Įvadas

Glaukoma yra dažna akių liga, pažeidžianti tinklainės ganglijines ląsteles (TGL) – nervines ląsteles, kurios perduoda regos signalus iš akies į smegenis – sukelianti negrįžtamą regėjimo praradimą. Dauguma gydymo būdų sutelkta į akių spaudimo (akispūdžio arba AK) mažinimą, kas iš tiesų sulėtina pažeidimus daugeliui pacientų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau didelė dalis glaukomos pacientų praranda regėjimą net ir tada, kai jų akispūdis yra normalus arba gerai kontroliuojamas. Tai paskatino didelį susidomėjimą akispūdžio nepriklausoma neuroapsauga – terapijomis, tiesiogiai skirtomis išlaikyti TGL gyvas, nukreipiant dėmesį į kitus stresorius. Ilgalaikis TGL pažeidimas sergant glaukoma yra susijęs ne tik su spaudimu, bet ir su prasta kraujotaka, pernelyg dideliu smegenų cheminių medžiagų sužadinimu (eksitotoksiškumu) ir oksidaciniu stresu (ląsteles pažeidžiančios molekulės) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuriamos naujos gydymo priemonės siekia apsaugoti TGL keliais būdais: stabilizuodamos ląstelių mitochondrijas (TGL „elektrines“), tiekdamos neurotrofinius faktorius (augimo signalus), mažindamos uždegimą ir ramindamos pernelyg aktyvias imunines ląsteles (mikroglija). Toliau apžvelgsime pagrindinius vėlyvos stadijos kandidatus šiose kategorijose, paaiškinsime jų mechanizmus ir bandymų eigą bei aptarsime, kaip šiuolaikiniai bandymų metodai ir biomarkerai pagaliau gali atnešti sėkmę po praeities nusivylimų.

Mitochondrijų stabilizatoriai

TGL turi labai didelį energijos poreikį. Mitochondrijos TGL gamina ATP (energiją), tačiau taip pat gali generuoti kenksmingus laisvuosius radikalus. Vaistai ar maistinės medžiagos, kurios stabilizuoja mitochondrijas ir skatina sveiką metabolizmą, yra pagrindinis dėmesys. Pavyzdžiui, nikotinamidas (vitaminas B3) yra NAD^+ pirmtakas, kofaktorius, kuris skatina energijos gamybą. Glaukomos modeliuose didelės dozės nikotinamidas labai apsaugojo TGL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai paskatino didelį žmonių tyrimą: nuo 2022 m. JK vadovaujamas tyrimas siekia įtraukti ~500 pacientų 4 metams, siekiant patikrinti, ar nikotinamidas atitolina regėjimo praradimą (www.ucl.ac.uk). Šis tyrimas taip pat matuos mitochondrijų „galią“ kraujo ląstelėse ir kitus biomarkerius (www.ucl.ac.uk). Ankstyvieji maži didelės dozės nikotinamido tyrimai jau užsiminė, kad kai kuriems pacientams pagerėjo regėjimas (www.ucl.ac.uk). Nepaisant perspektyvų, nikotinamidas labai didelėmis dozėmis gali sukelti paraudimą ar pykinimą, todėl atidžiai stebimas tyrimo saugumas. Citikolinas (CDP-cholinas) yra dar vienas mitochondrijų stiprintuvas. Jis padeda statyti ląstelių membranas ir palaiko energijos metabolizmą. Klinikiniai tyrimai (daugiausia už JAV ribų) praneša, kad citikolino papildai (geriamieji lašai ar tabletės) gali sulėtinti glaukomos progresavimą arba pagerinti regos funkciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Iš tiesų, ilgalaikiai tyrimai parodė, kad gydytiems pacientams sumažėjo lauko praradimas ir pagerėjo gyvenimo kokybė, nepriklausomai nuo AK (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citikolinas yra gerai toleruojamas, o akių lašų formos jau registruotos glaukomai Europoje. (Priešingai nei praeities nesėkmės, ekspertai tikisi oficialių patvirtinimų daugiau šalių ateityje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Kiti mitochondrijų metodai yra ankstyvosiose/priešklinikinėse stadijose. Pavyzdžiui, NDI1 genų terapija (AAV-NDI1) tiesiogiai skatina mitochondrijų kvėpavimą. Glaukomos pelėms viena mėnesinė AAV-NDI1 injekcija į akį apsaugojo TGL ir pagerino jų elektrinius atsakus (www.mdpi.com). Šis metodas naudoja virusą, kad pristatytų galingą mielių kilmės fermentą, veikiantį TGL mitochondrijose. Už jos stovinti įmonė (Vzarii Therapeutics) planuoja pereiti prie tyrimų su žmonėmis, tačiau tai tikriausiai užtruks kelis metus. Tuo tarpu, manoma, kad įprasti papildai, tokie kaip kofermentas Q10 (KoQ10) ar piruvatas, taip pat pašalina laisvuosius radikalus ir palaiko mitochondrijas. Ankstyvieji tyrimai rodo, kad jie gali padėti TGL funkcijai, tačiau galutiniai klinikiniai tyrimai vis dar laukiami.

