Melatonin a oko: Noční nitrooční tlak a neuroprotekce

Melatonin je neurohormon produkovaný v ~24hodinovém cyklu (cirkadiánní rytmus), který hraje klíčovou roli v regulaci spánku a působí jako silný antioxidant. V oku je melatonin syntetizován lokálně (v sítnici a řasnatém tělísku) a váže se na melatoninové receptory MT1/MT2 na očních buňkách (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jeho hladiny vrcholí v noci, což se shoduje s normálním poklesem krevního tlaku a (u zdravých jedinců) s typickým snížením nitroočního tlaku (NOT) během spánku. Tyto cirkadiánní vzorce znamenají, že melatonin pomáhá modulovat dynamiku komorové vody (vodnaté tekutiny vyplňující přední část oka). To zase ovlivňuje noční NOT a zdraví sítnice, zejména ve stáří. Nedávné studie naznačují, že narušená signalizace melatoninu může přispívat k riziku glaukomu, zatímco analogy melatoninu (léky, které napodobují melatonin) vykazují slibné výsledky při snižování NOT a ochraně sítnicových neuronů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Oční melatonin a cirkadiánní kontrola

Melatonin není produkován pouze šišinkou, ale také samotným okem. Fotoreceptory v sítnici produkují melatonin v noci a řasnaté tělísko (žláza produkující komorovou vodu) také syntetizuje melatonin a uvolňuje ho do komorové vody (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To znamená, že hladiny melatoninu v komorové vodě stoupají ve tmě a vrcholí kolem půlnoci až 2–4 hodiny ráno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Naopak expozice světlu (zejména modrému světlu) potlačuje melatonin prostřednictvím gangliových buněk sítnice obsahujících melanopsin. Melatonin je tak mostem mezi cirkadiánními signály (den–noc) a nitrooční fyziologií.

Receptory pro melatonin (MT1, MT2 a možná MT3) se nacházejí na buňkách oka, včetně nepigmentovaných epiteliálních buněk řasnatého tělíska, které vylučují komorovou vodu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aktivace těchto receptorů ovlivňuje buněčné dráhy (prostřednictvím G-proteinů), které kontrolují transport iontů a sekreci tekutin. Jednoduše řečeno, působení melatoninu má tendenci zpomalovat produkci komorové vody, což pomáhá snižovat NOT. Naopak ztráta normální signalizace melatoninu (jak se může stát u glaukomu nebo s věkem) může vést k vyššímu nočnímu NOT. Například myši, kterým chybí receptor MT1, mají vyšší noční NOT a trpí větší ztrátou gangliových buněk sítnice (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobně pacienti s lidským glaukomem často vylučují melatonin v abnormálním čase kvůli poškození světlocitlivých sítnicových buněk, což naznačuje problém kuře nebo vejce: glaukom může narušovat cirkadiánní rytmy a narušený melatonin může glaukom zhoršovat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonin v dynamice komorové vody

Tvorba a odtok komorové vody určují oční tlak. Melatonin ovlivňuje obě strany této rovnováhy. Jak bylo uvedeno, melatonin zpomaluje produkci komorové vody epiteliálními buňkami řasnatého tělíska prostřednictvím signalizace receptorů MT1/MT2 (což snižuje cAMP uvnitř buněk) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Experimenty na zvířatech ukazují, že analogy melatoninu dramaticky snižují NOT. Například agonista MT3 5-MCA-NAT způsobil 43% pokles NOT u králíků (oproti 24% u samotného melatoninu) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U opic s modelem glaukomu 5-MCA-NAT snižoval NOT stabilně po několik dní, s účinky trvajícími >18 hodin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobně agonista MT2 IIK7 a další analogy prokázaly významné snížení tlaku u zvířat. To naznačuje, že více melatoninových receptorů (zejména MT3) zprostředkovává kontrolu NOT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kromě snížení produkce může melatonin pomoci zvýšit odtok komorové vody. Moduluje iontové kanály (např. transport chloridů) a enzymy v řasnatém tělísku. Jedna studie zjistila, že melatonin zvýšil transport Cl⁻ v prasečích řasnatých buňkách, což ovlivnilo sekreci tekutiny (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jiná studie ukázala, že analog melatoninu downreguloval enzymy karboanhydrázy (které normálně řídí tvorbu komorové vody), což způsobilo 51% pokles tlaku trvající 4 dny (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Melatonin se také zdá interagovat s adrenergními (sympatickými) signály: analogy melatoninu zvýšily snížení NOT timololem o ~15% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) a brimonidinem o ~30% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stručně řečeno, melatonin působí synergicky s běžnými léky na glaukom, aby dále snižoval NOT.

