Pendahuluan
Glaukoma adalah penyakit mata terkait usia di mana tekanan tinggi di mata (tekanan intraokular, atau TIO) merusak sel-sel saraf retina dan menyebabkan kehilangan penglihatan. Penuaan adalah faktor risiko terbesar untuk glaukoma, dan penelitian baru menunjukkan bahwa ini mungkin karena mata yang menua mengakumulasi sel-sel senesens – sel-sel yang telah berhenti membelah secara permanen dan mengeluarkan sinyal inflamasi. Senesens seluler adalah respons normal terhadap kerusakan atau stres, tetapi ketika sel-sel tua ini menumpuk, mereka melepaskan campuran molekul yang disebut fenotipe sekretori terkait senesens (SASP). Faktor SASP meliputi sitokin inflamasi (seperti interleukin-6), faktor pertumbuhan (seperti TGF-β) dan enzim yang merekonstruksi jaringan. Pada jaringan mata seperti jaringan trabekular (TM) (saluran drainase yang mengontrol TIO) dan kepala saraf optik (KSO) (tempat akson sel ganglion retina keluar dari mata), sel-sel senesens dan SASP mereka tampak mendorong inflamasi kronis dan jaringan parut. Misalnya, salah satu tinjauan baru-baru ini mencatat bahwa sel-sel TM dan sel-sel ganglion retina pada mata yang menua menunjukkan penanda senesens, dan membersihkan sel-sel tua tersebut meningkatkan kelangsungan hidup sel ganglion retina pada model hewan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.nature.com). Artikel ini meninjau bukti bahwa senesens berkontribusi terhadap glaukoma dan mengeksplorasi bagaimana terapi senolitik – obat-obatan yang secara khusus membunuh sel-sel senesens – dapat membantu melindungi mata.
Senesens dalam Niche Glaukoma
Senesens Jaringan Trabekular
Jaringan trabekular (TM) adalah jaringan seperti spons yang mengalirkan cairan dari mata. Dengan penuaan normal, jumlah sel TM berangsur-angsur menurun dan jaringan tersebut mengembangkan material ekstraseluler yang tebal dan kaku. Studi histologis menunjukkan bahwa mata yang lebih tua memiliki sel TM yang jauh lebih sedikit daripada mata muda, dan kehilangan ini jauh lebih besar pada pasien glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ketika sel TM mati atau menua dan digantikan oleh matriks mirip jaringan parut, saluran drainase menyempit dan TIO meningkat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bahkan, Zhang et al. menjelaskan bagaimana “tidak adanya sel TM, diikuti dengan penggantiannya dengan matriks ekstraseluler, menyebabkan peningkatan resistensi terhadap aliran keluar cairan” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini sesuai dengan observasi klinis bahwa jalur aliran keluar yang menua menjadi fibrotik (misalnya, akumulasi kolagen tipe VI terlihat pada TM glaukoma) dan meningkatkan TIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Studi laboratorium sel TM telah mengidentifikasi fitur klasik senesens pada sel yang menua atau stres: bentuk membesar, penangkapan siklus sel, dan ekspresi penanda seperti p16^INK4a. Pentingnya, sel TM senesens melepaskan faktor SASP pro-inflamasi. Misalnya, sel TM senesens telah terbukti memproduksi secara berlebihan interleukin-6 (IL-6), IL-8, dan kemokin (CCL2, CXCL3) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sitokin ini dapat merekrut sel imun dan mendorong sinyal fibrotik (terutama TGF-β juga merupakan bagian dari SASP okular). Inflamasi kronis semacam itu kemungkinan mengeraskan TM. Singkatnya, jaringan TM yang menua dan berpenyakit mengakumulasi sel-sel senesens yang mengeluarkan sinyal pemicu fibrosis, berkontribusi pada obstruksi aliran keluar dan peningkatan TIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Senesens Kepala Saraf Optik dan Retina
Glaukoma juga merusak kepala saraf optik (KSO) dan sel ganglion retina (RGC) yang mengirimkan sinyal dari mata ke otak. Penuaan juga memengaruhi jaringan ini. RGC pada mata yang lebih tua menunjukkan lebih banyak kerusakan oksidatif dan kurang mampu bertahan dari stres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sel-sel senesens di retina (neuron atau sel pendukung retina) juga mengeluarkan faktor SASP yang dapat merusak neuron di dekatnya. Misalnya, dalam model eksperimental TIO tinggi, retina yang terluka menunjukkan peningkatan IL-1β, IL-6, IL-8, dan sitokin SASP lainnya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Faktor-faktor inflamasi ini memicu lingkaran setan kerusakan: mereka memperkuat senesens pada sel-sel tetangga dan memprovokasi inflamasi kronis di daerah KSO.
