Įvadas
Pseudoeksfoliacijos sindromas (PEX) yra su amžiumi susijusi akių būklė, pasižyminti plonų, baltų fibrilinių medžiagų kaupimuisi priekinės akies dalies struktūrose (tokiose kaip lęšiuko kapsulė ir vyzdžio kraštas) (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ši medžiaga gausi elastinių mikrofibrilių ir kitų ekstraląstelinės matricos baltymų, todėl PEX dažnai apibūdinama kaip elastozė – iš esmės per didelė elastinių skaidulų komponentų gamyba akyje (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Laikui bėgant, PEX gali sukelti padidėjusį akispūdį ir išprovokuoti glaukomos formą (vadinamą pseudoeksfoliacine glaukoma), kuri pažeidžia regos nervą ir, negydoma, gali sukelti regėjimo praradimą. Pacientams, sergantiems PEX, taip pat stebimas didesnis sergamumas kraujagyslių ligomis (pavyzdžiui, insultu ar širdies ligomis), o tai rodo galimą sisteminių veiksnių dalyvavimą.
Mokslininkai pastebėjo, kad pacientams, sergantiems PEX glaukoma, dažnai nustatomas didesnis aminorūgšties homocisteino kiekis kraujyje, lyginant su žmonėmis, nesergančiais šia liga. Homocisteinas yra normalaus baltymų metabolizmo šalutinis produktas – jis gaunamas iš nepakeičiamos aminorūgšties metionino. Labai daug baltymų turinčios dietos (ypač gyvūninės kilmės baltymų) gali tiekti daug metionino. Jei organizmas negali pilnai paversti homocisteino atgal į kitus naudingus junginius, homocisteinas gali kauptis kraujyje. Šiame straipsnyje nagrinėjame, kaip daug baltymų turinčios dietos ir vieno anglies atomo metabolizmas (priklausantis nuo B grupės vitaminų, tokių kaip folio rūgštis ir B12) gali paveikti homocisteino lygį ir taip potencialiai turėti įtakos pseudoeksfoliacinės glaukomos išsivystymo rizikai. Taip pat aptarsime, kaip nenormalus homocisteinas gali sutrikdyti fermentų, dalyvaujančių akies jungiamojo audinio statyboje ir pertvarkyme (ypač LOXL1, liziloksidazės fermento, kuris kryžmiškai jungia elastino skaidulas), veiklą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Galiausiai, pasiūlysime, kaip ateities tyrimai galėtų būti suprojektuoti, siekiant patikrinti šiuos ryšius, naudojant išsamius mitybos duomenis, genetinius tyrimus, kraujo biomarkerius ir pažangią akių vaizdo diagnostiką.
Baltymų suvartojimas, metioninas ir homocisteinas
Kai valgote baltymus, jūsų kūnas juos skaido į aminorūgštis – baltymų statybines medžiagas. Viena aminorūgštis, metioninas, gausiai randama daugelyje baltymų (ypač raudonoje mėsoje, kiaušiniuose ir pieno produktuose). Metioninas organizme paverčiamas homocisteinu. Paprastai homocisteinas yra arba perdirbamas atgal į metioniną, arba paverčiamas cisteinu, ir šis procesas labai priklauso nuo B grupės vitaminų – folio rūgšties (vitamino B9), vitamino B12 ir vitamino B6. Jei šių vitaminų trūksta, arba jei metionino su maistu gaunama labai daug, homocisteino kiekis kraujyje gali padidėti.
Kontroliuojami mitybos tyrimai su sveikais savanoriais rodo būtent tokį ryšį: 8 dienų daug baltymų turinti dieta (apie 21% energijos iš baltymų, palyginti su tik 9% mažai baltymų turinčioje dietoje) lėmė žymiai aukštesnį po valgio homocisteino lygį visą dieną, nors homocisteino kiekis nevalgius mažai pasikeitė (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Kitaip tariant, žmonėms pavalgius baltymų turinčių patiekalų, jų plazmos homocisteino kiekis šoktelėjo aukščiau, nei valgant mažai baltymų turinčius patiekalus (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Tyrėjai pažymėjo, kad „didelis baltymų, taigi ir didelis metionino – vienintelio homocisteino pirmtako maiste – vartojimas, gali padidinti plazmos tHcy koncentracijas“ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Praktiškai tai reiškia, kad dietos, kuriose gausu mėsos, žuvies, kiaušinių ar kitų daug metionino turinčių maisto produktų, gali laikinai padidinti homocisteino kiekį, nebent jos būtų subalansuotos pakankamu folio rūgšties ir B grupės vitaminų kiekiu.