Tyto nálezy pomáhají vysvětlit, proč se normální noční NOT často snižuje, když je hladina melatoninu vysoká. Zdraví dospělí obvykle vykazují malý pokles NOT v časných ranních hodinách, souběžně s vrcholem melatoninu v tmavé fázi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U pacientů s glaukomem však může být tento pokles potlačen nebo posunut. Obnovení melatoninu (nebo použití analogů) večer by mohlo posílit normální noční pokles tlaku.

Antioxidační a neuroprotektivní účinky na sítnici

Kromě NOT je melatonin silným ochráncem sítnice. Je to širokospektrální antioxidant, který daleko účinněji vychytává reaktivní formy kyslíku a dusíku než mnoho dietních antioxidantů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metabolické produkty rozkladu melatoninu také zůstávají antioxidační, čímž vytvářejí kaskádu obrany. Uvnitř sítnicových buněk a membrán melatonin tlumí oxidační stres z metabolismu a expozice světlu. Upreguluje antioxidační enzymy (glutathionperoxidázu, superoxiddismutázu, katalázu) a zvyšuje hladiny glutathionu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stabilizuje funkci mitochondrií, zachovává membránový potenciál a zabraňuje škodlivému otevírání pórů, které by spustilo buněčnou smrt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Celkově vzato, melatonin účinněji omezuje poškození lipidů, proteinů a DNA v sítnicových neuronech než vitamin C nebo E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonin také moduluje apoptózu a zánět. Posouvá proteiny rodiny Bcl-2 ve prospěch přežití buněk, inhibuje stresově aktivované protein kinázy (JNK/p38) a aktivuje dráhy SIRT1 ke zmírnění buněčného stresu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Potlačuje signalizaci NF-κB a snižuje zánětlivé cytokiny (TNF-α, IL-6 atd.) v sítnicové tkáni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V modelech glaukomu a poškození zrakového nervu léčba melatoninem snížila aktivaci mikroglií, gliózu a smrt gangliových buněk sítnice (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Je pozoruhodné, že i když melatonin nesníží oční tlak, stále může chránit RGC – například implantovaný melatonin zabránil ztrátě RGC vyvolané tlakem u potkanů s hypertenzním glaukomem bez změny NOT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To naznačuje neuroprotekci nad rámec hypotenze.

Zachováním RGC a zrakových nervů by melatonin mohl pomoci udržet zrakovou funkci u glaukomu. Některé studie na zvířatech zjistily, že oční kapky s analogy melatoninu zachovaly elektroretinogramové odpovědi a histologii sítnice lépe než standardní kapky (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pokud se to přenese na lidi, znamená to, že terapie založená na melatoninu by mohla zpomalit ztrátu zorného pole, i když je NOT snížen pouze částečně.

Studie na lidech: Melatoninová léčba a NOT

Klinický výzkum melatoninu pro zdraví očí se objevuje. Orální melatonin/analogy: Malá pilotní studie podávala 25 mg agomelatinu (agonista MT1/MT2 používaný k léčbě deprese) denně 10 pacientům s glaukomem, kteří již užívali více kapek (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Po 15–30 dnech klesl průměrný NOT o přibližně 30 % nad výchozí hodnotu dosaženou jejich stávající terapií (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Všichni pacienti (s glaukomem s otevřeným úhlem) vykazovali rovnoměrné snížení s agomelatinem. To naznačuje, že melatoninoví agonisté mohou dodatečně snižovat NOT u pacientů, kteří jsou jinak dobře kontrolováni.

