Estimulação Elétrica para Glaucoma: Aumento de Sinal ou Verdadeira Neurorestauração?

O glaucoma é uma das principais causas de perda de visão irreversível (afetando >70 milhões de pessoas em todo o mundo), caracterizado pela perda de células ganglionares da retina e danos no nervo óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Atualmente, o único tratamento comprovado retarda os danos ao reduzir a pressão intraocular (PIO) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); nenhuma terapia pode realmente restaurar a visão perdida. Isso tem impulsionado o interesse em terapias de neuroestimulação para proteger ou até mesmo reavivar os neurônios da retina. Duas abordagens principais estão sendo estudadas: estimulação elétrica transcorneana (TES, via eletrodos corneanos) e estimulação de corrente alternada transorbital ou transcraniana (ACS, via eletrodos próximos aos olhos). Revisamos estudos controlados por placebo (sham) desses métodos no glaucoma, seus mecanismos propostos, parâmetros de estimulação típicos e os efeitos observados na visão (campo visual e sensibilidade ao contraste), além de questões práticas de segurança e disponibilidade.

Como a Estimulação Elétrica Pode Ajudar?

Trabalhos experimentais sugerem várias maneiras pelas quais correntes breves podem impulsionar a sobrevivência e plasticidade neural. Uma classe de efeitos é a regulação positiva neurotrófica: a estimulação leva a retina e o nervo óptico a produzir fatores de crescimento que nutrem os neurônios. Por exemplo, em modelos animais de lesão óptica, TES ou ACS aumenta os níveis de neurotrofinas como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), o fator neurotrófico ciliar (CNTF) e o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O BDNF, em particular, é crítico para a sobrevivência das células ganglionares da retina (CGR) e para a plasticidade sináptica, portanto, sua regulação positiva pode ajudar a “reavivar” células disfuncionais, mas vivas. Em um estudo, correntes alternadas aplicadas em ratos lesionados aumentaram o BDNF e o CNTF no olho (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A estimulação elétrica também parece desencadear a sinalização anti-apoptótica (anti-morte celular). Análises genéticas na retina de roedores após TES mostraram downregulation (diminuição) de fatores apoptóticos e upregulation (aumento) de proteínas de sobrevivência celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por exemplo, o TES pode aumentar o Bcl-2 (uma proteína anti-apoptótica) e diminuir o Bax (uma proteína pró-apoptótica) em células da retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em termos práticos, essas mudanças moleculares se correlacionam com maior sobrevivência neuronal: em um modelo de lesão glaucomatosa, olhos tratados com TES apresentaram significativamente mais CGRs sobreviventes um mês após a lesão do que olhos não tratados, juntamente com níveis mais altos de IL-10 anti-inflamatória e menor atividade de NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em outras palavras, os pulsos elétricos suprimem a inflamação prejudicial e as vias de morte celular, ajudando a preservar as CGRs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Finalmente, a estimulação elétrica pode ativar a plasticidade cortical. O glaucoma priva o cérebro da entrada de informações do nervo óptico danificado, mas algumas vias visuais permanecem intactas (“visão residual”). Ao enviar correntes rítmicas aos olhos, o rtACS pode sincronizar ondas cerebrais (especialmente oscilações na banda alfa) no córtex visual, reativando potencialmente circuitos subutilizados. Em um ensaio controlado, os autores do estudo notaram que os ganhos de visão alegados com ACS de 10 Hz foram atribuídos a “maior sincronização neuronal e atividade oscilatória coerente via sincronização de frequências alfa” no córtex occipital (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esse tipo de ideia inspirada na neuromodulação – impulsionar a conectividade cerebral com as entradas sobreviventes – é ativamente estudado, embora a evidência em pacientes com glaucoma permaneça indireta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Em resumo, dados de laboratório sugerem que a estimulação elétrica poderia promover a neuroproteção ao (1) aumentar fatores de crescimento como o BDNF, (2) bloquear sinais de morte celular (por exemplo, regulando positivamente o Bcl-2), (3) reduzir a inflamação e (4) aproveitar a plasticidade cerebral. Esses efeitos são hipotéticos em humanos, mas fornecem uma justificativa para ensaios clínicos.

