Il Glaucoma è Genetico

Introduzione

Sì – il glaucoma spesso è ereditario, ma la storia è molto più complessa di un singolo “gene del glaucoma”. Avere un parente di primo grado (genitore, fratello/sorella o figlio) con glaucoma aumenta il proprio rischio drasticamente – di circa 4-9 volte rispetto alla popolazione generale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In altre parole, l'anamnesi familiare è un segnale d'allarme molto forte. Tuttavia, la maggior parte dei casi di glaucoma non è causata da una singola mutazione ereditaria. Invece, il glaucoma è solitamente una malattia poligenica, multifattoriale – il che significa che dozzine o addirittura centinaia di varianti genetiche comuni contribuiscono ciascuna un po' al rischio, e fattori ambientali (età, pressione sanguigna, uso di steroidi, ecc.) giocano anch'essi ruoli chiave. In questo articolo esaminiamo la genetica: identificando la manciata di geni rari che possono causare il glaucoma da soli, e spiegando la vasta rete di altri geni che aumentano sottilmente il rischio. Esploriamo anche come il rischio genetico vari tra i gruppi etnici, quali nuovi ed entusiasmanti test genetici e trattamenti sono all'orizzonte, e cosa dovrebbero fare oggi i pazienti con anamnesi familiare o risultati di test genetici in mano.

Glaucoma Monogenico – Quando un Singolo Gene Guida la Malattia

Alcuni geni del glaucoma seguono l'ereditarietà classica “Mendeliana” (come l'anemia falciforme o la fibrosi cistica), specialmente nei casi ad esordio precoce. Questi sono relativamente rari ma hanno un impatto molto elevato. Evidenziamo i principali:

MYOC (miocilina). Questo è stato il primo gene del glaucoma scoperto. Mutazioni nel MYOC causano il glaucoma primario ad angolo aperto (GPAO) giovanile e adulto. Nel glaucoma ad esordio giovanile (età ~3-40 anni), le mutazioni MYOC compaiono in circa il 10% dei pazienti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (fino a circa il 30-36% in alcuni studi precedenti). Nel GPAO adulto (esordio dopo i 40 anni), le mutazioni MYOC rappresentano circa il 3-5% dei casi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Queste mutazioni agiscono in modo dominante; se si possiede una copia difettosa del MYOC si ha un alto rischio di glaucoma nel corso della vita (eyewiki.org). Ad esempio, una comune mutazione MYOC chiamata p.Gln368Ter si trova quasi esclusivamente nelle persone di origine europea e da sola conferisce un rischio molto elevato – studi sulla popolazione mostrano che i portatori di questa variante hanno circa 7 volte più probabilità di sviluppare GPAO rispetto ai non portatori (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Non tutti coloro che presentano la mutazione sviluppano il glaucoma, a dimostrazione che anche altri fattori sono importanti.)