Memang, beberapa penelitian telah menemukan penanda senesens pada RGC dan jaringan saraf optik dalam model glaukoma. Khususnya, penghapusan RGC tua tersebut bersifat neuroprotektif. Dalam model hipertensi okular tikus, penargetan RGC senesens untuk dihilangkan (pendekatan “senolitik”) mempertahankan RGC yang sehat dan menjaga penglihatan (www.nature.com). Demikian pula, dalam model cedera saraf optik, dasatinib+quercetin (kombinasi obat senolitik) secara signifikan mengurangi penyusutan dendrit RGC dan bahkan mempromosikan regenerasi akson (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Temuan ini menunjukkan bahwa RGC senesens secara aktif berkontribusi pada degenerasi dan bahwa membersihkannya menyelamatkan neuron yang tersisa. Secara keseluruhan, TM dan KSO dalam glaukoma membentuk niche stres pro-inflamasi kronis – yang setidaknya sebagian didorong oleh akumulasi sel-sel senesens dan SASP mereka.
Terapi Senolitik dalam Model Mata
Para peneliti telah mulai menguji agen senolitik yang dikenal dalam model penyakit mata untuk melihat apakah membersihkan sel-sel senesens dapat meningkatkan kesehatan mata. Senolitik utama meliputi dasatinib (penghambat kinase) + quercetin (flavonoid), fisetin (flavonol tumbuhan), dan navitoclax (penghambat keluarga BCL-2). Sebagian besar penelitian sejauh ini adalah praklinis (model hewan atau sel).
Dasatinib + Quercetin (D+Q): “Koktail senolitik” dua obat ini adalah yang paling banyak diteliti. Pada tikus dengan cedera saraf optik, satu penelitian menunjukkan bahwa pengobatan D+Q mempertahankan struktur dan fungsi RGC: tikus yang diobati memiliki penyusutan dendrit yang lebih sedikit pada RGC mereka dan menunjukkan tren regenerasi akson, menunjukkan perbaikan saraf (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam model neovaskularisasi koroid yang diinduksi laser (penyakit retina), injeksi intravitreal D+Q langsung ke mata secara dramatis mengurangi penanda senesens dan tingkat keparahan penyakit. Tikus yang diobati memiliki sel p16^INK4a-positif yang jauh lebih sedikit di retina dan lesi neovaskular yang lebih kecil – bahkan, efeknya sebanding dengan terapi anti-VEGF standar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menyoroti bahwa senolitik yang diberikan secara lokal dapat bekerja di dalam mata: D+Q intravitreal membatasi patologi retina dengan membersihkan sel-sel senesens.
Dalam eksperimen khusus glaukoma, D+Q telah menunjukkan efek neuroprotektif. Studi retina manusia pada pasien glaukoma (analisis retrospektif terhadap mereka yang terpapar obat senolitik) tidak menemukan bahaya – pasien yang menggunakan senolitik tidak memiliki penglihatan yang lebih buruk atau TIO yang lebih tinggi daripada kontrol (www.nature.com) – menyiapkan panggung untuk keamanan. Sementara itu, model glaukoma hewan menunjukkan manfaat. Selain studi cedera saraf optik di atas, strain tikus DBA/2J yang rentan glaukoma klasik yang diobati dengan D+Q atau dengan quercetin saja memiliki elektroretinogram pola (PERG) dan potensi yang dibangkitkan secara visual yang lebih baik, menunjukkan fungsi RGC yang lebih sehat (Li et al., 2019). Mata yang diobati juga mempertahankan lebih banyak RGC dan memiliki inflamasi mikroglial yang lebih sedikit daripada kontrol yang tidak diobati. Singkatnya, menghilangkan sel-sel senesens dengan D+Q mempertahankan penglihatan dalam model glaukoma (sementara neuron masih hidup) (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – indikasi kuat efek neuroprotektif.
Fisetin: Fisetin adalah flavonol makanan dengan sifat senolitik. Pada tikus tua, ia secara ampuh membunuh sel-sel senesens di banyak organ dan memperpanjang rentang hidup (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ini juga mengurangi penanda terkait inflamasi di jaringan. Dalam model glaukoma eksperimental, fisetin telah menunjukkan harapan: tikus DBA/2J yang diberi fisetin memiliki TIO lebih rendah dan sinyal retina lebih baik daripada tikus yang tidak diobati (Li et al., 2019). Meskipun detail masih muncul, temuan ini menyiratkan fisetin dapat melindungi RGC – kemungkinan dengan meredam lingkungan SASP inflamasi di mata.