Svarbu pabrėžti B grupės vitaminų vaidmenį. Net ir tie, kurie valgo daug baltymų, gali kontroliuoti homocisteino kiekį, jei jų mityba užtikrina pakankamai folio rūgšties, B12 ir B6. Priešingai, kai kurie vegetarai ar veganai (kurie gali vartoti mažiau metionino) iš tiesų turi aukštesnį homocisteino kiekį, jei jiems trūksta vitamino B12. Pavyzdžiui, viena apžvalga parodė, kad vegetarai (kurie dažnai negauna B12 iš mėsos) turėjo aukštesnį vidutinį homocisteino lygį nei visavalgiai (13,2 prieš 10,2 μM), daugiausia dėl B12 trūkumo (karger.com). Tai iliustruoja, kad svarbu ne tik pats baltymas, bet ir maistinių medžiagų pusiausvyra: be pakankamai vitamino B12 (ir folio rūgšties/B6), homocisteino kiekis didėja esant daugeliui skirtingų dietų (karger.com) (colab.ws).
Pseudoeksfoliacijos sindromas ir homocisteino lygis
Keli klinikiniai tyrimai dabar ištyrė homocisteiną pacientams, sergantiems pseudoeksfoliacija. Jie nuosekliai nustato, kad žmonės, sergantys PEX (ir ypač tie, kuriems išsivystė glaukoma), linkę turėti aukštesnį homocisteino kiekį. Pavyzdžiui, perspektyvusis tyrimas palygino 30 pacientų, sergančių PEX glaukoma, su tokio pat amžiaus kontrolinės grupės asmenimis. PEX glaukomos grupėje vidutinis plazmos homocisteino kiekis buvo apie 16,8 μM, o kontrolinėje grupėje – vidutiniškai 12,4 μM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dar labiau stebina tai, kad 50% PEX glaukomos pacientų turėjo homocisteino kiekį virš 15 μM (dažna „hiperhomocisteinemijos“ riba), o kontrolinėje grupėje – tik 10% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Panašiai, kitas tyrimas nustatė, kad tiek PEX sindromo, tiek PEX glaukomos pacientai turėjo žymiai padidėjusį plazmos homocisteino kiekį, palyginti su normaliais asmenimis – tačiau pacientai, sergantys įprasta (pirminės atvirojo kampo) glaukoma, tokio padidėjimo neturėjo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, pseudoeksfoliacija atrodo specifiškai susijusi su dideliu homocisteino kiekiu kraujyje (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
2012 m. atlikta metaanalizė apibendrino daugelį tyrimų ir patvirtino šį modelį. Tarp 485 PEX glaukomos atvejų ir 456 kontrolinių asmenų, vidutinis homocisteino kiekis PEX grupėje buvo apie 3,4 μM didesnis (db.cngb.org). PEX glaukomos pacientai taip pat turėjo šiek tiek mažesnį folio rūgšties kiekį nei kontrolinės grupės asmenys, nors jų B6 ir B12 lygiai buvo panašūs (db.cngb.org). Svarbu, kad metaanalizė nustatė aiškaus ryšio nebuvimą tarp dažnos MTHFR C677T geno mutacijos ir PEX glaukomos rizikos (db.cngb.org). Tai rodo, kad nors homocisteino lygis sergant PEX yra aukštesnis, paprasta MTHFR genetika pati savaime nepaaiškina rizikos. (MTHFR yra vienas iš pagrindinių fermentų, padedančių apdoroti folio rūgštį ir homocisteiną.) Nepaisant to, didelio metionino kiekio dieta ir nepakankamas B grupės vitaminų vartojimas gali padidinti homocisteino kaupimąsi, ypač genetiškai jautriems asmenims.
Apibendrinant, šie rezultatai kelia hipotezę, kad mitybos metioninas ir homocisteinas gali prisidėti prie PEX vystymosi ar progresavimo. Jei daug baltymų turinčios dietos nuolat didina homocisteino kiekį, tai gali paveikti akies audinius. Iš tiesų, PEX pacientams dažnai pasireiškia ne tik šie biocheminiai pokyčiai, bet ir jungiamųjų audinių pokyčiai (tokie kaip susilpnėjusios lęšiuką laikančios zonulės skaidulos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), pakitusi rainelė ir kt.), kurie gali būti jautrūs homocisteino poveikiui.
