Melatonina e o Olho: PIO Noturna e Neuroproteção

Melatonina é um neuro-hormônio produzido em um ciclo de ~24 horas (ritmo circadiano) que desempenha papéis fundamentais na regulação do sono e atua como um poderoso antioxidante. No olho, a melatonina é sintetizada localmente (na retina e no corpo ciliar) e liga-se aos receptores de melatonina MT1/MT2 nas células oculares (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seus níveis atingem o pico à noite, coincidindo com a queda normal da pressão arterial e (em indivíduos saudáveis) a redução típica da pressão intraocular (PIO) durante o sono. Esses padrões circadianos significam que a melatonina ajuda a modular a dinâmica do humor aquoso (o fluido aquoso que preenche a parte frontal do olho). Por sua vez, isso afeta a PIO noturna e a saúde da retina, especialmente no envelhecimento. Estudos recentes sugerem que o sinal de melatonina prejudicado pode contribuir para o risco de glaucoma, enquanto análogos da melatonina (medicamentos que mimetizam a melatonina) mostram-se promissores na redução da PIO e na proteção dos neurônios retinianos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonina Ocular e Controle Circadiano

A melatonina não é produzida apenas pela glândula pineal, mas também no próprio olho. Fotorreceptores na retina geram melatonina à noite, e o corpo ciliar (a glândula que produz humor aquoso) também sintetiza melatonina e a libera no aquoso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso significa que os níveis de melatonina no humor aquoso aumentam na escuridão, atingindo o pico por volta da meia-noite a 2–4 AM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em contraste, a exposição à luz (especialmente luz azul) suprime a melatonina através das células ganglionares da retina contendo melanopsina. Assim, a melatonina é uma ponte entre os sinais circadianos (dia-noite) e a fisiologia intraocular.

Receptores para melatonina (MT1, MT2 e possivelmente MT3) são encontrados nas células do olho, incluindo as células epiteliais ciliares não pigmentadas que secretam humor aquoso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A ativação desses receptores influencia vias celulares (via proteínas G) que controlam o transporte de íons e a secreção de fluidos. Em termos simples, o envolvimento da melatonina tende a retardar a produção de humor aquoso, ajudando a diminuir a PIO. Por outro lado, a perda da sinalização normal de melatonina (como pode ocorrer no glaucoma ou com o envelhecimento) pode levar a uma PIO noturna mais alta. Por exemplo, camundongos sem o receptor MT1 têm PIO noturna mais alta e sofrem mais perda de células ganglionares da retina (CGR) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Da mesma forma, pacientes humanos com glaucoma frequentemente secretam melatonina em horários anormais devido a danos nas células retinianas sensíveis à luz, sugerindo um problema de ovo e galinha: o glaucoma pode perturbar os ritmos circadianos, e a melatonina desregulada pode piorar o glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonina na Dinâmica do Humor Aquoso

A geração e a drenagem do humor aquoso determinam a pressão ocular. A melatonina influencia ambos os lados desse equilíbrio. Como observado, a melatonina retarda a produção aquosa pelas células epiteliais ciliares via sinalização dos receptores MT1/MT2 (que diminui o cAMP dentro das células) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Experimentos em animais mostram que análogos da melatonina reduzem drasticamente a PIO. Por exemplo, o agonista MT3 5-MCA-NAT produziu uma queda de 43% na PIO em coelhos (versus 24% pela própria melatonina) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em macacos modelo de glaucoma, o 5-MCA-NAT diminuiu a PIO de forma constante ao longo dos dias, com efeitos durando >18 horas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Da mesma forma, o agonista MT2 IIK7 e outros análogos demonstraram uma redução significativa da pressão em animais. Isso sugere que múltiplos receptores de melatonina (especialmente MT3) medeiam o controle da PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Além de reduzir a produção, a melatonina pode ajudar a aumentar o fluxo de saída do aquoso. Ela modula canais iônicos (por exemplo, transporte de cloreto) e enzimas no corpo ciliar. Um estudo descobriu que a melatonina impulsionou o transporte de Cl⁻ em células ciliares porcinas, afetando a secreção de fluidos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outro mostrou que um análogo da melatonina down-regulou as enzimas anidrase carbônica (que normalmente impulsionam a criação de aquoso), causando uma queda de pressão de 51% que durou 4 dias (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A melatonina também parece interagir com sinais adrenérgicos (simpáticos): análogos da melatonina aumentaram a redução da PIO pelo timolol em ~15% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) e pela brimonidina em ~30% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em resumo, a melatonina atua sinergicamente com medicamentos comuns para glaucoma para diminuir ainda mais a PIO.

