Veroudering, Senescentie en Glaucoom

Glaucoom is een belangrijke oorzaak van blindheid en het risico ervan neemt toe met de leeftijd. In verouderde ogen kunnen cellen een senescente staat binnengaan – ze stoppen met delen maar blijven leven – en schadelijke signalen afgeven, het zogenaamde senescence-associated secretory phenotype (SASP). Senescente cellen in het oog kunnen de ziekte verergeren. Zo worden verouderde trabeculaire netwerkcellen (de filter aan de voorkant van het oog) stijf en verstopt, wat de oogdruk verhoogt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In het netvlies en de oogzenuw geven senescente cellen cytokines (zoals IL-6, IL-8, IL-1β) en enzymen (MMP's) af die ontsteking, weefselremodellering en zenuwceldood veroorzaken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deze SASP-factoren zijn gevonden in menselijke glaucomateuze ogen en diermodellen van oogdruk, waar ze schade aan retinale ganglioncellen (RGC's) veroorzaken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Het aanpakken van deze cellen is een nieuw idee: het verwijderen of tot rust brengen ervan kan helpen de oogzenuw te beschermen.

Senescentie in het Oog

Senescente cellen hopen zich op in belangrijke oogweefsels. In het trabeculair netwerk (TM) verstijft senescentie het netwerk en verhoogt het de weerstand tegen de uitstroom van vocht (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit verhoogt de intraoculaire druk, een belangrijke risicofactor voor glaucoom. Bij mensen met glaucoom zijn meer senescente TM-cellen (gemarkeerd door enzymen zoals SA-β-gal, of eiwitten p16^INK4a en p21^CIP1) gemeten vergeleken met normale ogen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hoge p16 en p21 in TM-cellen correleren met glaucoom en minder TM-cellen overleven tot op hoge leeftijd (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

In de oogzenuwkop en het netvlies veroorzaken veroudering en stress dat RGC's en ondersteunende cellen (astrocyten, microglia) senescent worden. Deze cellen scheiden vervolgens SASP-factoren uit – pro-inflammatoire cytokines (IL-6, IL-1β, IL-8), chemokines (CCL2, CXCL5) en matrix metalloproteïnasen – die nabijgelegen neuronen vergiftigen en senescentie verspreiden naar omliggende cellen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In muismodellen van hoge oogdruk en in menselijk glaucoomweefsel zijn verhoogde niveaus van IL-6, IL-1β, IL-8 en andere SASP-markers gevonden, gekoppeld aan chronische ontsteking en RGC-dood (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aldus dragen senescentie en SASP bij aan TM-disfunctie en oogzenuwschade bij glaucoom.

Quercetine en Fisetine als Senolytica

Senolytische medicijnen zijn middelen die senescente cellen doden, terwijl senomorfica hun schadelijke afscheidingen onderdrukken. Quercetine en fisetine zijn natuurlijke flavonoïden met senolytische of senomorfische activiteit. Quercetine komt voor in veel fruit en groenten en staat bekend als een antioxidant. Onderzoek toont aan dat quercetine selectief senescente cellen kan elimineren en het SASP kan verminderen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Het heeft ook ontstekingsremmende en antioxidante eigenschappen in het oog. In modellen van retinale stress verhoogt quercetine beschermende enzymen (zoals Nrf2 en HO-1) en vermindert het celdood (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Als senolyticum onderdrukt quercetine NF-κB (een belangrijke SASP-regulator) en verlaagt het de afscheiding van IL-6 en andere cytokines uit senescente cellen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Fisetine, een verwante stof van quercetine, ontpopt zich als een krachtig senolyticum. In één rapport presteerde fisetine beter dan quercetine bij het doden van senescente cellen in kweek en bij muizen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetinebehandeling bij oude muizen verminderde p16^INK4a en andere senescentie-markers in weefsels, verbeterde de levensduur in goede gezondheid en verlengde de levensduur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetine wordt al gebruikt als voedingssupplement en lijkt veilig. Het sterke senolytische effect suggereert dat het ook senescente oogcellen zou kunnen opruimen. Zowel quercetine als fisetine hebben een gunstig veiligheidsprofiel bij mensen, waardoor ze aantrekkelijk zijn voor onderzoeken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Preklinisch Bewijs bij Glaucoom