Neurotrofinė parama

Neurotrofiniai faktoriai yra natūraliai atsirandantys baltymai, kurie „maitina“ neuronus ir palaiko jų gyvybę. Sergant glaukoma, šių faktorių transportas iš smegenų į akį yra sutrikęs. Neurotrofinių signalų tiekimas tiesiai į akį yra dar viena strategija. Pavyzdžiui, buvo išbandyti rekombinantinio nervų augimo faktoriaus (rhNGF) akių lašai. Neseniai atliktame 1b fazės tyrime 60 glaukomos pacientų 8 savaites gavo didelės dozės rhNGF lašus (arba placebą) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pagrindinis tikslas buvo saugumas ir toleravimas. Geros naujienos: nė vienam pacientui nepasireiškė rimtų nepageidaujamų reiškinių dėl lašų, ir nebuvo akispūdžio šuolių ar pavojingų regėjimo pokyčių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šalutiniai poveikiai buvo lengvi (daugiausia akių ar antakių skausmas), ir tik apie 7 % gydytų pacientų nutraukė lašų vartojimą dėl diskomforto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Veiksmingumo požiūriu, gydytose akyse buvo pastebėtos nedidelės, statistiškai nereikšmingos tendencijos geresnių regėjimo laukų ir nervinio sluoksnio storio atžvilgiu, palyginti su placebu, tačiau šiame mažame, trumpame tyrime nepastebėta jokios statistinės naudos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autoriai pažymėjo, kad reikės ilgesnių tyrimų su daugiau pacientų, kad būtų atskleista aiški nauda (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nepaisant to, šie rezultatai žymi svarbų žingsnį: augimo faktoriaus akių lašai buvo saugūs ir užsiminė apie poveikį, paruošdami dirvą tikram neuroapsaugos tyrimui.

Genų terapijos taip pat tiriamos neurotrofiniams signalams pristatyti. Vienas novatoriškas metodas sukūrė nuolat aktyvią BDNF receptoriaus (TrkB) versiją, kad būtų apeitas žemas BDNF lygis sergančiose akyse (www.asgct.org) (www.asgct.org). Pelėms, intravitrealinė AAV, nešanti šį modifikuotą receptorių (F-iTrkB), padėjo išsaugoti TGL ir netgi paskatinti aksono ataugimą (www.asgct.org). Šios genų terapijos yra labai eksperimentinės ir vis dar tiriamos gyvūnų modeliuose, tačiau jos iliustruoja, kaip neurotrofinės paramos pristatymas tiesiai į akį vieną dieną galėtų padėti TGL išgyvenimui ir nervų atstatymui. Buvo išbandyti ir kiti augimo faktoriai, tokie kaip CNTF (ciliarinis neurotrofinis faktorius): implantuota ląstelių kapsulė, išskirianti CNTF, parodė saugumą ankstyvuosiuose tyrimuose, nors veiksmingumas konkrečiai glaukomos atveju dar nebuvo nustatytas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Priešuždegiminė ir mikroglijos moduliacija