Estudos Clínicos

Estimulação Elétrica Transcorneana (TES)

Na TES, um contato condutor (como um eletrodo de lente corneana) entrega pulsos breves ou correntes sinusoidais através da córnea para a retina. No glaucoma, a maioria dos estudos de TES tem sido pequena e preliminar. Uma série de casos piloto japonesa tratou cinco olhos (quatro homens) com glaucoma de ângulo aberto através de sessões trimestrais de TES de 30 minutos ao longo de vários anos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nesse estudo não controlado, a quantidade de estimulação cumulativa correlacionou-se fortemente com melhores campos visuais: olhos que receberam mais sessões mostraram maior melhora no defeito médio (DM) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, sem um grupo de controle, isso poderia refletir mudanças inerentes lentas ou efeitos de aprendizado. Em contraste, um ensaio clínico randomizado controlado por placebo (RCT) de TES em 14 pacientes com glaucoma não encontrou nenhum benefício significativo no campo visual (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nesse ensaio, a “dose” de TES consistiu em sessões semanais de 30 minutos durante 6 semanas, a 66% ou 150% do limiar de fosfeno, e os resultados (acuidade e campo de Humphrey) não diferiram do placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nenhum evento adverso grave ocorreu, e, além de uma hemorragia espontânea do disco óptico (em um olho de controle), nenhum sinal de segurança apareceu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Outra pequena série (K. Ota 2018) acompanhou cinco olhos com TES supralimiar trimestralmente por ~4 anos; estes mostraram uma melhora gradual do DM proporcional ao número de tratamentos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Até agora, a evidência para TES no glaucoma é mista: alguns pequenos estudos de caso sugerem uma estabilização ou um ganho modesto no campo com sessões repetidas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mas o único RCT publicado não confirmou um efeito (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Importante, nenhum estudo de TEC comparou além de alguns meses ou testou a retenção do benefício a longo prazo.

Os parâmetros típicos de TES em ensaios de glaucoma têm sido da ordem de 20–30 minutos por sessão, frequentemente administrados semanalmente ou mensalmente, com correntes ajustadas para induzir fosfenos. (Por exemplo, um protocolo usou pulsos bifásicos de 20 Hz no nível de limiar de fosfeno de cada sujeito por 30 min uma vez por semana (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) Nenhum padrão de dose-resposta foi estabelecido, e os dispositivos variam. A partir de 2025, a TES para glaucoma permanece experimental e é oferecida apenas em ensaios ou clínicas especializadas.

Estimulação de Corrente Alternada Transorbital/Transcraniana (rtACS)

Uma abordagem alternativa é a ACS transorbital não invasiva: eletrodos são colocados na pele ao redor do olho (frequentemente em uma estrutura semelhante a óculos) para enviar correntes alternadas fracas para a via visual. Na última década, vários ensaios controlados por placebo estudaram o rtACS em neuropatias ópticas (geralmente diagnósticos mistos), incluindo alguns focados no glaucoma.

Um ensaio randomizado de referência (Gall et al., 2016) incluiu 82 pacientes com várias neuropatias ópticas parcialmente cegas e aplicou rtACS diariamente por 10 dias úteis consecutivos. O grupo tratado mostrou uma melhora média de 24% na sensibilidade do campo visual (defeito médio) em comparação com a linha de base, durando pelo menos dois meses (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso foi significativamente melhor do que o placebo. (Este estudo incluiu alguns pacientes com glaucoma, mas também outras causas de perda de campo.) Uma análise retrospectiva de longo prazo de acompanhamento de muitos pacientes também descobriu que quase dois terços dos olhos tratados “detiveram” a progressão por ~1 ano após um curso semelhante de rtACS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): o DM mediano melhorou de 14,0 para 13,4 dB (p<0,01) ao longo de um ano, com cerca de 63% dos olhos mostrando DM estável ou melhor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em comparação, pacientes típicos com glaucoma declinam em ~0,5 dB por ano em média, então essa estabilidade é notável.

