Ar akių aprūpinimo krauju atkūrimas gali atkurti regėjimą? OCT-A ir kraujagyslių terapijos
Glaukoma yra liga, kai regos nervas palaipsniui praranda nervų skaidulas, dėl ko pablogėja regėjimas. Daugeliu atvejų, akispūdžio (arba IOP) sumažinimas yra patikrintas būdas sulėtinti ar sustabdyti progresavimą. Tačiau mokslininkai ilgai svarstė, ar pagerinus kraujo tiekimą į akį (akių aprūpinimą krauju) taip pat būtų galima išsaugoti ar net atkurti regėjimą. Nauji vaizdo gavimo įrankiai, tokie kaip optinės koherencinės tomografijos angiografija (OCT-A), gali neinvaziniu būdu išmatuoti mažas kraujagysles regos nervo diske ir tinklainėje. Šiame straipsnyje apžvelgiama, kas žinoma apie OCT-A kraujagyslių matavimus ir regos funkciją sergant glaukoma, ir ar gydymas, skirtas pagerinti kraujo tiekimą (pvz., Rho-kinazės inhibitoriai ar kraujospūdžio koregavimas), galėtų atkurti regėjimą. Taip pat apsvarstysime, kaip ateities tyrimai galėtų atskirti kraujo tėkmės ir slėgio poveikį, ir pasiūlysime OCT-A pagrindu nustatytus galutinius rodiklius, leidžiančius numatyti, ar regėjimo atkūrimas yra įmanomas.
Kraujagyslių rodikliai ir regos funkcija sergant glaukoma
OCT-angiografija ir kraujagyslių tankis
OCT-angiografija (OCT-A) užfiksuoja kraujo tėkmės vaizdus, aptikdama judančius raudonuosius kraujo kūnelius akies kapiliaruose. Dažnai nurodomi du pagrindiniai rodikliai: kraujagyslių tankis (procentinė plotas, užimtas kraujagyslių) ir tėkmės indeksas. Sergant glaukoma, daugybė tyrimų parodė, kad akių, sergančių glaukoma, OCT-A kraujagyslių tankis yra mažesnis nei sveikų akių. Pavyzdžiui, didelis tyrimas parodė, kad normalių akių peripapiliarinis (aplink regos nervą) kraujagyslių tankis buvo žymiai didesnis nei glaukomos pažeistų akių. Tame tyrime, vidutinis kraujagyslių tankis sveikose akyse buvo apie 55%, palyginti su 42% išplėstinės glaukomos pažeistose akyse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pažymėtina, kad šis kraujagyslių tankio sumažėjimas glaudžiai atitiko regos lauko sumažėjimo laipsnį: kiekvienas 1% kraujagyslių tankio sumažėjimas atitiko maždaug 0,6 dB regos lauko vidutinio nukrypimo pablogėjimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tiesą sakant, ryšys tarp kraujagyslių tankio ir regėjimo praradimo buvo stipresnis nei ryšys tarp tradicinių struktūrinių matavimų (pvz., nervų skaidulų storio) ir regėjimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Geltonosios dėmės kraujagyslių tankis (centrinėje tinklainėje) taip pat buvo susietas su regėjimu sergant glaukoma. Glaukomos pacientų tyrimas parodė, kad mažesnis geltonosios dėmės kapiliarų tankis buvo susijęs su prastesniu centriniu regėjimo jautrumu atliekant 10-2 regos lauko tyrimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pažengusios glaukomos atveju, didesni fovėjinės avaskulinės zonos (FAZ) plotai – reiškiantys didesnį centrinių kapiliarų praradimą – buvo susiję su prastesniu regos aštrumu (regėjimo aiškumu) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Sergant vidutine glaukoma, akys, turinčios mažesnį geltonosios dėmės kraujagyslių tankį, turėjo prastesnį regėjimą į tolį. Trumpai tariant, sumažėję kraujo tėkmės rodikliai, nustatyti OCT-A – tiek aplink regos nervą, tiek geltonojoje dėmėje – dažnai eina kartu su prastesne regos funkcija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Kodėl kraujo tėkmės matavimai gali atspindėti regėjimą? Viena idėja yra ta, kad sumažėjęs kapiliarinis kraujo tiekimas gali rodyti, jog nervams trūksta deguonies ir maistinių medžiagų. Mažesnis kraujo tiekimas gali atsirasti net prieš visišką nervų skaidulų praradimą, todėl OCT-A gali aptikti ankstyvą disfunkciją. Tiesą sakant, ekspertai pažymi, kad kapiliarinio kraujo tiekimo sumažėjimas yra kraujagyslių disfunkcijos ženklas ir gali atsirasti prieš nuolatinį nervų skaidulų praradimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, OCT-A kraujagyslių tankis gali būti ankstyvasis įspėjimas, potencialiai rodantis pažeidimus dar nesunaikintose nervų skaidulose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad kraujagyslių pokyčiai, matuojami OCT-A, yra susiję su funkciniais rezultatais sergant glaukoma, nors jie dar nėra įprastinio tyrimo dalis.