Essas descobertas ajudam a explicar por que a PIO noturna normal frequentemente diminui quando a melatonina está alta. Adultos saudáveis geralmente exibem uma pequena queda da PIO no início da manhã, concomitante com o pico de melatonina na fase escura (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em pacientes com glaucoma, no entanto, essa queda pode ser atenuada ou deslocada. Restaurar a melatonina (ou usar análogos) à noite poderia reforçar a diminuição normal da pressão noturna.

Efeitos Antioxidantes e Neuroprotetores Retinianos

Além da PIO, a melatonina é um potente protetor retiniano. É um antioxidante de amplo espectro, eliminando espécies reativas de oxigênio e nitrogênio muito mais eficazmente do que muitos antioxidantes dietéticos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os produtos de quebra metabólica da melatonina também permanecem antioxidantes, criando uma cascata de defesa. Dentro das células e membranas retinianas, a melatonina amortece o estresse oxidativo do metabolismo e da exposição à luz. Ela regula positivamente as enzimas antioxidantes (glutationa peroxidase, superóxido dismutase, catalase) e aumenta os níveis de glutationa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estabiliza a função mitocondrial, preserva o potencial de membrana e previne aberturas de poros prejudiciais que desencadeariam a morte celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em suma, a melatonina limita o dano a lipídios, proteínas e DNA nos neurônios retinianos de forma mais eficaz do que a vitamina C ou E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A melatonina também modula a apoptose e a inflamação. Ela altera as proteínas da família Bcl-2 para favorecer a sobrevivência celular, inibe as proteínas quinases ativadas por estresse (JNK/p38) e ativa as vias SIRT1 para mitigar o estresse celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diminui a sinalização de NF-κB e reduz citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-6 etc.) no tecido retiniano (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em modelos de glaucoma e lesão do nervo óptico, o tratamento com melatonina reduziu a ativação microglial, a gliose e a morte de células ganglionares da retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Notavelmente, mesmo quando a melatonina não consegue diminuir a pressão ocular, ela ainda pode proteger as CGRs – por exemplo, a melatonina implantada preveniu a perda de CGRs induzida pela pressão em ratos com glaucoma hipertensivo sem alterar a PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso indica neuroproteção além da hipotensão.

Ao preservar as CGRs e os nervos ópticos, a melatonina pode ajudar a manter a função visual no glaucoma. Alguns estudos em animais descobriram que colírios análogos da melatonina preservaram as respostas do eletrorretinograma e a histologia da retina melhor do que os colírios padrão (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se traduzido para humanos, isso significa que a terapia baseada em melatonina pode retardar a perda do campo visual mesmo quando a PIO é apenas parcialmente reduzida.

Estudos em Humanos: Tratamentos com Melatonina e PIO

Pesquisas clínicas sobre melatonina para a saúde ocular estão emergindo. Melatonina/análogos orais: Um pequeno estudo piloto administrou 25 mg de agomelatina (um agonista MT1/MT2 usado para depressão) diariamente a 10 pacientes com glaucoma já em uso de múltiplos colírios (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Após 15–30 dias, a PIO média caiu cerca de 30% acima da linha de base alcançada com a terapia existente (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Todos os pacientes (com glaucoma de ângulo aberto) apresentaram redução uniforme com agomelatina. Isso sugere que os agonistas da melatonina podem adicionar a diminuição da PIO em pacientes que estão bem controlados de outra forma.

