Glaukomos sukeltos regos atkūrimo prognozė: 5, 10 ir 20 metų perspektyvos

Glaukoma sukelia laipsnišką tinklainės ganglijinių ląstelių (TGL), kurios siunčia regos signalus iš akies į smegenis, praradimą. Šiandieniniai gydymo būdai (vaistai, lazeriai ar chirurgija) tik mažina akies spaudimą, o tai gali sulėtinti regos praradimą, bet negali atkurti prarastų nervinių ląstelių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Iš tiesų, kaip pažymima vienoje naujausių apžvalgų, „kai kuriems pacientams [akies spaudimo] kontrolė gali būti bergždžia lėtinant ligos progresavimą“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nauji tyrimai sutelkti į tris metodus: neurogelbėjimą, siekiant išsaugoti ar sustiprinti išlikusias TGL; bioelektroninį/kortikinį sustiprinimą, siekiant apeiti pažeidimą; ir tikrąjį pažeistų ląstelių regeneravimą arba pakeitimą. Šie metodai turi labai skirtingas įgyvendinimo datas. Toliau paaiškiname, ką dabartiniai tyrimai ir reguliavimo būdai rodo kiekvienai kategorijai, naudodami optimistinį, bazinį ir konservatyvų scenarijus.

Trumpalaikės perspektyvos (mėnesiai–metai): Neurogelbėjimas ir neurostiprinimas

Per ateinančius kelerius metus dėmesys bus skiriamas neuroapsaugai/neurostiprinimui – terapijoms, kuriomis siekiama išsaugoti arba šiek tiek pagerinti esamų TGL funkciją, o ne jas atkurti. Tyrimai nustatė veiksnius (pvz., neurotrofinus ar genų signalus), kurie padeda pažeistoms TGL išgyventi. Pavyzdžiui, genų terapija pelėms parodė dramatišką TGL apsaugą: viena Harvardo komanda panaudojo tris Yamanakos reprogramavimo veiksnius pelėms, sergančiomis glaukoma, ir nustatė, kad pažeisti regos nervai regeneravo ir regėjimas pagerėjo (www.brightfocus.org). Šis koncepcijos įrodymas yra įdomus, tačiau dar labai ankstyvoje stadijoje (su pelėmis) ir toli gražu ne žmogaus gydymas.

Daugiau klinikiniu požiūriu, vyksta keli ankstyvieji tyrimai su žmonėmis. Pavyzdžiui, I fazės tyrime glaukomos pacientams buvo naudojami akių lašai, kuriuose yra nervų augimo faktoriaus (rhNGF) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lašai buvo saugūs ir gerai toleruojami, tačiau nedidelis tyrimas neparodyjo statistiškai reikšmingo regos pagerėjimo lyginant su placebu (nors buvo užuominų apie naudą) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, jokie gelbėjimo vaistai dar nebuvo patvirtinti tyrimuose. Apžvalgos sutinka, kad dauguma neuroprotekcinių strategijų (vaistų, papildų ar ląstelių), veikiančių gyvūnams, „klinikinėje praktikoje [glaukomai] buvo patvirtintos tik retais atvejais“ ir kad „kelias į glaukomos neuroapsaugą išlieka ilgas“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kai kurie pacientai ir gydytojai bando nereceptinius papildus (pvz., citikoliną, ginkmedį ar nikotinamidą) arba sisteminius vaistus (pvz., brimonidino akių lašus), tikėdamiesi poveikio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau nė vienas iš jų nėra įrodyta, kad atkuria regėjimą.

Susijusi idėja yra regos nervo ar tinklainės elektrinė stimuliacija. Nedideliuose klinikiniuose tyrimuose buvo bandoma dėti elektrodus prie akies, kad būtų perduodamos trumpos srovės, siekiant sulėtinti degeneraciją. Džiugu, kad vienas tyrimas, susijęs su transorbitaline regos nervo stimuliacija (ONS), pranešė, kad po neinvazinės stimuliacijos kurso apie 63 % gydytų akių neparodė tolesnio regos lauko praradimo per ~1 metus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, daugumos akių regėjimas stabilizavosi po gydymo. Tai rodo, kad elektrinė neuromoduliacija gali sustabdyti progresavimą kai kuriems pacientams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau šie rezultatai buvo nekontroliuojami ir jiems reikia patvirtinimo didesniuose tyrimuose. Iš tiesų, didelis daugiacentris tyrimas („VIRON“ tyrimas) dabar tiria pasikartojančią transorbitalinę kintamosios srovės stimuliaciją (rtACS), lyginant ją su placebo, glaukomos pacientams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ankstyvieji nedideli tyrimai užsiminė apie nedidelį regos lauko pagerėjimą po rtACS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau įrodymai vis dar yra riboti. „VIRON“ tyrimo rezultatai (tikimasi artimiausiais metais) bus esminis persilaužimo taškas šiam metodui.

