Melatonin ve Göz: Gece GİB ve Nöroproteksiyon

Melatonin yaklaşık 24 saatlik bir döngüde (sirkadiyen ritim) üretilen, uyku düzenlemesinde anahtar roller oynayan ve güçlü bir antioksidan görevi gören bir nörohormondur. Gözde melatonin, lokal olarak (retina ve siliyer cisimde) sentezlenir ve oküler hücreler üzerindeki MT1/MT2 melatonin reseptörlerine bağlanır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seviyeleri gece zirveye ulaşır; bu, kan basıncındaki normal düşüşle ve (sağlıklı bireylerde) uyku sırasında intraoküler basınçtaki (GİB) tipik azalmayla örtüşür. Bu sirkadiyen paternler, melatoninin aköz hümör (gözün önünü dolduran sulu sıvı) dinamiklerini modüle etmeye yardımcı olduğu anlamına gelir. Bu da özellikle yaşlanmada gece GİB'ini ve retinal sağlığı etkiler. Son çalışmalar, bozulmuş melatonin sinyalizasyonunun glokom riskine katkıda bulunabileceğini, melatonin analoglarının (melatonin taklit eden ilaçlar) ise GİB'i düşürmede ve retinal nöronları korumada umut vadettiğini göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Oküler Melatonin ve Sirkadiyen Kontrol

Melatonin sadece epifiz bezi tarafından değil, gözün kendisi tarafından da üretilir. Retinadaki fotoreseptörler geceleri melatonin üretir ve siliyer cisim (aköz hümör üreten bez) de melatonin sentezler ve aköz hümöre salgılar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, aköz hümördeki melatonin seviyelerinin karanlıkta yükseldiği ve gece yarısından sabah 2-4 civarında zirveye ulaştığı anlamına gelir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Buna karşılık, ışığa maruz kalma (özellikle mavi ışık), melanopsin içeren retinal ganglion hücreleri aracılığıyla melatonini baskılar. Dolayısıyla melatonin, sirkadiyen sinyaller (gündüz-gece) ile intraoküler fizyoloji arasında bir köprüdür.

Melatonin reseptörleri (MT1, MT2 ve muhtemelen MT3), aköz hümör salgılayan pigmentsiz siliyer epitel hücreleri de dahil olmak üzere göz hücrelerinde bulunur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu reseptörlerin aktivasyonu, iyon transportunu ve sıvı salgılanmasını kontrol eden hücresel yolları (G-proteinler aracılığıyla) etkiler. Basitçe söylemek gerekirse, melatonin etkileşimi aköz hümör üretimini yavaşlatma eğilimindedir, bu da GİB'i düşürmeye yardımcı olur. Tersine, normal melatonin sinyalizasyonunun kaybı (glokomda veya yaşlanmayla ortaya çıkabileceği gibi) daha yüksek gece GİB'ine yol açabilir. Örneğin, MT1 reseptörü olmayan farelerde daha yüksek gece GİB'i görülür ve daha fazla retinal ganglion hücresi (RGC) kaybı yaşanır (pmc.ncbi.nlm.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Benzer şekilde, insan glokom hastaları, ışığa duyarlı retinal hücrelerin hasar görmesi nedeniyle genellikle anormal zamanlamalı melatonin salgılar; bu da bir tavuk-yumurta sorununa işaret eder: glokom sirkadiyen ritimleri bozabilir ve bozulmuş melatonin glokomu kötüleştirebilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Aköz Hümör Dinamiklerinde Melatonin