Ekstraląstelinė matrica, LOXL1 ir vieno anglies atomo metabolizmas
Medžiaga, nusėdusi PEX atveju, yra labai kryžmiškai susijungusi ir gausi elastinių skaidulų komponentų: ji sudaro elastino mikrofibriles (įskaitant baltymus, tokius kaip fibrilinas), kolagenus, fibronektiną ir kitus ekstraląstelinės matricos (ELM) baltymus (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Genetinis defektas, stipriausiai susijęs su PEX, yra LOXL1 (liziloksidazės tipo 1) – fermentas, kuris paprastai padeda kryžmiškai sujungti elastino skaidulas. LOXL1 priklauso liziloksidazės šeimai – vario priklausomiems fermentams, kurie katalizuoja kryžminius ryšius kolagene ir elastine deaminuodami lizino likučius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Iš tiesų, mokslinėse apžvalgose pažymima, kad „LOXL1 atrodo specifiškai reikalinga tropoelastino kryžminiam sujungimui ir buvo parodyta, kad ji dalyvauja elastinių skaidulų formavime, palaikyme ir pertvarkyme…“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, LOXL1 yra gyvybiškai svarbus sveikam elastinių skaidulų surinkimui.
PEX paveiktose akyse LOXL1 yra susijęs tiek genetiškai, tiek fiziškai. Tam tikri LOXL1 geno variantai dramatiškai padidina PEX riziką, o proteominės analizės aptiko patį LOXL1 baltymą eksfoliacijos nuosėdose. Pavyzdžiui, Shiwani Sharma ir kolegos, naudodami masės spektrometriją, tirdami chirurginiu būdu gautą PEX medžiagą, patvirtino, kad LOXL1 peptidai buvo aptikti visuose tirtuose mėginiuose. (Jie taip pat rado baltymų, tokių kaip apolipoproteinas E, klusterinas, komplementas C3, fibulinas ir kiti.) Tai rodo, kad LOXL1 yra esminė nenormalių fibrilių sudedamoji dalis.
Taigi, kodėl homocisteinas čia būtų svarbus? Didelis homocisteino kiekis arba vienas iš jo reaktyviųjų darinių, vadinamų homocisteino-tiolaktonu, gali chemiškai pažeisti baltymus, tokius kaip LOX/LOXL1. Biocheminiai tyrimai rodo, kad homocisteino-tiolaktonas yra stiprus negrįžtamas liziloksidazės aktyvumo inhibitorius (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tiksliau, homocisteino-tiolaktonas gali prisijungti prie fermento aktyviojo centro ir padaryti jį neaktyviu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Jei šis slopinimas vyksta akyje, jis gali sutrikdyti normalų kolageno ir elastino kryžminį sujungimą. Todėl per didelis homocisteino kiekis gali prisidėti prie nenormalios elastinių skaidulų homeostazės ir nepilnų fibrilių, būdingų PEX medžiagai, kaupimosi.
Be to, vieno anglies atomo metabolizmas yra glaudžiai susijęs su molekulių, reikalingų ELM gamybai, tiekimu. Pavyzdžiui, vieno anglies atomo keliai (įskaitant folio rūgštį ir B grupės vitaminus) padeda generuoti gliciną ir kitas aminorūgštis, reikalingas kolageno sintezei, taip pat S-adenozilmetioniną (SAM), universalų metilo donorą. (Iš tiesų, metabolomikos tyrimas parodė, kad S-adenozilmetionino lygis buvo žymiai mažesnis PEX pacientų akies vandenyje (www.frontiersin.org).) Mažesnis SAM kiekis gali sukelti visuotinę hipometiliaciją, potencialiai keisdamas ekstraląstelinės matricos baltymų ar fermentų genų ekspresiją. Be to, metabolomikos analizė ypač pabrėžė cisteino ir metionino metabolizmo kelią kaip vieną labiausiai sutrikusių PEX paveiktose akyse (www.frontiersin.org). Tai tvirtai rodo, kad vieno anglies atomo metabolizmo ir homocisteino tvarkymo pokyčiai yra susiję su pseudoeksfoliacijos ligos procesu.
Apibendrinant, yra pagrįstų biologinių kelių, siejančių mitybą ir vieno anglies atomo metabolizmą su PEX patologija:
- Metionino gausios dietos didina homocisteino lygį (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com).
- Vitaminų trūkumas (folio rūgšties, B12, B6) arba dažni MTHFR variantai gali dar labiau padidinti homocisteino kiekį.
- Padidėjęs homocisteinas (ir jo toksiniai metabolitai) slopina LOX/LOXL1 aktyvumą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), potencialiai sutrikdydamas elastino kryžminį sujungimą akyje.