Laiko juosta (trumpalaikis): Per ateinančius 3–5 metus galime tikėtis daugiau I/II fazės neuroprotekcinių terapijų (vaistų, augimo faktorių, genų vektorių) tyrimų. Jei kuris nors iš jų bus sėkmingas, tai gali lemti FDA pagreitintą tvirtinimą arba patvirtinimą šio dešimtmečio pabaigoje. Tačiau realu tikėtis daugiausiai nedidelių regos privalumų. Geriausiu atveju, vaistas gali sulėtinti regos praradimą arba šiek tiek ją pagerinti. Baziniu atveju, šios terapijos gali parodyti tendencijas, bet nepakankamai, kad būtų patvirtintos. Konservatyviu scenarijumi, jos gali užstrigti (kaip NGF lašai) ir pareikalauti dar daug metų tyrimų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pacientai neturėtų tikėtis išgijimo per ateinančius kelerius metus — dauguma tyrimų siekia tik sulėtinti arba nedaug pagerinti regėjimą, o ne atkurti tai, kas jau prarasta.

Vidutinės trukmės perspektyvos (5–10 metų): Elektrinis/bioelektroninis sustiprinimas

Per ateinančius 5–10 metų galime pamatyti sudėtingesnius bioelektroninius prietaisus ir genais pagrįstą regos sustiprinimą. Šie metodai bando apeiti arba kompensuoti prarastą TGL funkciją:

- Tinklainės/žievės protezai: Tokie prietaisai kaip tinklainės implantai (pvz., Argus II) ir žievės implantai siekia dirbtinai generuoti regos signalus. Nors Argus II (tinklainės implantas su laidais) buvo sukurtas tinklainės ligoms gydyti, panašios idėjos taikomos ir glaukomai: jei regos nervas yra miręs, galima visiškai apeiti akį ir stimuliuoti smegenis. 2016 m. „Second Sight“ (medicinos prietaisų įmonė) pranešė apie pirmąjį savo „Orion“ žievės implanto aktyvavimą pacientui, aklam dėl įvairių priežasčių (www.biospace.com). Implantuoti elektrodai regos žievėje sukėlė šviesos taškus (fosfenus), kuriuos pacientas galėjo suvokti (www.biospace.com). Pastaruoju metu darbas su šia technologija tęsiasi: 2023 m. nauja įmonė „Cortigent“ finansuoja „Orion“ smegenų implantą 15 mln. USD finansavimo etapu, skirtu regos atkūrimui (spectrum.ieee.org). Šie implantai išlieka eksperimentiniai, tačiau demonstruoja, kad tam tikras regos suvokimas gali būti pasiektas tiesiogiai stimuliuojant smegenis.

- Optogenetika ir genų terapija: Kita vidutinės trukmės strategija (daugiausia tiriama) yra optogenetika: genų terapijos naudojimas siekiant, kad likusios tinklainės ląstelės taptų jautrios šviesai. Pavyzdžiui, eksperimentinis vaistas „MCO-010“ yra bandomas tyrimuose su pacientais (turinčiais tinklainės ligų, tokių kaip Stargardto), siekiant, kad tinklainės ląstelės išreikštų mikrobinius opsinus, leidžiančius matyti naudojant paprastus šviesos signalus. Iš principo, panaši technika kada nors galėtų padėti vėlyvos stadijos glaukomos pacientams, suteikiant šviesos jautrumą bet kokioms išlikusioms vidinės tinklainės ląstelėms. Tačiau tai vis dar tiriama tinklainės ligoms, ir jokia optogenetinė terapija dar nėra arti patvirtinimo glaukoma ar kitoms regos nervo neuropatijoms gydyti.

- Kitos nervų sąsajos: Be regos protezų, ateities „bioninės akies“ tyrimai gali apimti implantus, kurie sąveikauja su regos keliais smegenyse ar akyje. Pavyzdžiui, įmonės ir laboratorijos tiria belaidžius lustus ant regos nervo ar smegenų kamieno. Tai yra labai ankstyvos stadijos koncepcijos.