Navitoclax: Navitoclax (ABT-263) adalah obat kanker yang membunuh sel-sel senesens dengan memblokir protein kelangsungan hidup BCL-2. Ia bekerja pada banyak jenis sel laboratorium, termasuk sel vaskular dan saraf, tetapi memiliki efek samping yang serius. Dalam model praklinis, navitoclax secara efektif membersihkan sel-sel senesens dari jantung dan otak (memperlambat aterosklerosis atau neurodegenerasi), tetapi penggunaannya dibatasi oleh toksisitas darah (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Secara khusus, navitoclax menyebabkan trombositopenia (trombosit rendah), neutropenia, dan pendarahan yang parah (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Risiko hematologi ini sejauh ini telah mencegah uji klinis untuk penuaan. Belum ada laporan yang diterbitkan tentang navitoclax dalam model mata. Pada prinsipnya, ia dapat menghilangkan sel TM atau retina yang senesens, tetapi risiko pendarahan mengkhawatirkan jika diberikan secara sistemik.
Singkatnya, data hewan menunjukkan senolitik dapat bermanfaat bagi mata. Sebagian besar bukti sejauh ini berasal dari D+Q (dan agen serupa) dalam model cedera retina dan saraf optik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi-studi ini melaporkan peningkatan kelangsungan hidup RGC dan struktur/fungsi retina ketika sel-sel senesens dihilangkan. Efek TIO langsung dari senolitik belum ditunjukkan; kita belum memiliki penelitian yang menunjukkan pembersihan senesens TM benar-benar menurunkan tekanan. Namun, karena penghapusan sel TM terbukti meningkatkan TIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), masuk akal untuk berspekulasi bahwa membersihkan sel-sel TM tua (atau mencegah SASP fibrotik mereka) dapat mengembalikan sebagian aliran keluar dan meringankan TIO.
Senolitik dan Penuaan Seluruh Tubuh
Senolitik telah mendapat perhatian karena memperpanjang rentang hidup yang sehat. Pada tikus, pengobatan D+Q atau fisetin intermiten di akhir hidup membersihkan sel-sel senesens dari banyak organ, mengurangi penanda penyakit terkait usia, dan memperpanjang rentang hidup. Misalnya, Yousefzadeh et al. menemukan bahwa pemberian fisetin pada tikus tua yang sehat “memulihkan homeostasis jaringan, mengurangi patologi terkait usia, dan memperpanjang rentang hidup median dan maksimum” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Demikian pula, Xu et al. (laboratorium Kirkland) menunjukkan bahwa pengobatan D+Q berkala pada tikus tua meningkatkan daya tahan olahraga dan secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup dibandingkan dengan kontrol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pengobatan senolitik bahkan meningkatkan metabolisme glukosa, fungsi jantung, dan titik akhir penuaan lainnya dalam studi jaringan.
Manfaat organisme ini menunjukkan bahwa jika senolitik melindungi tubuh secara umum, mereka juga dapat melindungi mata. Dengan kata lain, menjaga tikus “lebih muda” secara sistemik seringkali bertepatan dengan mata yang lebih sehat. Misalnya, tikus yang diobati dengan fisetin atau D+Q di kemudian hari memiliki fibrosis hati yang lebih sedikit, fungsi paru-paru yang lebih baik, lebih sedikit radang sendi – dan kemungkinan mikrostruktur okular yang lebih baik, meskipun pengukuran mata bukan fokus dari makalah-makalah tersebut. Secara analogi, membersihkan sel-sel senesens sistemik dapat memperlambat penurunan terkait usia pada TM dan retina juga. Mata sering disebut sebagai “jendela menuju penuaan,” sehingga perbaikan dalam penuaan tubuh dapat tercermin dalam penglihatan yang terjaga.