- PEX audinys sudarytas iš kryžmiškai susijungusių elastinių mikrofibrilių, o LOXL1 funkcija, kaip žinoma, yra labai svarbi elastogenezei (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Visa tai kartu rodo, kad jei vieno anglies atomo metabolizmas yra sutrikęs (dėl mitybos ar vitaminų būklės), akies jungiamieji audiniai gali kaupti nenormalią fibrilinę medžiagą.
Siūlomas tyrimo planas
Siekiant patikrinti šias idėjas, tyrėjai galėtų įsteigti perspektyvinį kohortos tyrimą, orientuotą į mitybos baltymus, homocisteiną ir PEX vystymąsi. Būtų įtraukiami suaugusieji (60+ metų amžiaus) be PEX pradinėje stadijoje. Pradžioje kiekvienas dalyvis pateiktų labai išsamią mitybos informaciją (naudodamas maisto dienoraščius arba patvirtintus klausimynus), siekiant įvertinti bendrą baltymų, metionino ir kitų aminorūgščių suvartojimą, kartu su folio rūgšties, vitamino B6, B12 ir kt. suvartojimu. Būtų imami kraujo mėginiai plazmos homocisteino ir B grupės vitaminų kiekiui matuoti. Dalyviams taip pat būtų atliekamas genotipavimas dėl pagrindinių vieno anglies atomo metabolizmo variantų (tokių kaip MTHFR C677T polimorfizmas) ir žinomų LOXL1 rizikos alelių.
Laikui bėgant (pavyzdžiui, 5–10 metų), dalyviams būtų reguliariai atliekami akių tyrimai, įskaitant priekinės akies dalies vizualizaciją. Šiuolaikiniai vizualizavimo metodai – tokie kaip plyšinės lempos fotografija, didelės raiškos priekinės akies dalies OCT (optinė koherentinė tomografija) ar net konfokalinė mikroskopija – gali dokumentuoti ankstyvas pseudoeksfoliacijos nuosėdas ant lęšiuko kapsulės, rainelės ir kitų struktūrų. Pagrindiniai rezultatai būtų kliniškai akivaizdaus PEX (ir PEX glaukomos) išsivystymas ir kiekybiniai eksfoliacinės medžiagos naštos matai (pvz., lęšiuko ar vyzdžio nuosėdų ploto įvertinimas). Analizuodami, kam išsivysto PEX ar PEX glaukoma, tyrėjai galėtų nustatyti, ar didesnis mitybos metionino ir plazmos homocisteino kiekis (ypač žmonėms, turintiems mažai B grupės vitaminų ar tam tikrų MTHFR genotipų) prognozuoja didesnę PEX riziką.
Tokia kohorta paaiškintų, ar pakeičiami veiksniai, tokie kaip mityba ir vitaminų būklė, turi įtakos PEX. Jei tai pasitvirtintų, tai galėtų pasiūlyti paprastas prevencines strategijas (pavyzdžiui, B grupės vitaminų papildus ar mitybos koregavimus), skirtas sumažinti homocisteino kiekį ir potencialiai sumažinti PEX atsiradimą.
Išvada
Atsirandantys įrodymai sieja didelį homocisteino kiekį su pseudoeksfoliacine glaukoma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dietos, kuriose labai gausu baltymų (daug metionino), gali padidinti homocisteino kiekį (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), ypač kai nepakanka folio rūgšties ar B12. Tuo tarpu žinoma, kad homocisteinas trukdo liziloksidazės fermentams, kurie formuoja elastines skaidulas akyje (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kadangi pseudoeksfoliacija iš esmės yra patologinė elastogenezė priekinėje akies dalyje (www.frontiersin.org) (www.frontiersin.org), metionino/homocisteino disbalansas galėtų pagrįstai pabloginti arba išprovokuoti būklę. Iš tiesų, kraujo tyrimai rodo, kad daugeliui PEX pacientų pasireiškia hiperhomocisteinemija ir žemas folio rūgšties kiekis (db.cngb.org).
Siekiant visapusiškai suprasti šiuos ryšius, reikalingi gerai suplanuoti ilgalaikiai tyrimai. Siūlome perspektyvines kohortas, kurios kruopščiai matuotų aminorūgščių suvartojimą, vitaminų būklę ir genetiką, ir naudotų išsamią priekinio segmento vizualizaciją PEX nuosėdoms sekti. Tokie tyrimai galėtų atskleisti, ar mitybos intervencijos ar vitaminų papildai kada nors galėtų padėti užkirsti kelią arba sulėtinti pseudoeksfoliacinės glaukomos vystymąsi.
Šaltiniai: Naujausi klinikiniai ir biocheminiai tyrimai patvirtina šiuos ryšius (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (db.cngb.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).