Aköz hümörün üretimi ve drenajı göz basıncını belirler. Melatonin bu dengenin her iki tarafını da etkiler. Belirtildiği gibi, melatonin siliyer epitel hücreleri tarafından aköz üretimini MT1/MT2 reseptör sinyalizasyonu aracılığıyla yavaşlatır (bu da hücre içindeki cAMP'yi düşürür) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hayvanlar üzerinde yapılan deneyler, melatonin analoglarının GİB'i önemli ölçüde azalttığını göstermektedir. Örneğin, MT3 agonisti 5-MCA-NAT, tavşanlarda %43 GİB düşüşü sağlarken (melatonin'in kendisi %24), (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glokom modeli maymunlarda ise 5-MCA-NAT, GİB'i günler boyunca istikrarlı bir şekilde düşürdü ve etkileri 18 saatten fazla sürdü (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Benzer şekilde, MT2 agonisti IIK7 ve diğer analoglar hayvanlarda önemli basınç düşürücü etki göstermiştir. Bu durum, birden fazla melatonin reseptörünün (özellikle MT3) GİB kontrolüne aracılık ettiğini düşündürmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Üretimi azaltmanın yanı sıra, melatonin aköz drenajını artırmaya da yardımcı olabilir. Siliyer cisimdeki iyon kanallarını (örn. klorür taşınımı) ve enzimleri modüle eder. Bir çalışma, melatoninin domuz siliyer hücrelerinde Cl⁻ taşınımını artırdığını ve sıvı salgısını etkilediğini bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir çalışma ise bir melatonin analogunun karbonik anhidraz enzimlerini (normalde aköz oluşumunu sağlayan) aşağı regüle ettiğini ve 4 gün süren %51'lik bir basınç düşüşüne neden olduğunu göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Melatonin ayrıca adrenerjik (sempatik) sinyallerle de etkileşime giriyor gibi görünmektedir: melatonin analogları, timolol'ün GİB azalmasını yaklaşık %15 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ve brimonidin'inkini yaklaşık %30 oranında artırmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kısacası, melatonin yaygın glokom ilaçlarıyla sinerjistik çalışarak GİB'i daha da düşürür.

Bu bulgular, melatoninin yüksek olduğu zamanlarda normal gece GİB'inin neden genellikle düştüğünü açıklamaya yardımcı olur. Sağlıklı yetişkinler genellikle karanlık faz melatonin zirvesiyle eş zamanlı olarak küçük bir sabah erken GİB düşüşü sergiler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ancak glokom hastalarında bu düşüş körleşebilir veya kayabilir. Akşam melatonin takviyesi (veya analogları kullanılması) normal gece basınç düşüşünü pekiştirebilir.

Retinal Antioksidan ve Nöroprotektif Etkiler

GİB dışında melatonin, güçlü bir retinal koruyucudur. Çok çeşitli antioksidan özelliklere sahiptir; reaktif oksijen ve nitrojen türlerini birçok diyet antioksidanından çok daha etkili bir şekilde temizler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Melatoninin metabolik parçalanma ürünleri de antioksidan kalır ve bir savunma şelalesi oluşturur. Retinal hücrelerin ve zarların içinde melatonin, metabolizma ve ışığa maruz kalmanın neden olduğu oksidatif stresi tamponlar. Antioksidan enzimleri (glutatyon peroksidaz, süperoksit dismutaz, katalaz) yukarı regüle eder ve glutatyon seviyelerini artırır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mitokondriyal fonksiyonu stabilize eder, membran potansiyelini korur ve hücre ölümünü tetikleyecek zararlı gözenek açıklıklarını önler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sonuç olarak melatonin, retinal nöronlarda lipit, protein ve DNA hasarını C veya E vitamininden daha etkili bir şekilde sınırlar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonin ayrıca apoptozu ve inflamasyonu da modüle eder. Bcl-2 ailesi proteinlerini hücre hayatta kalmasını destekleyecek şekilde değiştirir, stresle aktive olan protein kinazları (JNK/p38) inhibe eder ve hücresel stresi hafifletmek için SIRT1 yollarını aktive eder (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NF-κB sinyalizasyonunu zayıflatır ve retinal dokuda inflamatuar sitokinleri (TNF-α, IL-6 vb.) azaltır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glokom ve optik sinir hasarı modellerinde melatonin tedavisi, mikroglial aktivasyonu, gliyozu ve retinal ganglion hücre ölümünü azaltmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Özellikle, melatonin göz basıncını düşürmede başarısız olduğunda bile RGC'leri koruyabilir – örneğin, implante edilen melatonin, hipertansif glokomlu sıçanlarda basınca bağlı RGC kaybını GİB'i değiştirmeden önlemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, hipotansiyonun ötesinde nöroproteksiyonu göstermektedir.