No entanto, outros estudos moderaram o entusiasmo. Um RCT menor (Ramos-Cadena et al., 2024) em 16 pacientes com glaucoma avançado aplicou 10 sessões de rtACS ao longo de 2 semanas (onda senoidal de 10 Hz a 0,45–1,5 mA através de eletrodos na testa/bochecha) e acompanhou por até 1 mês (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esse ensaio não encontrou nenhuma mudança significativa nos testes de visão objetivos – nem a acuidade visual, sensibilidade ao contraste, nem o DM do campo de Humphrey melhoraram além do placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (O grupo placebo realmente mostrou um leve ganho inicial no campo que depois regrediu, sugerindo um efeito de prática (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) O grupo tratado relatou maior qualidade de vida relacionada à visão (atividades de perto, dependência, saúde mental) conforme relatado pelos pacientes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mas sem ganhos funcionais concomitantes. Notavelmente, nenhum efeito colateral grave ocorreu nesses pacientes, e apenas sensações leves de formigamento ou fosfeno foram relatadas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Em resumo, a magnitude do benefício nos ensaios de rtACS tem sido modesta e inconsistente. O ganho de 24% no CV do estudo de Gall parece grande, mas representa uma melhora relativa média que durou apenas alguns meses (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em contraste, o ensaio duplo-cego de Ramos-Cadena não observou benefício significativo no campo visual ou contraste ao longo de 1–4 semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Da mesma forma, uma coorte alemã de “vida real” de 2021 sugeriu estabilização (nenhum declínio médio) ao longo de 1 ano (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mas sem um braço de controle, isso poderia refletir parcialmente a variabilidade esperada. Na prática, quaisquer ganhos de campo relatados com rtACS são pequenos (alguns decibéis) e de curta duração, frequentemente desaparecendo após semanas se a terapia não for repetida. As mudanças na sensibilidade ao contraste foram ainda menos evidentes: no RCT de 2024, nenhum dos grupos mostrou melhorias mensuráveis no limiar de contraste (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Uma questão chave é o efeito placebo/prática. A realização de testes perimétricos repetidos pode, por si só, produzir pequenas melhorias de “aprendizagem”. No estudo de Ramos-Cadena, o grupo placebo teve um ganho temporário no campo que depois diminuiu, ilustrando esse fenômeno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Assim, qualquer ganho modesto no campo com estimulação real deve ser julgado em comparação com o que acontece nos controles. Até agora, apenas alguns ensaios são grandes o suficiente para julgar isso – e seus resultados são mistos. No geral, as terapias alegam melhorias estatísticas sobre o placebo em alguns estudos (por exemplo, Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) mas não em outros (por exemplo, Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). A significância clínica (o quanto melhor um paciente vê) dos ganhos modestos relatados ainda é incerta.

Parâmetros típicos de rtACS em estudos de glaucoma têm sido aproximadamente: 10 sessões, cada uma com ~25–40 minutos de duração, de correntes alternadas de baixa intensidade (menos de 2 mA) a ~5–20 Hz. Por exemplo, Ramos-Cadena usou uma onda senoidal de 10 Hz com amplitude gradualmente crescente (0,45–1,5 mA) durante 5 dias consecutivos (30 min cada), depois mais 5 dias com 40 min cada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outros protocolos variaram a frequência (frequentemente ~10 Hz, às vezes bandas alternadas de até 37 Hz) e o posicionamento dos eletrodos. Na prática, os investigadores escolhem correntes fortes o suficiente para provocar fosfenos (flashes breves) nos pacientes.

