Penuaan, Senesens, dan Glaukoma

Glaukoma adalah penyebab utama kebutaan dan risikonya meningkat seiring bertambahnya usia. Pada mata yang menua, sel-sel dapat memasuki keadaan senesens – mereka berhenti membelah tetapi tetap hidup – dan melepaskan sinyal berbahaya yang disebut senescence-associated secretory phenotype (SASP). Sel-sel senesens di mata dapat memperburuk penyakit. Misalnya, sel-sel trabecular meshwork (saringan di depan mata) yang menua menjadi kaku dan tersumbat, meningkatkan tekanan mata (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada retina dan saraf optik, sel-sel senesens melepaskan sitokin (seperti IL-6, IL-8, IL-1β) dan enzim (MMPs) yang menyebabkan peradangan, tissue remodeling, dan kematian sel saraf (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Faktor-faktor SASP ini telah ditemukan pada mata glaukoma manusia dan model hewan dengan tekanan mata, di mana mereka mendorong kerusakan sel ganglion retina (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Menargetkan sel-sel ini adalah ide baru: menghilangkannya atau menenangkannya dapat membantu melindungi saraf optik.

Senesens di Mata

Sel-sel senesens menumpuk di jaringan mata yang penting. Pada trabecular meshwork (TM), senesens mengakukan meshwork dan meningkatkan resistensi terhadap aliran cairan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini meningkatkan tekanan intraokular, faktor risiko utama glaukoma. Pada manusia dengan glaukoma, lebih banyak sel TM senesens (ditandai oleh enzim seperti SA-β-gal, atau protein p16^INK4a dan p21^CIP1) telah diukur dibandingkan dengan mata normal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tingginya p16 dan p21 pada sel TM berkorelasi dengan glaukoma dan lebih sedikit sel TM yang bertahan hingga usia tua (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pada kepala saraf optik dan retina, penuaan dan stres menyebabkan RGC dan sel-sel pendukung (astrosit, mikroglia) menjadi senesens. Sel-sel ini kemudian mengeluarkan faktor-faktor SASP – sitokin pro-inflamasi (IL-6, IL-1β, IL-8), kemokin (CCL2, CXCL5), dan metaloproteinase matriks – yang meracuni neuron di dekatnya dan menyebarkan senesens ke sel-sel tetangga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada model tikus dengan tekanan mata tinggi dan pada jaringan glaukoma manusia, tingkat IL-6, IL-1β, IL-8 dan penanda SASP lainnya yang tinggi telah ditemukan, terkait dengan peradangan kronis dan kematian RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oleh karena itu, senesens dan SASP berkontribusi terhadap disfungsi TM dan kerusakan saraf optik pada glaukoma.

Quercetin dan Fisetin sebagai Senolitik

Obat senolitik adalah agen yang membunuh sel-sel senesens, sementara senomorfik menekan sekresi berbahaya mereka. Quercetin dan fisetin adalah flavonoid alami dengan aktivitas senolitik atau senomorfik. Quercetin ditemukan di banyak buah dan sayuran dan dikenal sebagai antioksidan. Penelitian menunjukkan quercetin dapat secara selektif menghilangkan sel-sel senesens dan meredakan SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini juga memiliki sifat anti-inflamasi dan antioksidan di mata. Dalam model stres retina, quercetin meningkatkan enzim pelindung (seperti Nrf2 dan HO-1) dan mengurangi kematian sel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sebagai senolitik, quercetin menekan NF-κB (regulator SASP utama) dan menurunkan sekresi IL-6 serta sitokin lainnya dari sel-sel senesens (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Fisetin, saudara dari quercetin, muncul sebagai senolitik yang kuat. Dalam satu laporan, fisetin mengungguli quercetin dalam membunuh sel-sel senesens dalam kultur dan tikus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Perawatan fisetin pada tikus tua mengurangi p16^INK4a dan penanda senesens lainnya di jaringan, meningkatkan rentang kesehatan, dan memperpanjang umur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetin sudah digunakan sebagai suplemen makanan dan tampaknya aman. Efek senolitiknya yang kuat menunjukkan bahwa itu mungkin juga membersihkan sel-sel mata yang senesens. Baik quercetin maupun fisetin memiliki profil keamanan yang menguntungkan pada manusia, sehingga menarik untuk uji coba (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Bukti Praklinis pada Glaukoma