Estudos com voluntários saudáveis são mistos. Um ensaio encontrou que melatonina oral noturna (3–10 mg) diminuiu a PIO na manhã seguinte em ~1–2 mmHg em média (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outro relatou que 5 mg de melatonina reduziu a PIO em olhos humanos, a menos que a luz brilhante suprimisse a produção pineal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, um ensaio controlado por placebo não encontrou nenhum efeito significativo da melatonina oral no fluxo aquoso em indivíduos saudáveis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esses resultados variados podem refletir diferenças na dose, horário ou condições de luz.

Melatonina/análogos tópicos: Ainda não há grandes ensaios em humanos. Em um ambiente clínico, a melatonina ainda não foi aprovada como colírio. Estudos pré-clínicos são promissores: ratos tratados com colírios de melatonina+agomelatina mostraram uma redução da PIO maior e mais duradoura do que os colírios de timolol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A formulação atingiu a retina e os tecidos internos do olho, reduziu a inflamação das células ganglionares e preservou a função retiniana melhor do que os controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Essas descobertas apoiam o desenvolvimento futuro, mas os dados em humanos estão pendentes.

Outros usos clínicos: A melatonina também é explorada para cuidados oculares perioperatórios. Na cirurgia de catarata, por exemplo, um ensaio randomizado descobriu que 3 mg de melatonina sublingual antes da cirurgia reduziram significativamente a dor, a ansiedade e a PIO intraoperatória em comparação com o placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Pacientes que receberam melatonina apresentaram menor PIO ao final do procedimento, provavelmente devido à sedação e ao leve efeito hipotensor ocular.) Tais usos ilustram os múltiplos benefícios da melatonina (ansiólise, analgesia, redução da PIO), mas também destacam considerações de dosagem.

Envelhecimento, Sono, Fluxo Glinfático e Estresse Oxidativo

Com a idade, a produção endógena de melatonina diminui drasticamente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Adultos mais velhos frequentemente têm ciclos de sono-vigília alterados (insônia, mudanças de fase) e picos noturnos de melatonina reduzidos. Isso pode piorar o risco de glaucoma: a má qualidade do sono está ligada a uma PIO noturna mais alta e a uma perfusão do nervo óptico mais pobre. Ao sincronizar os ritmos circadianos, a suplementação de melatonina pode melhorar a qualidade do sono em idosos, beneficiando indiretamente a saúde ocular. Um sono melhor permite uma queda ótima da pressão arterial e pode melhorar a eliminação de resíduos metabólicos da retina e do cérebro através do sistema glinfático.

O sistema glinfático – um sistema de transporte paravascular de LCR no cérebro – é mais ativo durante o sono. Ele elimina metabólitos tóxicos (por exemplo, beta-amiloide, proteínas tau, moléculas inflamatórias) que se acumulam durante a vigília. Trabalhos recentes mostram que a melatonina pode restaurar a função glinfática após lesão (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em camundongos com hemorragia cerebral, a melatonina resgatou o fluxo glinfático, reduziu o edema e o dano à barreira hematoencefálica e melhorou os resultados cognitivos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esses efeitos estavam ligados à regulação circadiana da melatonina: ela ajustou os canais de aquaporina-4 (canais de água nos astrócitos) que normalmente se polarizam durante o sono para permitir a depuração glinfática (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Por analogia, a depuração de resíduos da retina também pode ser melhorada durante um sono saudável. (O olho carece de linfáticos clássicos, mas as diferenças de pressão arteriovenosa e o transporte glial das células de Müller podem desempenhar um papel semelhante.) Assim, a liberação de melatonina alinhada ao ritmo circadiano (ou suplementação) poderia ajudar a remover subprodutos oxidativos do olho durante a noite. Em olhos envelhecidos com ritmos interrompidos, esta “lavagem cerebral/ocular noturna” pode falhar, acelerando os danos. Dessa forma, a promoção da qualidade do sono e do alinhamento circadiano pela melatonina pode complementar seus efeitos antioxidantes diretos e hipotensores. Níveis otimizados de melatonina podem reduzir o estresse oxidativo geral e a neuroinflamação que contribuem para a progressão do glaucoma.