Segurança

Em todos os ensaios, a estimulação elétrica tem sido bem tolerada. No RCT de TES, nenhum evento adverso grave relacionado ao tratamento ocorreu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Os principais efeitos colaterais são leves: formigamento ou espasmo na pálpebra, alguns pacientes podem sentir a corrente ou leve dor de cabeça durante a estimulação. O ensaio de rtACS de 2024 não relatou nenhum evento adverso grave (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De fato, na Europa, mais de 1.000 pacientes já receberam cursos de rtACS de 10 dias (10×60 min) sob supervisão médica, com zero relatos de danos graves (www.ophthalmologytimes.com). No geral, o risco para os pacientes parece insignificante, além de desconforto temporário – uma das razões pelas quais esses métodos são atraentes para pacientes ansiosos por novas terapias.

Terapias de Próxima Geração

Dispositivos e disponibilidade: Atualmente, a estimulação elétrica para glaucoma é principalmente um serviço clínico de pesquisa ou de nicho. Um sistema comercial, Eyetronic Nextwave, fornece ACS transorbital via óculos e possui marca CE na Europa para todas as neuropatias ópticas (incluindo glaucoma) (ichgcp.net). É usado na Alemanha e em alguns outros países, embora não seja coberto por seguro, então os pacientes geralmente pagam do próprio bolso. Nos EUA, a terapia Eyetronic está disponível apenas em ensaios clínicos. Notavelmente, a Dra. Sunita Radhakrishnan (Glaucoma Center de SF) tratou recentemente o primeiro paciente dos EUA em tal ensaio (www.ophthalmologytimes.com). O ensaio Eyetronic registrado planeja 10 sessões de estimulação de 1 hora (diariamente) e acompanhará os campos de Humphrey por um ano (ichgcp.net).

Outras abordagens de pesquisa de “próxima geração” incluem estimuladores implantáveis. Por exemplo, um estudo pré-clínico recente testou um implante retiniano supracoroidal (um conjunto de eletrodos colocado entre a retina e a coroide) que fornece pulsos contínuos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em gatos, a estimulação supralimiar crônica via este implante não produziu danos à retina ou problemas de segurança (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Assim, um dispositivo implantável pode um dia fornecer correntes neuroprotetoras contínuas sem a necessidade de visitas diárias à clínica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Enquanto isso, ensaios como o estudo GREAT de Hong Kong estão explorando estimuladores transcranianos usados na cabeça, combinados com treinamento visual (aprendizagem perceptual) para aprimorar qualquer visão residual. Em suma, esforços estão em andamento para tornar a neuroestimulação mais personalizada (por exemplo, posicionamento de eletrodos adaptado por ressonância magnética (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) e fácil de usar.

Conclusão

As terapias de estimulação elétrica oferecem uma intrigante estratégia de aumento de sinal para o glaucoma, mas ainda é incerto se elas alcançam uma verdadeira neurorestauração. Estudos iniciais mostram ganhos pequenos ocasionais nos campos visuais e na visão relatada pelos pacientes, mas os resultados têm sido inconsistentes, e os ganhos (se houver) são tipicamente de curta duração. A justificativa científica (regulação positiva de BDNF, anti-apoptose, plasticidade cortical) é sólida em animais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mas a prova em pacientes é modesta até agora. São necessários mais ensaios grandes e controlados por placebo para determinar o quanto essas terapias realmente beneficiam além do placebo. Por enquanto, a estimulação elétrica permanece experimental – segura, mas não comprovada – e não deve substituir o tratamento padrão de redução da PIO. Médicos e pacientes devem acompanhar os ensaios em andamento (como o estudo VIRON) para obter evidências mais fortes. Se confirmada, a neuromodulação não invasiva poderá se tornar um adjuvante valioso para preservar a visão além do controle da PIO, finalmente oferecendo aos pacientes com glaucoma uma chance de melhora real da visão.