Dalam model glaukoma, menghilangkan sel-sel senesens telah menunjukkan manfaat yang jelas. Dalam model tikus hipertensi okular akut, banyak RGC menjadi senesens dan mengaktifkan gen SASP setelah tekanan mata dinaikkan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam penelitian tersebut, peneliti menggunakan trik genetik dan obat senolitik dasatinib untuk menghilangkan (membunuh) RGC senesens yang positif p16^INK4a. Hebatnya, pembersihan dini sel-sel tersebut menyelamatkan RGC yang tersisa: tikus yang diobati mempertahankan respons visual dan jumlah RGC mereka jauh lebih baik daripada kontrol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan kata lain, senolisis melindungi saraf optik dari kerusakan yang sedang berlangsung.

Meskipun dasatinib adalah obat yang digunakan di sana, ini memberikan kredibilitas pada gagasan: jika RGC dan glia yang senesens adalah penyebabnya, maka menargetkan mereka akan membantu. Quercetin atau fisetin mungkin berfungsi serupa. Ada beberapa bukti bahwa fisetin diet meningkatkan fungsi mata pada tikus glaukoma genetik (galur DBA/2J) dengan mengurangi peradangan retina dan menyelamatkan neuron (meskipun temuan ini memerlukan konfirmasi lebih lanjut).

Studi lain bahkan melihat pasien manusia yang secara tidak sengaja terpapar senolitik. Dalam tinjauan retrospektif terhadap pasien glaukoma yang kebetulan mengonsumsi agen senolitik (untuk kondisi lain), tidak terlihat adanya kerugian: pasien yang mengonsumsi senolitik tidak mengalami penglihatan yang lebih buruk, tekanan lebih tinggi, atau kehilangan lapang pandang lebih cepat dibandingkan dengan kontrol yang cocok (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Faktanya, ini menunjukkan bahwa senolitik tidak melukai mata, dan mendukung studi lebih lanjut tentang efek protektifnya.

Manfaat dan Risiko Senolisis pada Mata

Potensi manfaat: Membersihkan sel-sel senesens di TM dan saraf optik dapat mengurangi peradangan dan disfungsi jaringan. Di TM, ini mungkin mengembalikan saluran aliran keluar yang lebih sehat dan menurunkan tekanan mata. Di retina/kepala saraf, ini dapat memutus siklus kerusakan yang disebabkan SASP, menjaga RGC yang seharusnya mati. Senolisis dapat melengkapi perawatan glaukoma yang ada (penurunan tekanan) dengan menargetkan komponen penuaan penyakit.

Potensi risiko: Saraf optik adalah jaringan saraf yang sensitif. Secara teori, membunuh sel – meskipun itu adalah sel senesens “zombie” – mungkin memiliki efek yang tidak diinginkan. Misalnya, beberapa sel pendukung mungkin menjadi sebagian senesens untuk membatasi kerusakan, dan penghilangan mendadak mereka dapat memicu peradangan. Juga, obat senolitik sistemik terkadang memengaruhi jaringan lain. Senolitik navitoclax yang diketahui dapat menyebabkan trombosit rendah, jadi pilihan dan dosis obat harus hati-hati. Quercetin dan fisetin umumnya ditoleransi dengan baik, tetapi dosis tinggi atau efek jangka panjang pada mata belum diuji. Setiap uji coba harus mengawasi peradangan retina atau saraf optik, perdarahan, atau kehilangan fungsi. Sejauh ini, data terbatas (misalnya laporan manusia di atas) menunjukkan tidak ada toksisitas okular yang jelas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), yang sangat menjanjikan.