In glaucoommodellen heeft het verwijderen van senescente cellen duidelijke voordelen opgeleverd. In een muismodel van acute oculaire hypertensie werden veel RGC's senescent en activeerden ze SASP-genen nadat de oogdruk was verhoogd (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In die studie gebruikten onderzoekers een genetische truc en het senolytische medicijn dasatinib om de p16^INK4a-positieve senescente RGC's te ableren (doden). Opmerkelijk genoeg redde vroege opruiming van die cellen de resterende RGC's: behandelde muizen behielden hun visuele responsen en RGC-aantallen veel beter dan controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Met andere woorden, senolyse beschermde de oogzenuw tegen voortdurende schade.

Hoewel dasatinib het medicijn was dat daar werd gebruikt, ondersteunt het het idee: als senescente RGC's en glia de boosdoeners zijn, dan zou het aanpakken ervan moeten helpen. Quercetine of fisetine zou op vergelijkbare wijze kunnen werken. Er is enig bewijs dat fisetine via voeding de oogfunctie verbetert in een genetische glaucoommuis (DBA/2J-stam) door retinale ontsteking te verminderen en neuronen te redden (hoewel deze bevinding meer bevestiging behoeft).

Een andere studie onderzocht zelfs menselijke patiënten die incidenteel waren blootgesteld aan senolytica. In een retrospectieve analyse van glaucoompatiënten die toevallig senolytische middelen gebruikten (voor andere aandoeningen), werd geen schade waargenomen: patiënten die senolytica gebruikten hadden geen slechter zicht, hogere druk of sneller gezichtsveldverlies dan gematchte controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit suggereert zelfs dat senolytica het oog niet beschadigden en ondersteunt verder onderzoek naar hun beschermende effecten.

Voordelen en Risico's van Senolyse in het Oog

Potentiële voordelen: Het opruimen van senescente cellen in het TM en de oogzenuw zou ontsteking en weefseldisfunctie kunnen verminderen. In het TM zou het gezondere uitstroomkanalen kunnen herstellen en de oogdruk kunnen verlagen. In het netvlies/de oogzenuwkop kan het de cyclus van SASP-gedreven schade doorbreken, waardoor RGC's die anders zouden afsterven, behouden blijven. Senolyse zou bestaande glaucoombehandelingen (drukverlagend) kunnen aanvullen door het verouderingscomponent van de ziekte aan te pakken.

Potentiële risico's: De oogzenuw is delicaat neuraal weefsel. Theoretisch zou het doden van cellen – zelfs als het “zombie” senescente cellen zijn – onbedoelde effecten kunnen hebben. Sommige ondersteunende cellen zouden bijvoorbeeld gedeeltelijk senescent kunnen worden om schade te beperken, en hun plotselinge verwijdering zou ontsteking kunnen veroorzaken. Bovendien beïnvloeden systemische senolytische medicijnen soms andere weefsels. Een bekend senolyticum, navitoclax, kan leiden tot een laag aantal bloedplaatjes, dus de medicijnkeuze en dosering moeten zorgvuldig zijn. Quercetine en fisetine worden over het algemeen goed verdragen, maar hoge doses of langetermijneffecten in het oog zijn ongetest. Elk onderzoek moet letten op retinale of oogzenuwontsteking, bloedingen of functieverlies. Tot nu toe tonen beperkte gegevens (bijv. het bovengenoemde menselijke rapport) geen duidelijke oculaire toxiciteit aan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), wat bemoedigend is.

Onderzoeksontwerp, Biomarkers en Monitoring

Om senolytica te testen bij glaucoom of oculaire veroudering, is een zorgvuldig ontworpen onderzoek nodig. Mogelijk ontwerp: een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek bij patiënten met vroeg glaucoom of oculaire hypertensie. Het senolyticum (bijv. intermitterend hoge doses fisetine of quercetine) zou oraal of via oogdruppeltabletten worden toegediend (indien topische formuleringen beschikbaar komen).