OPTN (optineurina) e TBK1 (TANK-binding kinase 1). Questi due geni sono legati al glaucoma a pressione normale (GPN), una forma di glaucoma ad angolo aperto che si verifica anche quando la pressione oculare non è elevata. In rare famiglie con GPN aggressivo, sono state trovate mutazioni in OPTN o duplicazioni di TBK1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Anche queste mutazioni agiscono in modo dominante. Poiché OPTN e TBK1 sono coinvolti nei percorsi di stress e morte cellulare, la loro scoperta ha mostrato che i meccanismi neurodegenerativi (non solo l'alta pressione) possono guidare il glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
CYP1B1. Questo gene (che codifica un enzima citocromo P450) è la causa principale del glaucoma congenito primario (GCP) – glaucoma che compare alla nascita o nell'infanzia. Le mutazioni in CYP1B1 sono autosomiche recessive, il che significa che un bambino deve ereditare due copie difettose (una da ciascun genitore) per sviluppare la malattia. A livello mondiale, le mutazioni CYP1B1 sono di gran lunga la causa più comune di GCP, specialmente nelle popolazioni con alti tassi di matrimoni tra consanguinei (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (In un'ampia revisione, oltre 70 diverse mutazioni CYP1B1 sono state identificate in pazienti con GCP da molti paesi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Poiché questa è una causa ben consolidata, a qualsiasi bambino con vero glaucoma congenito viene solitamente offerta la consulenza genetica e il test del CYP1B1.
FOXC1 e PAX6. Sebbene non siano classici “geni del glaucoma” di per sé, le mutazioni in questi geni dello sviluppo causano la disgenesia del segmento anteriore (sottosviluppo dell'angolo oculare e dell'iride), spesso con glaucoma precoce (ad esempio, sindrome di Axenfeld-Rieger o aniridia). Questi sono autosomici dominanti. Ci ricordano che i geni dello sviluppo oculare possono indirettamente causare il glaucoma. (Le mutazioni FOXC1 e PAX6 si presentano più spesso con malformazioni o sindromi oculari, ma a volte la prima cosa che si osserva è il glaucoma.) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (eyewiki.org)
LOXL1, ABCA1 (geni del glaucoma da pseudoesfoliazione). Un altro rischio genetico di alto profilo deriva dalla sindrome da pseudoesfoliazione (PXF), una condizione legata all'età in cui materiale sfaldato ostruisce il drenaggio. Varianti vicino al gene LOXL1 sono state trovate conferire un rischio estremamente elevato di glaucoma esfoliativo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). È interessante notare che quasi tutti gli individui sopra i 60 anni possiedono uno degli “alleli di rischio LOXL1”, eppure solo una minoranza sviluppa la sindrome da esfoliazione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo enigma risolto mostra che anche un rischio genetico “forte” potrebbe non causare la malattia a meno che non si allineino altri fattori. I ricercatori hanno anche scoperto altri loci (come ABCA1 e FNDC3B) nelle scansioni del genoma di pazienti con esfoliazione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ma questi conferiscono un rischio molto minore.