Desain Uji Coba, Biomarker, dan Pemantauan

Untuk menguji senolitik pada glaukoma atau penuaan okular, diperlukan uji coba yang dirancang dengan cermat. Desain yang mungkin: uji coba acak, terkontrol plasebo pada pasien dengan glaukoma awal atau hipertensi okular. Senolitik (misalnya fisetin atau quercetin dosis tinggi intermiten) akan diberikan secara oral atau dalam bentuk tablet tetes mata (jika formulasi topikal tersedia).

Titik Akhir: Hasil utama akan mencakup pengukuran glaukoma standar – tekanan intraokular (TIO), ketebalan lapisan serat saraf retina (RNFL) pada pencitraan OCT, tes lapang pandang, dan pattern electroretinogram (PERG) atau visual evoked potentials (VEP) untuk menilai fungsi saraf. Peningkatan atau perlambatan penurunan dalam hal ini akan menjadi sinyal utama neuroproteksi.

Biomarker: Di sisi laboratorium, melacak biomarker senesens akan membantu menunjukkan keterlibatan target. Penanda utama adalah p16^INK4a. Inhibitor siklus sel ini ditingkatkan pada sel-sel senesens. Dalam uji coba, seseorang dapat mengukur tingkat RNA atau protein p16^INK4a dalam sampel pengganti. Misalnya, sel T darah atau sel kulit sering mencerminkan senesens organisme dan mungkin menurunkan p16 setelah terapi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Khususnya di mata, peneliti dapat menganalisis sel TM yang dieksisi (jika ada yang diangkat dalam operasi glaukoma rutin) untuk p16 atau SA-β-gal. Cairan mata atau aqueous humor dapat diuji untuk faktor-faktor SASP seperti IL-6, IL-8, dan MMP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Penurunan sitokin ini setelah perawatan akan menunjukkan pengurangan SASP. Angiografi optical coherence tomography (OCT) serial mungkin juga menunjukkan perubahan dalam aliran darah atau matriks ekstraseluler di daerah TM.

Pemantauan keamanan: Partisipan akan menerima pemeriksaan mata rutin dengan fundoscopy dilatasi untuk memeriksa peradangan, perubahan vaskular, atau perubahan pigmentasi. Penanda inflamasi yang bersirkulasi (CRP, IL-6) dan hitung darah harus dipantau (jika terjadi efek di luar target seperti yang terlihat pada senolitik lainnya). Jika formulasi okular digunakan, pengukuran seperti ketebalan kornea dan jumlah sel endotel dapat ditambahkan. Studi retrospektif [Source 7] meyakinkan bahwa penglihatan dan TIO tetap stabil dengan paparan senolitik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tetapi uji coba akan membutuhkan pemantauan yang lebih intensif.

Analisis sementara harus mengawasi setiap penurunan ketajaman visual atau gejala okular baru. Karena pergantian jaringan saraf lambat, uji coba mungkin memerlukan waktu berbulan-bulan untuk melihat perubahan struktural, sehingga desainnya bisa berupa fase pilot awal 6–12 bulan. Hasil positif kemudian dapat mengarah pada uji coba yang lebih besar dan lebih lama.

Kesimpulan

Saat kita mencari terapi baru untuk glaukoma dan penuaan saraf optik, senolitik seperti quercetin dan fisetin menawarkan sudut pandang baru. Dengan menargetkan sel-sel senesens yang berbahaya dan faktor-faktor SASP mereka di trabecular meshwork dan kepala saraf optik, senyawa ini dapat mengurangi kerusakan terkait usia. Studi praklinis menunjukkan bahwa membersihkan sel-sel senesens menjaga sel ganglion retina dan penglihatan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), dan data awal manusia menunjukkan senolitik tidak membahayakan mata (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uji coba klinis yang cermat, dengan titik akhir TIO dan pencitraan saraf, biomarker senesens (p16^INK4a dan sitokin SASP), dan pemeriksaan keamanan yang waspada akan diperlukan untuk menguji gagasan ini. Jika berhasil, senolisis dapat menjadi tambahan yang kuat untuk senjata kita melawan glaukoma dan neuropati optik penuaan lainnya.