Studie na zdravých dobrovolnících jsou smíšené. Jedna studie zjistila, že noční perorální melatonin (3–10 mg) snížil průměrný NOT následující ráno o ~1–2 mmHg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jiná studie uvádí, že 5 mg melatoninu snížilo NOT v lidských očích, pokud jasné světlo nepotlačilo výstup šišinky (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nicméně, placebem kontrolovaná studie zjistila žádný významný účinek perorálního melatoninu na tok komorové vody u zdravých jedinců (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto různorodé výsledky mohou odrážet rozdíly v dávce, načasování nebo světelných podmínkách.

Topický melatonin/analogy: Zatím žádné velké studie na lidech. V klinickém prostředí není melatonin dosud schválen jako oční kapky. Preklinické studie jsou slibné: potkani léčení očními kapkami s melatoninem+agomelatinem vykazovali větší a delší snížení NOT než kapky s timololem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Formulace dosáhla sítnice a vnitřních očních tkání, snížila zánět gangliových buněk a zachovala funkci sítnice lépe než kontroly (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto nálezy podporují další vývoj, ale lidská data jsou stále čekající.

Další klinická použití: Melatonin je také zkoumán pro perioperační oční péči. Například u operace šedého zákalu randomizovaná studie zjistila, že 3 mg sublingválního melatoninu před operací významně snížily bolest, úzkost a intraoperační NOT ve srovnání s placebem (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Pacienti, kterým byl podán melatonin, měli na konci zákroku nižší NOT, pravděpodobně v důsledku sedace a mírného očního hypotenzního účinku.) Takové použití ilustruje mnohonásobné výhody melatoninu (anxiolýza, analgezie, snížení NOT), ale také zdůrazňuje úvahy o dávkování.

Stárnutí, spánek, glymfatický tok a oxidační stres

S věkem produkce endogenního melatoninu dramaticky klesá (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Starší dospělí často mají změněné cykly spánek–bdění (nespavost, fázové posuny) a snížené noční vrcholy melatoninu. To může zhoršit riziko glaukomu: špatná kvalita spánku je sama o sobě spojena s vyšším nočním NOT a horší perfuzí zrakového nervu. Synchronizací cirkadiánních rytmů může suplementace melatoninem zlepšit kvalitu spánku u seniorů, což nepřímo prospívá zdraví očí. Lepší spánek umožňuje optimální pokles krevního tlaku a může zlepšit odstraňování metabolického odpadu ze sítnice a mozku prostřednictvím glymfatického systému.

Glymfatický systém – paravaskulární systém transportu mozkomíšního moku v mozku – je nejaktivnější během spánku. Odstraňuje toxické metabolity (např. amyloid-β, tau proteiny, zánětlivé molekuly), které se hromadí během bdění. Nedávné práce ukazují, že melatonin může obnovit glymfatickou funkci po zranění (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U myší s mozkovým krvácením melatonin obnovil glymfatický tok, snížil edém a poškození hematoencefalické bariéry a zlepšil kognitivní výsledky (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto účinky byly spojeny s cirkadiánní regulací melatoninu: upravoval akvaporin-4 kanály (vodní kanály na astrocytech), které se normálně polarizují během spánku, aby umožnily glymfatické čištění (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Analogicky může být odstraňování odpadu ze sítnice také posíleno během zdravého spánku. (Oku chybí klasické lymfatické cévy, ale rozdíly v arteriovenózním tlaku a gliální transport Müllerových buněk mohou plnit podobnou roli.) Takto by uvolňování melatoninu (nebo suplementace) v souladu s cirkadiánním rytmem mohlo pomoci odstranit oxidační vedlejší produkty z oka přes noc. U stárnoucích očí s narušenými rytmy se toto „noční vymývání mozku/oka“ může zhoršit, což urychluje poškození. Tímto způsobem může podpora kvality spánku a cirkadiánního uspořádání melatoninem doplňovat jeho přímé antioxidační a hypotenzivní účinky. Optimalizované hladiny melatoninu by mohly snížit celkový oxidační stres a neurozánět, které přispívají k progresi glaukomu.