Ar kraujo tiekimą didinančios terapijos pagerina regėjimą?
Net jei sumažėjusi kraujo tėkmė yra susijusi su pablogėjusia glaukoma, pagrindinis klausimas yra, ar aktyvus kraujo tėkmės pagerinimas gali atkurti regėjimą arba sulėtinti jo praradimą. Čia apžvelgiame įrodymus apie tris strategijas: Rho kinazės (ROCK) inhibitorius, sisteminio kraujospūdžio optimizavimą ir naktinės hipotenzijos valdymą.
Rho kinazės (ROCK) inhibitoriai
ROCK inhibitoriai (pvz., netarsudilas ar ripasudilas) yra akių lašai, sukurti sumažinti IOP didinant skysčių nutekėjimą. Įdomu tai, kad ikiklinikiniai tyrimai taip pat rodo, jog jie gali padidinti kraujo tėkmę regos nervo diske. Gyvūnų eksperimentuose vietinio poveikio ROCK inhibitoriai sukėlė regos nervo kraujagyslių išsiplėtimą: po gydymo padidėjo kraujo tėkmės greitis ir tūris per nervo diską (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teorija yra ta, kad šie vaistai atpalaiduoja kraujagyslių raumenis, leisdami tekėti daugiau kraujo.
Tačiau to pritaikymas žmogaus regėjimui yra neaiškus. ROCK inhibitorių klinikiniai tyrimai buvo sutelkti į IOP mažinimą, ir nė vienas aiškiai neparodė, kad šie vaistai patys savaime pagerina regos lauką ar aštrumą. Praktikoje bet koks ROCK inhibitorių poveikis regėjimui tikriausiai daugiausia priklauso nuo IOP sumažinimo. Mes neturime tvirtų įrodymų, kad ROCK inhibitoriaus vartojimas sukelia apčiuopiamą regėjimo pagerėjimą vien tik dėl geresnio kraujo tiekimo. Taigi, nors ROCK inhibitoriai galėtų padidinti akių kraujo tiekimą (kaip matyti laboratorijose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), mums trūksta įrodymų, kad tai sukelia funkcinių pokyčių glaukomos pacientams. Reikia daugiau tyrimų, siekiant išsiaiškinti, ar su ROCK susiję kraujo tėkmės pokyčiai koreliuoja su nervų atsistatymu.
Sisteminis kraujospūdžio valdymas
Kraujospūdis (AKS) netiesiogiai veikia akių kraujo tiekimą. Akių aprūpinimo krauju slėgis (OPP) apytiksliai yra skirtumas tarp kraujospūdžio ir IOP. Mažas OPP gali sumažinti kraujo tiekimą į regos nervą. Aukštas sisteminis kraujospūdis (hipertenzija) savaime tiesiogiai negerina glaukomos; iš tikrųjų, aukštas AKS ilgainiui gali pažeisti kraujagysles. Glaukoma pacientams, sergantiems hipertenzija, vis dar reikalauja IOP kontrolės.
Kita vertus, per didelis kraujospūdžio sumažėjimas gali būti problema. Keletas tyrimų parodė, kad žemas kraujospūdis, ypač naktį, yra susijęs su glaukomos pablogėjimu. Viename perspektyviniame normalaus spaudimo glaukomos tyrime pacientai, kurių naktinis AKS sumažėdavo giliau ar ilgiau, dažniau prarasdavo regos lauką per metus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kita analizė parodė, kad naktinis vidutinio arterinio spaudimo sumažėjimas buvo vienas stipriausių glaukomos progresavimo prognozuojamųjų veiksnių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie duomenys rodo, kad jei AKS per daug sumažėja, regos nervas gali negauti pakankamai kraujo.