Pemberian, Keamanan, dan Pertimbangan Klinis
Salah satu pertanyaan utama adalah bagaimana memberikan senolitik dengan aman ke mata. Pemberian sistemik (pil oral atau suntikan) adalah rute termudah, tetapi ini memaparkan seluruh tubuh pada obat. Dengan menggembirakan, sebuah studi retrospektif menemukan bahwa pasien glaukoma yang kebetulan mengonsumsi senolitik karena alasan lain tidak mengalami perburukan penglihatan atau TIO (www.nature.com). Dalam uji klinis penuaan, pil D+Q umumnya ditoleransi dengan baik: Hickson et al. (2019) mencatat tidak ada efek samping serius (seperti kegagalan organ atau kematian) pada subjek yang mengonsumsi putaran dasatinib+quercetin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetin bahkan lebih aman – ini adalah senyawa tumbuhan yang ada di stroberi yang tidak menyebabkan efek samping signifikan dalam studi manusia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sebaliknya, risiko navitoclax (pendarahan, penekanan sumsum tulang) menjadi perhatian utama (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jika digunakan secara sistemik, pemantauan darah rutin akan sangat penting.
Strategi lokal (mata) dapat menghindari toksisitas sistemik. Misalnya, obat anti-VEGF secara rutin disuntikkan ke vitreous untuk mengobati penyakit retina. Demikian pula, seseorang dapat menyuntikkan agen senolitik ke mata: ini dilakukan dalam model CNV tikus yang dijelaskan di atas. D+Q intravitreal secara nyata mengurangi beban senesens dan lesi penyakit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Secara teori, injeksi intrakameral (ke bagian depan mata) dapat menargetkan sel TM secara spesifik. Alternatifnya, tetes mata yang diformulasikan khusus atau nanopartikel lepas lambat dapat membawa senolitik ke TM. Pemberian lokal akan membatasi paparan ke organ lain dan berpotensi memungkinkan dosis yang lebih tinggi di mata. Namun, suntikan mata memiliki risiko (infeksi, ablasi retina) dan suntikan berulang mungkin tidak praktis. Tetes topikal seringkali menembus dengan buruk ke jaringan yang lebih dalam. Belum ada studi yang diterbitkan yang menguji senolitik dalam tetes mata atau injeksi intrakameral.
Singkatnya, baik pendekatan sistemik maupun lokal memiliki pro dan kontra. Senolitik sistemik lebih mudah diberikan (pil demi pil) dan mungkin bermanfaat bagi seluruh tubuh (dan mata), tetapi berisiko efek samping umum. Pemberian lokal akan mengonsentrasikan obat di mata (mungkin lebih aman secara sistemik) tetapi mungkin melewatkan sel-sel yang relevan (misalnya, sel imun senesens yang berasal dari darah) dan memerlukan prosedur invasif. Strategi gabungan mungkin suatu hari akan digunakan: misalnya, senolitik oral untuk “menyegarkan” kapsul lensa tubuh dan mata, ditambah pengobatan mata lokal untuk jaringan posterior. Lebih banyak penelitian diperlukan untuk menemukan formulasi dan jadwal dosis yang aman yang menghilangkan sel-sel senesens tanpa merusak sel-sel normal.
Kesimpulan
Glaukoma tetap tidak dapat disembuhkan oleh pengobatan yang ada, yang hanya menurunkan tekanan mata. Menargetkan senesens seluler adalah pendekatan baru yang bertujuan untuk memodifikasi penyakit pada tingkat yang lebih dalam. Bukti semakin banyak menunjukkan bahwa sel-sel senesens di jaringan trabekular dan kepala saraf optik memicu inflamasi kronis, fibrosis, dan kematian neuron retina pada glaukoma. Studi praklinis menunjukkan bahwa obat senolitik – terutama dasatinib+quercetin dan fisetin – dapat melindungi sel ganglion retina dan mempertahankan penglihatan pada model hewan (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ada juga alasan untuk berharap bahwa manfaat okular akan sejalan dengan peningkatan kesehatan secara keseluruhan yang terlihat ketika agen-agen ini memperpanjang rentang hidup pada tikus (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Meskipun data manusia sejauh ini terbatas, laporan awal menunjukkan tidak ada bahaya yang jelas pada mata dari senolitik (www.nature.com). Ke depan, pengujian terapi senolitik yang cermat dalam model glaukoma (dan akhirnya pasien) diperlukan. Isu-isu utama adalah memastikan keamanan (menghindari toksisitas di luar target) dan menemukan metode pemberian yang praktis. Jika berhasil, pengobatan senolitik dapat menambahkan alat modifikasi penyakit untuk melindungi saraf optik yang menua dan sistem aliran keluar – pada dasarnya “membersihkan sel-sel tua” untuk mengembalikan sinyal mata yang lebih sehat dan menjaga penglihatan dengan lebih baik.