymeklis yra p16^INK4a. Šis ląstelių ciklo inhibitorius yra padidėjęs senescentinėse ląstelėse. Tyrimo metu būtų galima matuoti p16^INK4a RNR arba baltymų lygius pakaitalų mėginiuose. Pavyzdžiui, kraujo T-ląstelės arba odos ląstelės dažnai atspindi viso organizmo senescenciją ir gali sumažinti p16 po gydymo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Akies atveju, mokslininkai galėtų analizuoti pašalintas TT ląsteles (jei jos pašalinamos atliekant įprastinę glaukomos operaciją) dėl p16 ar SA-β-gal. Ašarų skystis arba akies skystis galėtų būti tiriami dėl SASP veiksnių, tokių kaip IL-6, IL-8 ir MMP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šių citokinų sumažėjimas po gydymo reikštų sumažėjusį SASP. Serijinė optinė koherentinė tomografija (OCT) angiografija taip pat galėtų parodyti kraujotakos ar ekstraląstelinės matricos pokyčius TT srityje.

Saugumo stebėjimas: Dalyviams būtų reguliariai atliekami akių tyrimai su išplėsta vyzdžio fundoskopija, siekiant patikrinti uždegimą, kraujagyslių pokyčius ar pigmentacijos pakitimus. Būtų stebimi cirkuliuojantys uždegimo žymenys (CRB, IL-6) ir kraujo rodikliai (atsiradus šalutiniam poveikiui, panašiam į pastebėtą su kitais senolitikais). Jei naudojamas akių preparatas, būtų galima pridėti tokius matavimus kaip ragenos storis ir endotelio ląstelių skaičius. Retrospektyvinis tyrimas [Source 7] patikino, kad regėjimas ir AKS išliko stabilūs, vartojant senolitikus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau tyrimui reikėtų intensyvesnio stebėjimo.

Tarpinės analizės turėtų stebėti, ar nėra regos aštrumo sumažėjimo ar naujų akių simptomų. Kadangi nervinio audinio atsinaujinimas yra lėtas, tyrimams gali prireikti daug mėnesių, kad būtų pastebėti struktūriniai pokyčiai, todėl dizainas galėtų apimti pradinę 6–12 mėnesių bandomąją fazę. Teigiami rezultatai tada galėtų paskatinti didesnių, ilgesnių tyrimų vykdymą.

Išvada

Ieškant naujų glaukomos ir regos nervo senėjimo terapijų, senolitikai, tokie kaip kvercetinas ir fizetinas, siūlo naują požiūrį. Nukreipdami dėmesį į kenksmingas senescentines ląsteles ir jų SASP veiksnius trabekuliniame tinkle ir regos nervo galvutėje, šie junginiai galėtų sumažinti su amžiumi susijusią žalą. Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad senescentinių ląstelių pašalinimas išsaugo tinklainės ganglijines ląsteles ir regėjimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o ankstyvieji duomenys iš žmonių rodo, kad senolitikai nepažeidžia akies (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Norint patikrinti šią idėją, reikės kruopščių klinikinių tyrimų, kuriuose būtų vertinami AKS ir nervų vizualizavimo rodikliai, senescencijos biomarkerai (p16^INK4a ir SASP citokinai) ir budrus saugumo stebėjimas. Jei bus sėkminga, senolizė galėtų tapti galinga priemone mūsų arsenale prieš glaukomą ir kitas su amžiumi susijusias regos neuropatijas.