RGC'leri ve optik sinirleri koruyarak melatonin, glokomda görme fonksiyonunun sürdürülmesine yardımcı olabilir. Bazı hayvan çalışmaları, melatonin analoglu göz damlalarının elektroretinogram yanıtlarını ve retinal histolojiyi standart damlalardan daha iyi koruduğunu bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). İnsanlara uyarlandığında, bu, melatonin bazlı tedavinin, GİB kısmen azalmış olsa bile görme alanı kaybını yavaşlatabileceği anlamına gelir.

İnsan Çalışmaları: Melatonin Tedavileri ve GİB

Göz sağlığı için melatonin üzerine klinik araştırmalar gelişmektedir. Oral melatonin/analogları: Küçük bir pilot çalışma, zaten birden fazla damla kullanan 10 glokom hastasına günde 25 mg agomelatin (depresyon için kullanılan bir MT1/MT2 agonisti) verdi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 15-30 gün sonra, ortalama GİB, mevcut tedavileriyle elde edilen taban çizgisinin üzerinde yaklaşık %30 düştü (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tüm hastalar (açık açılı glokomlu) agomelatin ile tek tip azalma gösterdi. Bu durum, melatonin agonistlerinin, diğer türlü iyi kontrol altında olan hastalarda GİB'i düşürmeye katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.

Sağlıklı gönüllü çalışmaları karışık sonuçlar vermiştir. Bir deneme, geceleri oral melatonin (3-10 mg) kullanımının ertesi sabah GİB'i ortalama ~1-2 mmHg düşürdüğünü bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir çalışma ise, parlak ışığın epifiz bezi salgısını baskılamadığı sürece 5 mg melatoninin insan gözlerinde GİB'i azalttığını bildirmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ancak, plasebo kontrollü bir çalışma, oral melatoninin sağlıklı bireylerde aköz akışı üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığını bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu farklı sonuçlar doz, zamanlama veya ışık koşullarındaki farklılıkları yansıtabilir.

Topikal melatonin/analogları: Henüz büyük insan denemeleri yapılmamıştır. Klinik ortamda melatonin henüz göz damlası olarak onaylanmamıştır. Preklinik çalışmalar umut vericidir: melatonin+agomelatin göz damlaları ile tedavi edilen sıçanlar, timolol damlalarından daha büyük ve daha uzun süreli GİB azalması gösterdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Formülasyon retinaya ve göz içi dokulara ulaştı, ganglion hücresi inflamasyonunu azalttı ve retinal fonksiyonu kontrollere göre daha iyi korudu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu bulgular ileri geliştirmeyi desteklemektedir, ancak insan verileri beklenmektedir.

Diğer klinik kullanımlar: Melatonin, perioperatif göz bakımı için de araştırılmaktadır. Örneğin, katarakt ameliyatında randomize bir çalışma, ameliyat öncesi 3 mg dilaltı melatoninin, plaseboya kıyasla ağrıyı, kaygıyı ve intraoperatif GİB'i önemli ölçüde düşürdüğünü bulmuştur (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Melatonin verilen hastalarda vaka sonunda GİB daha düşüktü, bu muhtemelen sedasyon ve hafif oküler hipotansif etki nedeniyledir.) Bu tür kullanımlar melatoninin çoklu faydalarını (anksiyoliz, analjezi, GİB azalması) göstermekle birlikte dozlama hususlarını da vurgulamaktadır.