Tačiau manipuliuoti AKS siekiant gydyti glaukomą yra sudėtinga. Nėra jokių klinikinių tyrimų įrodymų, kad tyčinis kraujospūdžio didinimas arba naktinių kritimų prevencija pagerina regėjimą ar sulėtina glaukomą. Tiesą sakant, ekspertai įspėja, kad kraujagyslių stimuliavimas naktį gali sukelti kitų sveikatos problemų. Viename komentare buvo pažymėta, kad nors gydytojai gali svarstyti vaistų koregavimą, siekdami išvengti ekstremalių naktinių AKS „kritimų“, nėra jokių įrodymų, kad tai padeda nuo glaukomos, o naktinio AKS didinimas gali pakenkti širdžiai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, mes žinome, kad mažas kraujo tiekimo slėgis yra rizika, tačiau mums trūksta duomenų, rodančių, kad AKS koregavimas pašalina glaukomos pažeidimus. Dauguma akių gydytojų hipertenziją valdys įprastai (siekiant apsaugoti bendrą sveikatą), tačiau vengs per agresyvaus AKS mažinimo naktį glaukomos pacientams. Jie neturi konkretaus AKS ar kraujo tiekimo terapijos, patvirtintos glaukomai gydyti.
Naktinės hipotenzijos valdymas
Glaudžiai susijęs su kraujospūdžiu yra naktinės hipotenzijos klausimas – kraujospūdžio sumažėjimo miego metu reiškinys. Kai kuriems žmonėms AKS naktį natūraliai sumažėja 20–30% (vadinamieji „kritantieji“), tačiau kai kuriems jis sumažėja dar daugiau. Tyrimai susiejo pernelyg didelius naktinius AKS kritimus su glaukomos pablogėjimu. Pavyzdžiui, glaukomos pacientai, kuriems naktinis AKS sumažėjo daugiau nei 10%, patyrė greitesnį regos lauko praradimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Problema ta, kad mes negalime lengvai „gydyti“ šio sumažėjimo. Kai kurie gydytojai patikrina paciento naktinį AKS (naudodami 24 valandų monitorių), jei glaukoma progresuoja, nepaisant kontroliuojamo IOP. Jei sumažėjimas yra labai didelis, jie gali peržiūrėti paciento vaistus (pavyzdžiui, perkelti antihipertenzinius vaistus į ankstesnį dienos laiką arba koreguoti dozes), tikėdamiesi sumažinti kritimą.
Tačiau vėlgi, nė vienas tyrimas nepatvirtino, ar šie koregavimai iš tiesų pagerina regėjimą. Kol kas turimi įrodymai yra tik stebėjimo pobūdžio: žemas naktinis AKS atrodo žalingas glaukomai. Verta vengti ekstremalios hipotenzijos (taip pat ir dėl bendros sveikatos), tačiau ar tai gali pakeisti glaukomos pažeidimus, nežinoma. Šiuo metu naktinio AKS valdymas yra labiau prevencinė diskusija su gydytojais, o ne patvirtinta terapija.
Apibendrinant, nors tam tikri vaistai ir priemonės gali padidinti akių kraujo tėkmę teoriškai, mes dar neturime įrodymų, kad jie lemia realų regėjimo pagerėjimą glaukomos pacientams. Pagerėjęs kraujo tiekimas gali padėti apsaugoti likusias nervų ląsteles, tačiau tyrimai neparodė aiškaus funkcinio pagerėjimo, priskirtino vien tik padidėjusiai kraujo tėkmei.
Kraujo tiekimo ir slėgio atskyrimas: tyrimų planavimas
Vienas iš iššūkių yra tas, kad dauguma būdų pagerinti kraujo tiekimą taip pat keičia IOP arba atvirkščiai. Pavyzdžiui, glaukomos operacija ar lašai paprastai sumažina IOP, o tai automatiškai padidina aprūpinimo krauju slėgį (kadangi akispūdis yra mažesnis). Tyrimai parodė, kad po trabekulektomijos ar šunto operacijos, pacientams per kelis mėnesius dažnai pastebimas didesnis kraujagyslių tankis OCT-A (atspindintis geresnį kraujo tiekimą) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie pokyčiai dažniausiai vyksta tose srityse, kur nervinis audinys vis dar yra. Tačiau, kadangi operacija taip pat žymiai sumažina IOP, sunku žinoti, ar bet koks regėjimo praradimo sulėtėjimas yra dėl slėgio sumažėjimo ar padidėjusios kraujo tėkmės.
Panašiai, kai kuriuose glaukomos tyrimuose naudojami skirtingi vaistai, siekiant izoliuoti poveikį. Pavyzdžiui, kryžminiame tyrime pacientams buvo duodamas vienas lašas, stabilizuojantis kraujospūdį (dorzolamidas), ir kitas lašas (timololis), kuris gali labiau sumažinti kraujospūdį vakare. Dorzolamido grupėje pastebėti mažesni intraokulinio ir sisteminio kraujospūdžio svyravimai dienos metu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis planas rodo, kaip galima išlaikyti IOP apytiksliai pastovų, keičiant sisteminį kraujo tiekimą. Bet net ir tokiuose tyrimuose ryšys su realiais regėjimo pokyčiais nebuvo matuojamas.