Dosagem, Horário e Interações

Para o benefício ocular, o momento correto da melatonina é importante. A dosagem noturna (perto da hora de dormir) aproveita seu papel natural: uma pequena dose oral 1–2 horas antes do início do sono alinha-se com o aumento intrínseco da melatonina. A melatonina oral tem uma meia-vida curta (~1–2 horas) (www.ncbi.nlm.nih.gov), então as formas de liberação imediata desaparecem pela manhã, minimizando a sonolência de "ressaca". Formas de liberação prolongada ou doses muito altas (por exemplo, >10 mg) podem causar sedação residual ou embotamento no dia seguinte (www.ncbi.nlm.nih.gov). Efeitos colaterais comuns em altas doses incluem tontura, náusea e sonolência diurna (www.ncbi.nlm.nih.gov). Assim, comece com doses baixas (1–3 mg) à noite, aumentando se necessário, e evite a dosagem pela manhã.

Medicamentos análogos da melatonina (como agomelatina, ramelteona, tasimelteona) também diferem na meia-vida e seletividade do receptor. A ramelteona (não tipicamente usada para PIO) tem uma ação breve, enquanto o metabólito da agomelatina pode durar mais tempo. Qualquer composto com atividade prolongada arrisca uma leve sedação no dia seguinte. Pacientes idosos podem metabolizar a melatonina mais lentamente, então cautela é prudente.

Em relação às interações medicamentosas, não existem contraindicações importantes entre a melatonina e os colírios para glaucoma, mas alguns pontos merecem atenção. Notavelmente, os análogos da melatonina sinergizam com os betabloqueadores: estudos em animais mostram que os agonistas dos receptores de melatonina aumentam modestamente o efeito de redução da pressão do timolol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nenhum antagonismo perigoso foi relatado. Sistematicamente, a melatonina pode interagir com alguns anti-hipertensivos: ela diminui ligeiramente a pressão arterial noturna em pacientes hipertensos (hellopharmacist.com), o que pode somar aos efeitos sistêmicos dos betabloqueadores. Inversamente, os betabloqueadores (particularmente o propranolol oral) são conhecidos por atenuar a secreção endógena de melatonina, piorando potencialmente o sono. O timolol tópico tem absorção sistêmica mínima, mas os médicos devem estar cientes de que o bloqueio beta sistêmico concomitante e o uso de melatonina podem afetar a pressão arterial ou o sono.

Em resumo, a melatonina na hora de dormir em doses modestas parece segura para a maioria dos pacientes, incluindo aqueles em uso de betabloqueadores oculares. Tão importante quanto, preservar a sinalização da melatonina pode, na verdade, aumentar a terapia do glaucoma, melhorando tanto o controle da pressão quanto a saúde da retina.

Conclusão

A melatonina, através de sua regulação circadiana, receptores oculares e ações antioxidantes, está emergindo como um importante modulador da PIO e da saúde da retina. Ela ajuda a retardar a produção de humor aquoso à noite, aumenta os tratamentos padrão para glaucoma e defende os neurônios da retina contra danos oxidativos. Ritmos de melatonina interrompidos – devido ao envelhecimento, poluição luminosa ou danos retinianos induzidos pelo glaucoma – podem contribuir para picos de pressão prejudiciais e neurodegeneração. Os dados humanos ainda são limitados, mas ensaios iniciais sugerem que agonistas orais de melatonina (e futuras formulações tópicas) podem diminuir a PIO e proteger a visão (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Clinicamente, otimizar a melatonina (via suplementos ou análogos) deve envolver o tempo adequado para alinhar com o ciclo do sono, monitorar a sedação leve e considerar as interações (particularmente com a pressão arterial sistêmica). No contexto mais amplo do envelhecimento, o sono melhorado e a depuração glinfática de ritmos saudáveis de melatonina podem proteger ainda mais o nervo óptico do estresse oxidativo. À medida que a pesquisa continua, as estratégias baseadas em melatonina podem se tornar adjuvantes valiosos no tratamento do glaucoma, unindo a biologia circadiana e a saúde ocular.