Laiko juosta (vidutinės trukmės): Iki 2030 m. (10 metų ribos) galime pamatyti prototipus arba ankstyvuosius klinikinių tyrimų rezultatus. Pavyzdžiui, jei „Orion“ projektas bus sėkmingas nedideliuose tyrimuose, tvirtesnis smegenų implantas galėtų patekti į tyrimus su žmonėmis. Pirmiau minėtos finansavimo naujienos (spectrum.ieee.org) rodo agresyvų vystymą. Optimistinis scenarijus: Iki 2030-ųjų pradžios vienas ar du bioelektroniniai regos prietaisai galėtų būti prieinami keliems pacientams (su stipriai pažeistomis akimis dėl glaukomos ar kitų priežasčių). Jie suteiktų primityvų regėjimą (šviesos/tamsos formas), ne didelės raiškos, bet pakankamą pagrindinėms užduotims atlikti. Bazinis atvejis: Prietaisai gali pasiekti vėlyvuosius tyrimus su žmonėmis arba sąlyginius patvirtinimus iki 2030-ųjų vidurio, vis dar siūlydami žemos kokybės regėjimą. Konservatyvus: Techninės ir reguliavimo kliūtys (smegenų chirurgijos saugumas, finansavimo trūkumai) galėtų atidėti tai iki 2040 m. ir vėliau.

Pagrindiniai persilaužimo taškai: bet kokių naujų įvairių tinklainės ar smegenų implantų tyrimų rezultatai, FDA išankstiniai pateikimai ir net gyvūnų tyrimai, rodantys pagerintą raišką. Taip pat atkreipkite dėmesį į injekcinės elektronikos ar nanotechnologijų plėtrą (klinikinėje praktikoje dar nėra, bet verta stebėti).

Ilgalaikės perspektyvos (10–20+ metų): Tikrasis regeneravimas ir transplantacija

Drąsiausias tikslas – regeneruoti arba pakeisti prarastas TGL ir atkurti regos nervą. Biologiniu požiūriu tai yra sunkiausia. Iš esmės, naujos TGL (iš kamieninių ar reprogramuotų ląstelių) būtų persodinamos į tinklainę ir jų ilgi aksonai būtų nukreipiami atgal į smegenų regos centrą. Praktiškai tai susiduria su dviem pagrindinėmis kliūtimis: priversti naujas ląsteles išgyventi/integruotis tinklainėje ir priversti aksonus augti per regos nervą iki smegenų.

- Ląstelių ir genų terapija regeneracijai: Tyrėjai dirba su būdais, kaip paskatinti esamas ląsteles atkurti aksonus arba sukurti naujas TGL iš kamieninių ląstelių (pvz., indukuotų pluripotentinių kamieninių ląstelių). Gyvūnų eksperimentai yra daug žadantys: pavyzdžiui, Harvardo mokslininkai parodė, kad jie gali reprogramuoti senesnes TGL su Yamanakos veiksniais ir paskatinti jas regeneruoti aksonus bei atkurti regėjimą pelėms (www.brightfocus.org). Kitos komandos iš žmogaus kamieninių ląstelių išgavo TGL panašias ląsteles ir persodino jas į graužikų akis (su tam tikru trumpalaikiu išgyvenimu) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau nė vienas iš šių metodų dar nėra arti naudojimo žmonėms.

- Kliūtys: Ekspertai sutinka, kad visiška TGL pakeitimas yra dar toli. Viena apžvalga tiesmukai teigia, kad TGL transplantacija „optimistiškai reikalaus dešimtmečių, kol bus galima pagrįstai svarstyti klinikinį pritaikymą“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Net jei pavyktų išauginti naujas TGL, jos turi suformuoti teisingus ryšius tinklainėje ir centrinėse smegenyse (tai yra nepaprastai sudėtinga užduotis, nes regos sistemos laidai yra sudėtingi). Dabartiniai kamieninių ląstelių ar genų metodai vis dar yra laboratorinių tyrimų ar ankstyvųjų gyvūnų stadijų.

Laiko juosta (ilgalaikė): Žvelgiame į 15–30 metų perspektyvą (taigi gerokai po 2035 m.). Optimistinis: Geriausiu atveju, intensyvus mokslinių tyrimų finansavimas ir proveržiai (pvz., nervų karkasuose ar genų redagavime) galėtų paskatinti pirmuosius TGL transplantacijų ar regeneracijos tyrimus su žmonėmis per 10–20 metų. Vis dėlto, visiškas funkcinės regos atsistatymas greičiausiai užtruktų ilgiau. Bazinis atvejis: TGL regeneracija išliks eksperimentinė iki 2040 m., su palaipsniais pasiekimais (dalinis sujungimas, organoidai ir kt.). Konservatyvus: Gali praeiti keli dešimtmečiai (2050-ieji ar vėliau), kol bus paruoštas tikras regeneracinis gydymas, o tai reiškia, kad dabartinės kartos greičiausiai turės pasikliauti tarpinėmis terapijomis.