Ateities tyrimai galėtų būti planuojami tikslingiau, siekiant atskirti šiuos veiksnius. Viena idėja yra 2×2 faktinis tyrimas, kuriame vienas veiksnys yra IOP mažinimas (pvz., operacija ar prostaglandinų lašai), o kitas – kraujo tiekimo intervencija (pvz., vazodilatatoriaus lašas ar laiku valdomas kraujospūdis). Pacientai būtų atsitiktinai paskirstomi į visas kombinacijas, ir būtų lyginami regos lauko rezultatai. Kitas požiūris yra naudoti antrąją akį kaip kontrolę: pavyzdžiui, vienai akiai duodant kraujo tiekimą veikiantį vaistą, o kitai – neutralų placebą, kai abiejų akių IOP yra panašiai kontroliuojamas. Tuomet mokslininkai galėtų atskirai matuoti OCT-A tėkmės ir regos funkcijos pokyčius kiekvienoje akyje.
Gyvūnų tyrimai arba trumpalaikiai „iššūkio“ testai taip pat gali padėti izoliuoti veiksnius. Pavyzdžiui, kai kuriuose eksperimentuose gyvūnui su fiksuotu IOP tyčia didinamas kraujospūdis (vaistais), siekiant nustatyti, ar tinklainės ląstelių funkcija pagerėja. Kiti matuoja tinklainės storį ir kraujo tiekimą prieš ir po dirbtinai sukeltų kraujo tėkmės pokyčių. Žmonėms, perspektyviniai tyrimai galėtų stebėti ambulatorinį kraujospūdį ir nuosekliai fiksuoti regos laukus laikui bėgant, siekiant išsiaiškinti, ar bet kokia intervencija, didinanti vidutinį kraujo tiekimo slėgį (dar labiau nemažinant IOP), lėtina pažeidimus.
Šiuo metu geriausių užuominų gaunama iš koreliacinių tyrimų: pvz., Park ir kt. nustatė, kad akys, kuriose po operacijos buvo pastebėtas didesnis OCT-A kraujo tiekimo pagerėjimas, turėjo lėtesnį regos lauko pablogėjimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau, kadangi IOP taip pat sumažėjo, norint įrodyti priežastinį ryšį, reikalingi aukštos kokybės tyrimai. Planuojant tuos tyrimus reikės kruopštaus intervencijų parinkimo, painiavos veiksnių kontrolės ir jautrių rezultatų matavimų pasirinkimo.
Potencialūs kraujagyslių galutiniai taškai atkuriamumui
Jei kraujo tėkmės terapijos potencialiai galėtų „pažadinti“ disfunkcinius neuronus, kaip mes numatytume, kam gali pagerėti? OCT-A gali pasiūlyti prognozinius galutinius taškus. Viena daug žadanti idėja yra ta, kad likutinis kraujagyslių tankis srityse su vis dar nepažeistu nervų skaidulų sluoksniu galėtų nurodyti atkuriamumą. Pavyzdžiui, po operacijos, regos nervo srityse, kuriose buvo tik nedidelis nervų skaidulų suplonėjimas ir vidutinis kraujo tiekimo sumažėjimas, OCT-A parodė reperfuziją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šiose iš dalies gyvybingose srityse gali būti ląstelių, kurios galėtų atgauti funkciją, kai kraujo tėkmė bus atkurta. Priešingai, srityse, kuriose buvo didelis nervų praradimas, atsistatymas buvo menkas, net jei kraujo tiekimas pagerėjo. Taigi, peripapiliarinio kraujagyslių tankio kartografavimas kartu su nervų skaidulų storiu gali atskleisti „miegantį“ nervinių skaidulų telkinį.
Panašiai, giliųjų regos nervo disko kapiliarų tankio padidėjimas buvo susietas su geresniais rezultatais. Viename tyrime pacientai, kurių giliųjų ONH kraujagyslių tankis pagerėjo po operacijos, turėjo žymiai mažesnį regos lauko progresavimą nei tie, kurių giliųjų srautų neatsigavo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad giliųjų kapiliarų rezginio tėkmės stebėjimas galėtų būti funkcinis biomarkeris.