Atrodo, kad lėtinis uždegimas prisideda prie glaukomos. Ypač tinklainės imuninės ląstelės (mikroglija) gali tapti pernelyg aktyvios ir „genėti“ sinapses TGL, spartindamos ląstelių praradimą. Viena pagrindinių terapijų šioje srityje yra ANX007, antikūno, nukreipto į komplemento baltymą C1q, fragmentas. C1q yra dalis organizmo įgimtos imuninės „žymėjimo“ sistemos: jis paprastai žymi silpnas sinapses, kurias turi pašalinti mikroglija, tačiau sergant glaukoma, tinklainės sinapsėse randama per daug C1q, o eksperimentiniai modeliai rodo, kad genetiškai pašalinus C1q apsaugomos TGL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007 injekuojamas į stiklakūnį (akies viduje), kad blokuotų C1q veikimą.

Neseniai atliktame 1 fazės tyrime ANX007 buvo išbandytas 26 glaukomos pacientams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Buvo atliktos vienkartinės ir pakartotinės injekcijos (dviejų dozių lygių). Rezultatai buvo drąsinantys: nebuvo jokių rimtų nepageidaujamų reiškinių ir jokio reikšmingo akispūdžio šuolio dėl injekcijų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Svarbu, kad analizė parodė, jog vandeninių (akių skysčio) C1q lygis tapo nenustatomas per 4 savaites po injekcijos, o tai rodo visišką taikinio pasiekimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, ANX007 buvo gerai toleruojamas ir veiksmingai prisotino savo taikinį, palaikydamas tolesnius tyrimus. Dabar planuojamas II fazės tyrimas, siekiant išsiaiškinti, ar kas mėnesį leidžiamas ANX007 gali sulėtinti glaukomos progresavimą.

Buvo tirti ir kiti priešuždegiminiai metodai. Pavyzdžiui, platūs anti-TNF gydymo būdai (pvz., infliksimabas) buvo išbandyti regos nervo uždegimo modeliuose, o mažesni vaistai, tokie kaip minociklinas (antibiotikas, kuris ramina mikroglija), parodė nevienareikšmiškus rezultatus graužikams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kol kas joks galingas mikroglijos inhibitorius nepasiekė didelio progreso žmonių glaukomos tyrimuose. Tačiau komplemento inhibitoriai yra konkretus pavyzdys, kaip mikroglijos koncepcija paverčiama vaistu.

Kodėl praeities tyrimai nepavyko – ir kas keičiasi

Atsižvelgiant į skubų poreikį, prieš dešimtmečius buvo bandoma atlikti keletą neuroapsauginių tyrimų – ypač su memantinu ir didelės dozės brimonidinu – tačiau jų rezultatai buvo neigiami arba neįtikinami. Memantinas, Alzheimerio ligos vaistas, blokuojantis pernelyg aktyvius NMDA receptorius, turėjo didelių vilčių gyvūnų tyrimuose. Iš tiesų, du didžiuliai 4 metų tyrimai įtraukė 2 298 glaukomos pacientus, vartojančius memantino tabletes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deja, vaistas nesulėtino regėjimo praradimo, palyginti su placebu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šios nesėkmės kurį laiką slopino entuziazmą neuroapsaugos atžvilgiu. Ekspertai nurodo keletą priežasčių: glaukoma progresuoja lėtai ir kintamai, todėl sunku aptikti nedidelę naudą per įprastus tyrimų laikotarpius. Be to, naudotos rezultatų priemonės (standartiniai regėjimo laukai ir disko tyrimai) gali būti netikslios ir gali praleisti subtilią neuroapsaugą.