Naujausia apžvalga tai apibendrina: tik kelios eksperimentinės terapijos pasiekė faktinius tyrimus su žmonėmis, ir joje daroma išvada, kad kelias yra ilgas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuo tarpu kiekviena maža sėkmė (pvz., genų terapija, kuri lėtina glaukomą primatams, arba kamieninė ląstelė, kuri sukuria mažą naują nervų skaidulą) bus svarbus stebėtinas etapas.

Scenarijų analizė ir persilaužimo taškai

- Optimistinis scenarijus: Per ateinančius 5–10 metų kelios naujos gydymo priemonės sėkmingai praeis II fazės tyrimus. Neuroprotekcinis vaistas arba genų terapija, rodanti teigiamus regos rezultatus, galėtų būti patvirtinta maždaug iki 2030 m. Pirmosios kartos regos protezas (žievės implantas ar tinklainės prietaisas) pradėtų ribotą naudojimą pacientams. Iki 2040 m. kombinuotos terapijos (pvz., genų terapija ir implantas) suteiktų pacientams naują funkcinį regėjimą. Pagrindiniai persilaužimo taškai: sėkmingų tyrimų rezultatų paskelbimas per 5–7 metus, FDA proveržio statusas bent vienai terapijai ir funkcinio regos nervo regeneracijos demonstravimas dideliame gyvūnų modelyje.

- Bazinis scenarijus: Progresas yra stabilus, bet lėtesnis. Iki 2030 m. vyksta kai kurie III fazės neuroprotekcinių agentų tyrimai ir galbūt sąlyginis implanto prietaiso patvirtinimas. Regos pagerėjimai išlieka nedideli (pvz., nedidelis lauko išsaugojimas, pilkšvos spalvos raštai iš implantų). TGL pakeitimas vis dar yra eksperimentinis laboratorijose. Iki 2040 m. kelios klinikos siūlo „paskutinės išeities“ galimybes (pvz., implantuojamus regos lustus) pažengusiems atvejams. Pacientai turėtų tikėtis tik laipsniškų pagerėjimų kasmet. Stebėkite vidutinius etapus: sėkmingus vidutinės stadijos tyrimus, publikacijas, rodančias dalinį TGL sujungimą, ir galimas reguliavimo gaires dėl genų terapijų.

- Konservatyvus scenarijus: Mokslinės ir reguliavimo kliūtys viską sulėtina. Neuroprotekciniai gydymo būdai parodo tik nedidelę naudą arba tyrimai nepavyksta; progresas sustoja. Implantai išlieka testais su labai ribotu poveikiu ir iki 2035 m. nėra jokių rinkos produktų. Regeneracinės terapijos lieka gyvūnų tyrimuose su neaiškiu pritaikymu žmonėms. Tokiu atveju 20 metų perspektyva gali neatnešti jokių tikrai atkuriamųjų terapijų, o glaukomos pacientai vis dar pasikliautų tik spaudimą mažinančia priežiūra. Šio scenarijaus persilaužimo taškai būtų neigiami tyrimų rezultatai (pvz., didelio III fazės tyrimo nesėkmė) arba saugumo nesėkmės (prietaiso uždegimas, genų terapijos šalutiniai poveikiai).

Apibendrinant, pacientai ir gydytojai turėtų turėti realius lūkesčius. Gydymas nėra artimas, tačiau daugybė tyrimų krypčių teikia vilties. Artimiausiais metais dėmesys išliks sutelktas į pažeidimų lėtinimą. Tikrasis atkūrimas (ypač regos pagerinimas) greičiausiai neįvyks per naktį. Pagrįsta tikėtis kai kurių regėjimą išsaugančių ar šiek tiek pagerinančių gydymo būdų per ateinantį dešimtmetį, tačiau visiškas regos atsistatymas sergant glaukoma greičiausiai užtruks gerokai ilgiau nei 10 metų – o gal net dešimtmečius – pasak ekspertų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinicistai turėtų tai atvirai pasakyti: naujos terapijos (genų ar elektroninės) yra kuriamos, tačiau dar nėra paruoštos įprastiniam naudojimui. Pacientai turėtų aktyviai domėtis naujais tyrimais ir konsultuotis su specialistais dėl atsirandančių galimybių, bet taip pat tęsti reguliarią akių priežiūrą, siekiant maksimaliai išnaudoti turimą regėjimą.