Kalbant apie geltonąją dėmę, fovealinė avaskulinė zona (FAZ) taip pat yra įdomi. FAZ ploto sumažėjimas (reiškiantis daugiau kapiliarų arba mažiau nekraujuotų sričių) buvo pastebėtas sumažinus IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nors FAZ dydis daugiausia tiriamas tinklainės ligų atveju, jis gali būti naudojamas kaip kraujagyslių galutinis taškas glaukomos tyrimuose, skirtuose kraujo tiekimui. Jei sumažinus IOP arba skiriant vazodilatatorių, FAZ susitraukia arba padidėja geltonosios dėmės kapiliarų tankis, tai galėtų reikšti pagerėjusį centrinį kraujo tiekimą, o tai galėtų padėti centrinio regėjimo atveju. Viename chirurginiame tyrime buvo pastebėta, kad FAZ ir giliųjų rezginių matavimai buvo jautrūs IOP sumažinimui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kas reiškia jų potencialų naudojimą kaip galutinius taškus.
Apibendrinant, galimi kraujagyslių galutiniai taškai galėtų apimti: peripapiliarinių kapiliarų tankį išsaugotose nervų zonose, giliųjų regos nervo disko kraujagyslių tankį, geltonosios dėmės kraujagyslių tankį (ypač giliajame rezginyje) ir FAZ plotą. Didesnis kraujo tiekimas pagal šiuos matavimus – arba reikšmingas padidėjimas po gydymo – gali numatyti, kuriose akyse yra „atkuriamų“ neuronų. Šie OCT-A rodikliai, galbūt derinami su struktūriniais matavimais (pvz., tinklainės ganglijinių ląstelių storiu), gali padėti klinikiniams tyrimams atrinkti pacientus, kurie greičiausiai gaus naudos iš kraujo tiekimo terapijos.
Išvada
Glaukomos valdymas visų pirma pagrįstas akispūdžio mažinimu, tačiau yra aiškių įrodymų, kad prastas kraujo tiekimas yra susijęs su pablogėjusia glaukoma. OCT-angiografija parodė, kad sumažėjęs kraujagyslių tankis regos nerve ir geltonojoje dėmėje siejasi su prastesniu regėjimu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau, ar kraujo tiekimo atkūrimas iš tiesų gali pagerinti regėjimą, lieka neįrodyta. Gyvūnų ir laboratoriniai tyrimai rodo galimą naudą (pavyzdžiui, Rho-kinazės inhibitoriai plečia akių kraujagysles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), tačiau klinikinis regėjimo pagerėjimas vien tik kraujagysles veikiančiomis terapijomis dar nėra nustatytas. Kruopštus sisteminio kraujospūdžio valdymas yra svarbus, tačiau nėra tyrimų įrodymų, kad AKS padidinimas ar naktinių kritimų prevencija panaikina regos lauko praradimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Ateities tyrimai turėtų stengtis atskirti kraujagyslių poveikį nuo IOP poveikio. Tai galėtų apimti tyrimus, kuriuose IOP yra palaikomas pastovus, o taikoma kraujo tėkmės intervencija, arba naudojama antroji akis kaip vidinė kontrolė. Tikslas būtų išsiaiškinti, ar vien padidėjęs kraujo tiekimas sulėtina progresavimą ar net atkuria funkciją. Tuo tarpu OCT-A suteikia įrankių įvertinti, kurie pacientai gali pasveikti. Pavyzdžiui, akys, turinčios vidutinį kraujagyslių praradimą, bet santykinai išsaugotą nervinį audinį, gali turėti galimybę pagerėti, kai kraujo tėkmė bus pagerinta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyrimuose kraujagyslių tankio pokyčiai galėtų būti naudojami kaip ankstyvasis galutinis taškas, siekiant numatyti, ar bus pasiektas regėjimą išsaugojantis poveikis.
Kol kas pacientai turėtų suprasti, kad akispūdžio kontrolės palaikymas vis dar yra pagrindinė strategija. Kraujagyslių veiksniai yra aktyvi tyrimų sritis, tačiau kol kas negalime pažadėti regėjimo atkūrimo „didinant kraujo tėkmę“. Praktiškai, gydytojai gali stebėti kraujospūdžio modelius (ypač naktinius kritimus) ir pasirinkti glaukomos vaistus, kurie per daug nepakenkia kraujo tiekimui, tačiau įrodymais pagrįsti būdai atkurti prarastą regėjimą keičiant kraujo tiekimą vis dar atsiranda. OCT-A sustiprino ryšį tarp kraujo tėkmės ir glaukomos sukeltų regėjimo praradimų, o vykstantys tyrimai išaiškins, ar kraujo tėkmės pagerinimas vieną dieną gali virsti realiu funkciniu pagerėjimu.
Šaltiniai: Naujausi glaukomos tyrimai ir apžvalgos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).