Dávkování, načasování a interakce

Pro oční prospěch je důležité správné načasování melatoninu. Večerní dávkování (kolem doby spánku) využívá jeho přirozenou roli: malá perorální dávka 1–2 hodiny před nástupem spánku se shoduje s přirozeným vzestupem melatoninu. Perorální melatonin má krátký poločas rozpadu (~1–2 hodiny) (www.ncbi.nlm.nih.gov), takže formy s okamžitým uvolňováním se do rána vyčerpají, čímž se minimalizuje ranní ospalost. Prodloužené uvolňování nebo velmi vysoké dávky (např. >10 mg) mohou způsobit zbytkovou sedaci nebo otupělost následující den (www.ncbi.nlm.nih.gov). Mezi běžné vedlejší účinky při vysokých dávkách patří závratě, nevolnost a denní ospalost (www.ncbi.nlm.nih.gov). Proto začněte s nízkými dávkami (1–3 mg) v noci, v případě potřeby dávku zvyšujte a vyhněte se rannímu dávkování.

Léky s analogy melatoninu (jako agomelatin, ramelteon, tasimelteon) se také liší poločasem rozpadu a selektivitou receptorů. Ramelteon (který se obvykle nepoužívá pro NOT) má krátkodobý účinek, zatímco metabolit agomelatinu může trvat déle. Jakákoli sloučenina s dlouhodobou aktivitou s sebou nese riziko mírné sedace následující den. Starší pacienti mohou metabolizovat melatonin pomaleji, takže je třeba opatrnosti.

Co se týče lékových interakcí, neexistují žádné závažné kontraindikace mezi melatoninem a kapkami na glaukom, ale několik bodů si zaslouží pozornost. Je pozoruhodné, že analogy melatoninu synergizují s β-blokátory: studie na zvířatech ukazují, že agonisté melatoninových receptorů mírně zvyšují účinek timololu na snížení tlaku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nebylo zaznamenáno žádné nebezpečné antagonismy. Systémově se melatonin může interagovat s některými antihypertenzivy: mírně snižuje noční krevní tlak u hypertenzních pacientů (hellopharmacist.com), což by se mohlo přidat k systémovým účinkům beta-blokátorů. Naopak, beta-blokátory (zejména perorální propranolol) jsou známy tím, že tlumí endogenní sekreci melatoninu, což potenciálně zhoršuje spánek. Topický timolol má minimální systémovou absorpci, ale lékaři by si měli být vědomi toho, že souběžné systémové beta-blokády a užívání melatoninu by mohlo ovlivnit krevní tlak nebo spánek.

Souhrnně řečeno, melatonin před spaním v mírných dávkách se jeví jako bezpečný pro většinu pacientů, včetně těch, kteří užívají oční β-blokátory. Stejně důležité je, že zachování signalizace melatoninu by ve skutečnosti mohlo posílit léčbu glaukomu, zlepšit kontrolu tlaku i zdraví sítnice.

Závěr

Melatonin se prostřednictvím své cirkadiánní regulace, očních receptorů a antioxidačních účinků stává důležitým modulátorem NOT a zdraví sítnice. Pomáhá zpomalovat produkci komorové vody v noci, posiluje standardní léčbu glaukomu a chrání sítnicové neurony před oxidačním poškozením. Narušené melatoninové rytmy – způsobené stárnutím, světelným znečištěním nebo poškozením sítnice vyvolaným glaukomem – mohou přispívat ke škodlivým tlakovým špičkám a neurodegeneraci. Lidská data jsou stále omezená, ale rané studie naznačují, že perorální agonisté melatoninu (a budoucí topické formulace) mohou snižovat NOT a chránit zrak (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinicky by optimalizace melatoninu (pomocí doplňků nebo analogů) měla zahrnovat vhodné načasování tak, aby se shodovalo se spánkovým cyklem, sledování mírné sedace a zohlednění interakcí (zejména se systémovým krevním tlakem). V širším kontextu stárnutí může zlepšený spánek a glymfatické čištění z zdravých melatoninových rytmů dále chránit zrakový nerv před oxidačním stresem. S pokračujícím výzkumem by se strategie založené na melatoninu mohly stát cennými doplňky v péči o glaukom, propojujícími cirkadiánní biologii a zdraví očí.