Yaşlanma, Uyku, Gliyolenfatik Akış ve Oksidatif Stres

Yaşla birlikte endojen melatonin üretimi önemli ölçüde azalır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yaşlı yetişkinler genellikle değişmiş uyku-uyanıklık döngülerine (uykusuzluk, faz kaymaları) ve azalmış gece melatonin zirvelerine sahiptir. Bu durum glokom riskini kötüleştirebilir: kötü uyku kalitesi, yüksek gece GİB'i ve daha kötü optik sinir perfüzyonu ile ilişkilidir. Sirkadiyen ritimleri senkronize ederek, melatonin takviyesi yaşlılarda uyku kalitesini artırabilir ve dolaylı olarak oküler sağlığa fayda sağlayabilir. Daha iyi uyku, optimal kan basıncı düşüşünü sağlar ve gliyolenfatik sistem aracılığıyla retinadan ve beyinden metabolik atıkların temizlenmesini artırabilir.

Gliyolenfatik sistem – beyindeki paravasküler bir BOS taşıma sistemi – uyku sırasında en aktif haldedir. Uyanıklık sırasında biriken toksik metabolitleri (örn. amiloid-β, tau proteinleri, inflamatuar moleküller) temizler. Son çalışmalar, melatoninin yaralanmadan sonra gliyolenfatik fonksiyonu restore edebildiğini göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Beyin kanaması olan farelerde melatonin, gliyolenfatik akışı kurtardı, ödemi ve kan-beyin bariyeri hasarını azalttı ve bilişsel sonuçları iyileştirdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu etkiler melatoninin sirkadiyen düzenlemesiyle ilişkiliydi: normalde uyku sırasında gliyolenfatik temizliği sağlamak için polarize olan aquaporin-4 kanallarını (astrositler üzerindeki su kanalları) ayarladı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Benzer şekilde, retinanın atık temizliği de sağlıklı uyku sırasında artabilir. (Gözde klasik lenfatikler bulunmamakla birlikte, arter-venöz basınç farklılıkları ve Müller hücresi glial taşınımı benzer bir rol oynayabilir.) Bu nedenle, sirkadiyenle uyumlu melatonin salınımı (veya takviyesi) gözden oksidatif yan ürünlerin gece boyunca atılmasına yardımcı olabilir. Ritmi bozulmuş yaşlanan gözlerde, bu “gece beyin/göz yıkaması” sekteye uğrayarak hasarı hızlandırabilir. Bu şekilde, melatoninin uyku kalitesini ve sirkadiyen uyumu teşvik etmesi, doğrudan antioksidan ve hipotansif etkilerini tamamlayabilir. Optimize edilmiş melatonin seviyeleri, glokomun ilerlemesine katkıda bulunan genel oksidatif stresi ve nöroinflamasyonu azaltabilir.

Dozaj, Zamanlama ve Etkileşimler

Oküler fayda için, melatonini doğru zamanda almak önemlidir. Akşam dozlaması (yatmadan önce) doğal rolünden faydalanır: uyku başlangıcından 1-2 saat önce alınan küçük bir oral doz, içsel melatonin yükselişiyle uyumludur. Oral melatoninin yarı ömrü kısadır (~1-2 saat) (www.ncbi.nlm.nih.gov), bu nedenle hemen salınan formlar sabaha kadar etkisini kaybeder ve “akşamdan kalma” uyuşukluğunu en aza indirir. Uzun salınımlı veya çok yüksek dozlar (örn. >10 mg) ertesi gün kalıcı sedasyona veya donukluğa neden olabilir (www.ncbi.nlm.nih.gov). Yüksek dozlarda yaygın yan etkiler arasında baş dönmesi, mide bulantısı ve gündüz uykululuğu bulunur (www.ncbi.nlm.nih.gov). Bu nedenle, gece düşük dozlarla (1-3 mg) başlayın, gerekirse dozu artırın ve sabah dozlamasından kaçının.