Šiandieniniai tyrimai yra sudėtingesni. Tyrėjai naudoja kelis struktūrinius ir funkcinius kriterijus, be akispūdžio ir laukų. Pavyzdžiui, daugelis tyrimų dabar apima tinklainės nervinio pluošto storio OCT matavimą, modelinius elektroretinogramas (PERG) arba fotopinius neigiamus atsakus (elektrinius TGL funkcijos testus) ir kitus biomarkerius, kad būtų galima aptikti ankstyvus pokyčius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Viena įdomi technologija yra DARC (Apoptuojančių tinklainės ląstelių aptikimas): ji naudoja fluorescencinį žymenį (aneksiną A5) mirštančių TGL atvaizdavimui gyviems pacientams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nors dar nenaudojama kasdienėje praktikoje, tyrimai tiria DARC kaip ankstyvą vaisto poveikio signalą. Trumpai tariant, derinant pažangią vizualizaciją ir elektrofiziologiją, nauji tyrimai tikisi anksčiau ir mažesnėse pacientų grupėse pamatyti neuroapsauginius efektus.

Realūs patvirtinimo terminai

Atsižvelgiant į dabartinį planą, tiesioginis akispūdžio nepriklausomo neuroapsauginio vaisto patvirtinimas iki 2025 m. yra mažai tikėtinas. Daugelis kandidatų tik pasiekia vidutines ar vėlyvas tyrimų stadijas. Pavyzdžiui, nikotinamido (vitamino B3) tyrimas prasidėjo 2022 m. ir truks 4 metus (www.ucl.ac.uk), todėl rezultatai nebus žinomi iki 2020-ųjų vidurio. Tik jei šie rezultatai bus labai teigiami, bus pateikti reguliavimo dokumentai, kurie, tikėtina, patvirtinimą nukels į 2020-ųjų pabaigą. Kai kurie jau vartoja tokius papildus kaip citikolinas ir KoQ10 ne pagal paskirtį, tačiau jiems trūksta oficialaus FDA patvirtinimo glaukoma sergantiems pacientams; jų platus registravimas Europoje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) rodo, kad JAV gali juos priimti ateities gairėse. Biologinės terapijos, tokios kaip NGF ar komplemento antikūnai, susiduria su ilgesniais keliais: rhNGF akių lašams reikės didesnių II/III fazės tyrimų po teigiamų saugumo signalų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o ANX007 turi įrodyti, kad jis iš tiesų lėtina glaukomą (II fazė) prieš galimą FDA peržiūrą. Genų terapijos (pvz., AAV-NDI1 arba F-iTrkB) tikriausiai užtruks dešimtmetį ar daugiau, kol bus išbandytos su žmonėmis.

Apibendrinant, mokslininkai yra atsargiai optimistiški. Dabar gydymo planas skirtas keliems glaukomos keliams su protingesniu tyrimų dizainu ir geresne vizualizacija/biomarkeriais. Jei ankstyvieji kriterijai, tokie kaip OCT plonėjimas ar TGL funkcija, pagerės būsimuose tyrimuose, galime pamatyti, kad specialūs neuroapsauginiai gydymo būdai taps realybe. Iki tol pacientai turėtų tęsti patikrintus akispūdį mažinančius gydymo būdus, o klinicistai ir pacientai gali aptarti saugių papildų (pvz., B3 vitaminų ar citikolino) vartojimą ne pagal paskirtį, atsižvelgiant į konkrečią situaciją. Atnaujintas inovacijų tempas suteikia vilties, kad per artimiausius 5–10 metų atsiras naujų terapijų, kurios saugos regėjimą už akispūdžio kontrolės ribų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Išvada: regos nervo apsauga sergant glaukoma nekeičiant akispūdžio ilgą laiką buvo „šventasis Gralis“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Neseniai sukurtas glaukomos gydymo planas apima daug žadančius metodus – nuo mitochondrijų stiprintuvų (vitaminas B3, citikolinas) iki augimo faktorių (NGF tipo lašai) ir imunomoduliatorių (komplemento inhibitoriai) – kuriais siekiama tiesiogiai palaikyti TGL išgyvenimą. Ankstyvuosiuose tyrimuose, pasimokius iš praeities nesėkmių, pabrėžiamas saugumas ir biomarkerų kriterijai. Nors akispūdžio nepriklausomo gydymo nėra artimiausiu metu, nuolatiniai tyrimai ir protingas tyrimų dizainas (su naujais vaizdavimo įrankiais) gali pagaliau atnešti FDA patvirtintus neuroapsauginius gydymo būdus į klinikinę praktiką per šį dešimtmetį.