In sintesi, il glaucoma puramente monogenico è raro (forse il 3-5% dei casi adulti in totale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), ma quando si verifica colpisce spesso in giovane età e può essere grave. Conoscere questi geni aiuta nelle famiglie rare o nei casi pediatrici. La maggior parte dei casi di glaucoma oggi è poligenica.

Il Glaucoma come Malattia Poligenica

Per la stragrande maggioranza dei pazienti, nessun singolo “gene del glaucoma” spiega la malattia. Invece, molte varianti genetiche comuni aggiungono ciascuna un po' di rischio. Oltre 120 loci di suscettibilità sono stati ora collegati al glaucoma da ampi studi di associazione genome-wide (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ogni locus contiene spesso uno o più geni coinvolti nella struttura dell'occhio o nella salute del nervo. Ecco i temi chiave di questi risultati:

Geni di Regolazione della IOP: L'elevata pressione oculare è il più grande fattore di rischio modificabile, quindi non sorprende che molte varianti di rischio influenzino il controllo della pressione. Varianti all'interno o vicino a TMCO1, GAS7, CAV1/CAV2, ABCA1, AUTS2 e altri sono state associate a una maggiore pressione intraoculare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ad esempio, un GWAS ha scoperto che SNP comuni nei geni GAS7 e TMCO1 erano significativamente legati ai livelli di IOP, e questi stessi SNP mostravano leggere associazioni con il glaucoma in analisi combinate (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (TMCO1 e GAS7 sono entrambi attivi nel trabecolato e nella retina.) Varianti che determinano lo spessore corneale centrale (geni come COL5A1 e CYP1B1) influenzano anche indirettamente il rischio, perché le cornee più sottili sottostimano la pressione e sono un fattore di rischio separato. In breve, gli studi a livello genomico hanno confermato che la biologia legata alla pressione (produzione e drenaggio dell'acqua, compliance tissutale, ecc.) è guidata da molti geni.
Geni del Nervo Ottico e delle Cellule Ganglionari Retiniche: Altri loci influenzano la robustezza del nervo ottico o come le cellule gangliari gestiscono lo stress. Ad esempio, SIX6 e ATOH7 sono geni dello sviluppo importanti per la sopravvivenza delle cellule ganglionari retiniche, e le varianti qui influenzano il rischio di glaucoma. Compaiono anche SNP in geni correlati alla matrice extracellulare della lamina cribrosa (da cui le fibre nervose escono dall'occhio). Gli studi hanno anche trovato varianti in geni come CYP1B1 (di nuovo) e LAMB2 coinvolti nei tessuti connettivi oculari, o CKS1B coinvolto nella funzione neuronale. I geni funzionali esatti sono ancora in fase di definizione, ma essenzialmente queste varianti rendono il nervo ottico più o meno vulnerabile al danno da pressione o altri insulti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Vie Vascolari e Neurodegenerative: Alcuni loci del glaucoma si sovrappongono a geni noti nella regolazione della pressione sanguigna o nella neurodegenerazione. Ad esempio, varianti in PDE7B e FMNL2 (trovate in studi multi-etnici) influenzano la funzione vascolare e sono state collegate al glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I loci CAV1/CAV2 sono coinvolti nella funzione endoteliale (rivestimento dei vasi sanguigni). Questi risultati suggeriscono che l'alterazione del flusso sanguigno, o della salute dei neuroni retinici interni, fa parte del quadro complesso del glaucoma.
Altri Geni Contribuenti: I GWAS hanno anche implicato geni che influenzano le dimensioni e l'anatomia dell'occhio (che potrebbero predisporre al glaucoma ad angolo chiuso) e il metabolismo (ad esempio geni coinvolti nella gestione del colesterolo come ABCA1 che possono influenzare la salute dei nervi). Spesso ogni variante ha un piccolo effetto; solo quando molti alleli di rischio si accumulano creano un aumento significativo del rischio di malattia.

Nel complesso, l'architettura genetica del glaucoma adulto è stratificata: alcune mutazioni rare e ad effetto elevato possono causare una malattia grave e precoce, ma centinaia di piccole variazioni comuni nel genoma aggiungono ciascuna un sussurro di rischio. Solo in aggregato (a volte misurato da un punteggio di rischio poligenico) diventano evidenti.

Rischio Genetico ed Etnia

Il panorama genetico del glaucoma appare piuttosto diverso nei vari gruppi etnici. Alcuni fattori di rischio sono specifici dell'ascendenza:

Popolazioni di origine Europea: Alcune varianti del glaucoma sono molto più comuni nelle persone di origine europea. Ad esempio, la mutazione MYOC p.Gln368Ter menzionata sopra si osserva essenzialmente solo negli europei (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Grandi coorti europee hanno anche trovato molti loci (oltre 100) attraverso meta-analisi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Per questo motivo, una persona di origine europea con una forte anamnesi familiare ha maggiori probabilità di portare un allele ad alto rischio noto (come in MYOC o CAV1/CAV2) rispetto a qualcuno di un'altra ascendenza.
Popolazioni di origine Africana: Gli individui di ascendenza dell'Africa occidentale hanno circa 3-4 volte la prevalenza di GPAO rispetto agli europei e agli asiatici. Le ragioni genetiche esatte sono ancora in fase di studio. Alcuni GWAS multi-etnici mostrano che l'ereditarietà complessiva del glaucoma è alta tra i gruppi, ma molte varianti di rischio note identificate negli europei non hanno spiegato completamente il rischio africano più elevato (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi come la meta-analisi GERA/UK Biobank hanno scoperto che gli afroamericani nella coorte avevano una prevalenza di glaucoma molto più alta (16,1%) rispetto ai bianchi (7,4%) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hanno anche mostrato che all'interno dell'ascendenza afroamericana, una maggiore proporzione di ascendenza genetica africana (rispetto a quella europea) aumentava il rischio di GPAO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Quali geni esattamente guidino questo fenomeno è un importante focus di ricerca – potrebbe coinvolgere alcune varianti comuni nelle persone di origine africana ma rare altrove. Attualmente, i pannelli di test genetici basati in gran parte su dati europei sono meno predittivi per i pazienti di colore.
Popolazioni Asiatiche – Glaucoma ad Angolo Chiuso Primario (GACP): Gli asiatici orientali (cinesi, giapponesi, ecc.) hanno tassi molto elevati di glaucoma ad angolo chiuso – una forma molto diversa causata da un'anatomia oculare ristretta. Studi genetici sugli asiatici hanno identificato loci completamente diversi associati al rischio di angolo chiuso. Il fondamentale GWAS di Vithana et al. ha trovato che PLEKHA7, COL11A1 e un locus vicino a PCMTD1/ST18 erano collegati al GACP negli asiatici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questi geni influenzano la struttura del segmento anteriore e dell'iride. Quindi, una persona dell'Asia orientale può portare alleli di rischio che predispongono fortemente ad angoli stretti, che sono essenzialmente assenti nelle popolazioni europee. (Al contrario, gli europei sono più inclini alla malattia ad angolo aperto.) I gruppi del Pacifico occidentale e del sud-est asiatico mostrano modelli simili.
Genetica della Pseudoesfoliazione (PXF) nel Mondo: La pseudoesfoliazione è molto comune in Scandinavia, Islanda e in alcune parti del Mediterraneo, e si trova anche tra neri e asiatici ma con diversi alleli “di rischio”*. Come notato, le varianti di rischio LOXL1 sono quasi universali tra le etnie – quasi tutti ottengono una copia di rischio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – ma solo alcuni sviluppano il glaucoma esfoliativo. Questo suggerisce che ci sono ancora “secondi colpi” genetici o ambientali sconosciuti. I ricercatori hanno notato che, sebbene l'allele di rischio LOXL1 sia comune (spesso >80% nelle persone colpite), la sua penetranza varia. Ad esempio, nelle popolazioni nordiche l'aplotipo di rischio LOXL1 si osserva in circa l'80% dei pazienti con PXF ma anche in circa il 40% dei controlli abbinati (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nelle popolazioni africane e asiatiche, le versioni “di rischio” e “non di rischio” di LOXL1 si invertono – un chiaro esempio che LOXL1 da solo non è sufficiente a spiegare chi sviluppa la malattia. In sintesi, LOXL1 mostra che avere un allele di rischio è quasi un dato di fatto, ma la malattia richiede ancora altri fattori (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Strumenti e Ricerche Genetiche Emergenti

La genetica sta entrando nella pratica clinica per il glaucoma in diversi modi:

Punteggi di Rischio Poligenico (PRS): Un PRS combina centinaia o migliaia di varianti a basso rischio in un unico punteggio. Recenti studi hanno dimostrato che gli individui nei primi pochi percentili di un PRS per il glaucoma possono avere un rischio paragonabile a quello delle persone con una singola mutazione ad alto rischio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In pratica, i ricercatori possono genotipizzare una persona per SNP noti associati al glaucoma e calcolare un percentile di rischio. APOGs e altri gruppi hanno dimostrato che un PRS elevato può identificare persone asintomatiche che hanno un rischio di vita molto più elevato decenni prima che si verifichi qualsiasi danno. Ad esempio, un'analisi della biobanca del Regno Unito ha rilevato che le persone nel 5% superiore del PRS avevano un rischio di glaucoma molte volte superiore a quelle con un punteggio mediano (magnitudine simile all'avere una storia familiare positiva) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ogni anno vengono scoperte più varianti, quindi la precisione del PRS sta costantemente migliorando. Molto presto, un PRS ben validato (forse combinato con l'età del paziente e le misurazioni oculari) potrebbe essere utilizzato per segnalare gli individui ad alto rischio per lo screening precoce, anche prima che qualsiasi glaucoma sia clinicamente evidente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Farmacogenomica: Perché alcuni pazienti rispondono bene a un determinato trattamento mentre altri no? Gli studi stanno iniziando a rispondere a questa domanda. Ad esempio, varianti genetiche nel gene del recettore della prostaglandina F (PTGFR) e in altri percorsi farmacologici sono state collegate a quanto bene la pressione oculare di un paziente si abbasserà con le gocce oculari analoghi della PG (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Una recente revisione elenca SNP in geni come ABCB1 (un trasportatore di farmaci), SLCO2A1, GMDS, PTGS1, MRP4 (ABCC4) e PTGFR stesso che correlano con l'efficacia delle gocce di prostaglandina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In futuro potremmo testare il DNA di un paziente per prevedere quale farmaco per il glaucoma funzionerà meglio o causerà meno effetti collaterali, avanzando verso una terapia personalizzata.
Terapia Genica e CRISPR: La ricerca di base sta esplorando attivamente modi per correggere o compensare i difetti genetici. Una strategia consiste nel veicolare una copia sana di un gene o un fattore protettivo tramite vettori virali (come l'AAV) nei tessuti oculari. Ad esempio, studi su animali hanno introdotto geni che aumentano il deflusso del trabecolato o che codificano fattori di crescita neuroprotettivi. Un'altra strategia è l'editing genico basato su CRISPR. Una dimostrazione drammatica di prova di concetto è venuta da Jain et al. (PNAS, 2017), che hanno utilizzato CRISPR/Cas9 in un modello murino di glaucoma MYOC. Tagliando selettivamente il gene MYOC mutante nel trabecolato, hanno alleviato lo stress del RE, abbassato la pressione oculare e fermato ulteriori danni al nervo ottico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo ha dimostrato che è tecnicamente possibile modificare i geni del glaucoma nel tessuto oculare vivente. Altri laboratori stanno testando CRISPR su diversi bersagli del glaucoma e utilizzando la veicolazione virale. Anche se gli studi sull'uomo sono ancora lontani anni, questi progressi suggeriscono che un giorno si potrà “correggere” una mutazione del glaucoma prima ancora che il paziente abbia danni al nervo. (Al minimo, questi approcci potrebbero ispirare nuovi farmaci che mimano i loro effetti.)

Test Genetici e Consigli Familiari

Data tutta questa complessità, cosa dovrebbero fare i pazienti oggi riguardo alla genetica? Ecco alcune linee guida pratiche:

Quando è appropriato il test genetico? Attualmente, il test genetico di routine per il glaucoma ad esordio nell'età adulta non è standard, perché la maggior parte dei casi sono poligenici e i test attuali non sono ancora predittivi. L'eccezione rara sono i bambini o i giovani adulti con glaucoma familiare evidente. Gli oftalmologi possono ordinare test su singolo gene o piccoli pannelli per MYOC, OPTN, CYP1B1, FOXC1, ecc., se un paziente ha un glaucoma molto precoce o una malattia congenita. L'identificazione di una mutazione in questi casi può informare la gestione e confermare la diagnosi (vedi le linee guida del National Survey (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Per i tipici pazienti anziani con GPAO, non esiste un test genetico specifico per confermare la malattia – la diagnosi è ancora clinica (esame oculistico e dati). Alcune cliniche genetiche specializzate possono offrire ampi pannelli di geni del glaucoma, ma questi sono utilizzati principalmente per la ricerca o per casi complessi.
Interpretare l'anamnesi familiare: Se hai un parente stretto con glaucoma, dovresti informare il tuo oculista. Non hai bisogno di test genetici; piuttosto, dovresti iniziare lo screening di routine prima e più spesso. Ad esempio, un figlio con un genitore affetto da GPAO potrebbe iniziare a consultare un oftalmologo a metà dei 30 anni invece di aspettare i 50. Allo stesso modo, i fratelli e le sorelle di pazienti con glaucoma dovrebbero essere controllati regolarmente. Tieni presente che due persone possono portare la stessa mutazione genetica e avere esiti molto diversi – una persona potrebbe sviluppare un glaucoma lieve ad esordio tardivo, mentre un'altra un glaucoma grave precoce. La genetica non è destino. Tuttavia, la conoscenza dell'anamnesi familiare è uno dei migliori indicatori di rischio che abbiamo, quindi è meglio peccare per eccesso di cautela con gli esami.
Cosa dire ai tuoi figli e fratelli/sorelle: Informali che il glaucoma può essere ereditario, quindi hanno bisogno di esami oculistici regolari. Il glaucoma è insidioso e indolore nelle fasi iniziali, quindi solo un esame oculistico può rilevarlo prima che la vista venga persa. Non c'è bisogno di allarmare, ma assicurati che i parenti sappiano di dover fare controlli, magari con il loro primo esame con pupilla dilatata nella giovane età adulta se c'è una forte anamnesi familiare. Ancora una volta, anche se un genitore ha il glaucoma, questo non garantisce che un figlio lo svilupperà – aumenta solo le probabilità. Possono essere rassicurati che i trattamenti moderni (gocce, laser, chirurgia) possono proteggere la vista se il glaucoma viene diagnosticato precocemente.
Limitazioni attuali: Tieni presente che le previsioni genetiche sono ancora imperfette. Una lettera o un test che dice “hai un gene del glaucoma” non significa che ti attende una cecità immediata – molti portatori non sviluppano mai la malattia a causa della complessità genetica e dei fattori legati allo stile di vita. Al contrario, un test negativo non esclude il glaucoma futuro, perché il rischio poligenico e l'ambiente giocano ruoli enormi. Le questioni etiche includono la privacy dei dati genetici e l'impatto psicologico di conoscere il proprio rischio per una malattia incurabile. Attualmente, il test genetico viene solitamente eseguito in centri di ricerca o specializzati, e i risultati dovrebbero essere interpretati con un consulente o uno specialista. I pazienti non dovrebbero modificare la terapia o interrompere gli esami oculistici basandosi esclusivamente sui risultati genetici attuali.
Guardando al futuro – uso di routine della genetica: Nei prossimi 5-10 anni ci aspettiamo che gli strumenti genetici diventino più integrati. I calcolatori PRS per il rischio di glaucoma potrebbero essere validati e offerti tramite cliniche oculistiche o anche servizi genetici diretti al consumatore (come sta accadendo nelle malattie cardiache). La terapia genica per il glaucoma difficilmente sarà di routine in meno di un decennio, ma gli studi su CRISPR o sulla veicolazione genica potrebbero iniziare nei prossimi anni per i casi ad alto rischio. Per ora, il passo più praticabile è lo screening informato: usa la tua anamnesi familiare (e, alla fine, il tuo punteggio di rischio poligenico) per guidare quando e quanto spesso farti esaminare.

Conclusione

In sintesi: La genetica è importante nel glaucoma, ma non è il destino. Se hai un'anamnesi familiare, sei a rischio maggiore e dovresti farti controllare regolarmente. Non farti prendere dal panico se un parente o un test mostra una mutazione – significa semplicemente che tu e il tuo medico dovreste essere più vigili nel monitorare la pressione oculare e la salute del nervo ottico. Al contrario, anche senza una mutazione nota, puoi sviluppare il glaucoma dall'effetto combinato di molti geni a basso rischio e dall'invecchiamento. Progressi nei pannelli genici, nei punteggi di rischio e nelle terapie sono all'orizzonte. Presto potrebbe diventare routine usare la genetica per una cura personalizzata del glaucoma – identificando le persone ad alto rischio prima che le cellule nervose vengano perse, e adattando i trattamenti al loro corredo genetico. Nel frattempo, la migliore strategia rimane la diagnosi precoce attraverso esami oculistici regolari, specialmente per coloro che hanno una storia familiare di glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).