Melatonin analog ilaçları (agomelatin, ramelteon, tasimelteon gibi) da yarı ömür ve reseptör seçiciliği açısından farklılık gösterir. Ramelteon (tipik olarak GİB için kullanılmaz) kısa süreli bir etkiye sahipken, agomelatinin metaboliti daha uzun sürebilir. Uzun aktiviteye sahip herhangi bir bileşik, ertesi gün hafif sedasyon riski taşır. Yaşlı hastalar melatonini daha yavaş metabolize edebilir, bu nedenle dikkatli olmak akıllıcadır.

İlaç etkileşimleri konusunda, melatonin ve glokom damlaları arasında önemli bir kontrendikasyon bulunmamaktadır, ancak birkaç nokta dikkat çekmektedir. Özellikle, melatonin analogları β-blokerlerle sinerjistik çalışır: hayvan çalışmaları, melatonin reseptör agonistlerinin timolol'ün basınç düşürücü etkisini mütevazı bir şekilde artırdığını göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tehlikeli bir antagonizm bildirilmemiştir. Sistemik olarak, melatonin bazı antihipertansiflerle etkileşime girebilir: hipertansif hastalarda gece kan basıncını hafifçe düşürür (hellopharmacist.com), bu da sistemik beta-bloker etkilerine katkıda bulunabilir. Tersine, beta-blokerlerin (özellikle oral propranolol) endojen melatonin salgısını körelttiği ve potansiyel olarak uykuyu kötüleştirdiği bilinmektedir. Topikal timolol'ün sistemik emilimi minimaldir, ancak klinisyenler eşzamanlı sistemik beta-blokaj ve melatonin kullanımının kan basıncını veya uykuyu etkileyebileceğinin farkında olmalıdır.

Özetle, orta dozlarda yatmadan önce melatonin, oküler β-bloker kullananlar da dahil olmak üzere çoğu hasta için güvenli görünmektedir. Aynı derecede önemli olarak, melatonin sinyalizasyonunu korumak glokom tedavisini aslında güçlendirebilir, hem basınç kontrolünü hem de retinal sağlığı iyileştirebilir.

Sonuç

Melatonin, sirkadiyen düzenlemesi, oküler reseptörleri ve antioksidan etkileri aracılığıyla GİB ve retinal sağlığın önemli bir modülatörü olarak ortaya çıkmaktadır. Geceleri aköz hümör üretimini yavaşlatmaya yardımcı olur, standart glokom tedavilerini güçlendirir ve retinal nöronları oksidatif hasardan korur. Yaşlanma, ışık kirliliği veya glokoma bağlı retinal hasardan kaynaklanan bozulmuş melatonin ritimleri, zararlı basınç yükselmelerine ve nörodejenerasyona katkıda bulunabilir. İnsan verileri hala sınırlıdır, ancak erken denemeler oral melatonin agonistlerinin (ve gelecekteki topikal formülasyonların) GİB'i düşürebileceğini ve görmeyi koruyabileceğini düşündürmektedir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinik olarak, melatonini optimize etmek (takviyeler veya analoglar aracılığıyla) uyku döngüsüyle uyumlu uygun zamanlamayı, hafif sedasyon için izlemeyi ve etkileşimleri (özellikle sistemik kan basıncı ile) dikkate almayı içermelidir. Yaşlanmanın daha geniş bağlamında, sağlıklı melatonin ritimlerinden kaynaklanan iyileştirilmiş uyku ve gliyolenfatik temizlik, optik siniri oksidatif stresten daha fazla koruyabilir. Araştırmalar devam ettikçe, melatonin bazlı stratejiler glokom tedavisinde değerli ek tedaviler haline gelebilir, sirkadiyen biyolojiyi ve göz sağlığını birleştirebilir.