Eindpunten: Belangrijke uitkomsten zouden standaard glaucoommetingen omvatten – intraoculaire druk (IOP), retinale zenuwvezellaagdikte (RNFL) op OCT-beeldvorming, gezichtsveldonderzoeken en patroon elektroretinogram (PERG) of visueel geëvoceerde potentialen (VEP's) om de zenuwfunctie te beoordelen. Verbetering of een langzamere achteruitgang hiervan zouden primaire signalen zijn van neuroprotectie.

Biomarkers: Aan de laboratoriumzijde zou het volgen van senescentie-biomarkers helpen om de doelwitbetrokkenheid aan te tonen. Een leidende marker is p16^INK4a. Deze celcyclusremmer is opgereguleerd in senescente cellen. In een onderzoek zou men p16^INK4a RNA- of eiwitniveaus kunnen meten in surrogaatmonsters. Bijvoorbeeld, T-cellen in het bloed of huidcellen weerspiegelen vaak de organismale senescentie en zouden p16 na therapie kunnen verminderen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Specifiek in het oog zouden onderzoekers geëxcideerde TM-cellen (indien verwijderd bij routinematige glaucoomchirurgie) kunnen analyseren op p16 of SA-β-gal. Traanvocht of het kamerwater zou kunnen worden getest op SASP-factoren zoals IL-6, IL-8 en MMP's (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Een daling van deze cytokines na behandeling zou een verminderd SASP suggereren. Seriële optische coherentietomografie (OCT) angiografie zou ook veranderingen in de bloedstroom of extracellulaire matrix in het TM-gebied kunnen aantonen.

Veiligheidsmonitoring: Deelnemers zouden regelmatig oogonderzoeken ondergaan met gedilateerde fundoscopie om te controleren op ontsteking, vasculaire veranderingen of pigmentaire afwijkingen. Circulerende ontstekingsmarkers (CRP, IL-6) en bloedbeeld moeten worden gemonitord (in geval van neveneffecten zoals die gezien zijn bij andere senolytica). Indien een oculaire formulering wordt gebruikt, kunnen metingen zoals hoornvliesdikte en endotheelceltellingen worden toegevoegd. De retrospectieve studie [Source 7] stelde gerust dat het zicht en de IOP stabiel bleven bij blootstelling aan senolytica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), maar een onderzoek zou intensievere monitoring vereisen.

Tussentijdse analyses moeten letten op elke daling van de gezichtsscherpte of nieuwe oculaire symptomen. Omdat de celvernieuwing van neuraal weefsel langzaam is, kunnen onderzoeken vele maanden nodig hebben om structurele veranderingen te zien, dus het ontwerp zou een initiële pilotfase van 6-12 maanden kunnen omvatten. Positieve resultaten zouden dan kunnen leiden tot grotere, langere onderzoeken.

Conclusie

Terwijl we zoeken naar nieuwe therapieën voor glaucoom en veroudering van de oogzenuw, bieden senolytica zoals quercetine en fisetine een nieuwe benadering. Door de schadelijke senescente cellen en hun SASP-factoren in het trabeculaire netwerk en de oogzenuwkop aan te pakken, zouden deze verbindingen leeftijdsgerelateerde schade kunnen verminderen. Preklinische studies tonen aan dat het opruimen van senescente cellen retinale ganglioncellen en het zicht behoudt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), en vroege menselijke gegevens suggereren dat senolytica het oog niet schaden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zorgvuldige klinische onderzoeken, met IOP- en zenuwbeeldvormings-eindpunten, senescentie-biomarkers (p16^INK4a en SASP-cytokines) en waakzame veiligheidscontroles zullen nodig zijn om dit idee te testen. Indien succesvol, zou senolyse een krachtige aanvulling kunnen worden op ons arsenaal tegen glaucoom en andere optische neuropathieën van veroudering.