Substancija P, skausmas ir neurouždegimas sergant glaukoma

Substancija P, skausmas ir neurouždegimas sergant glaukoma

Glaukoma yra lėtinė akių liga, pažeidžianti regos nervą ir galinti sukelti apakimą. Daugelis žmonių, sergančių glaukoma, taip pat kenčia nuo akies paviršiaus diskomforto – paraudimo, deginimo ar akių sausumo – ypač jei vartoja akių lašus ar yra patyrę operaciją. Šie simptomai ne tik sukelia nepatogumų, bet ir apsunkina glaukomos gydymo režimo laikymąsi. Tyrėjai nustatė, kad Substancija P – mažas baltymas (neuropeptidas), išskiriamas nervų galūnėse – atlieka pagrindinį vaidmenį akių skausme ir uždegime. Supratimas, kaip veikia Substancija P, gali padėti mums gydyti šiuos simptomus. Šiame straipsnyje paaiškinamas Substancijos P vaidmuo akių uždegime ir skausme, kodėl tai svarbu glaukomos pacientams ir ką tyrimai sako apie vaistus, blokuojančius šį kelią. Svarbu, kad mes atskiriame simptomų palengvinimą (pvz., sausumo ar skausmo sumažinimą) nuo regėjimo apsaugos (glaukomos nervų pažeidimo lėtinimo).

Substancija P ir neurouždegimas

Substancija P (SP) yra signalinė molekulė, gaminama nervų ląstelių. Kai nervai sudirginami ar pažeidžiami, jie išskiria Substanciją P į aplinkinius audinius. Tada Substancija P prisijungia prie savo receptoriaus (vadinamo neurokinino-1 receptoriumi, arba NK1R) ant aplinkinių ląstelių. Tai sukelia keletą padarinių: audinio kraujagyslės išsiplečia ir tampa pralaidžios, pritraukiamos imuninės ląstelės (pvz., baltieji kraujo kūneliai) ir išskiriamos uždegiminės cheminės medžiagos (citokinai) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paprastai tariant, Substancija P sako kūnui: „Kažkas negerai – atsiųskite pagalbą!“. Šis procesas vadinamas neurogeniniu uždegimu. Jis padeda kovoti su infekcija ar gydyti pažeidimus, tačiau taip pat sukelia paraudimą, patinimą ir skausmą. Pavyzdžiui, ragenoje (skaidrioje priekinėje akies dalyje) Substancija P sukelia kraujagyslių išsiplėtimą ir imuninių ląstelių pritekėjimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ji taip pat tiesiogiai sustiprina skausmo signalus, veikdama nervų skaidulas (Aδ ir C skaidulas), kurios perduoda skausmą į smegenis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kadangi ragena yra vienas iš gausiausiai inervuotų audinių organizme, ji gali gaminti ir reaguoti į didelį Substancijos P kiekį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paprastai nedidelis SP kiekis padeda reguliuoti ašarų gamybą ir mirksėjimo refleksus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau po traumos ar lėtinio dirginimo (pvz., alerginės ar sausos akies), SP lygis gali smarkiai padidėti. Didelis SP kiekis gali padaryti rageną ir junginę (baltąją akies dalį) daug jautresnę ir uždegusią. Eksperimentuose blokuojant SP veikimą, uždegimas žymiai sumažėja: nervai, kuriems trūksta SP receptoriaus, rodo mažesnį imuninių ląstelių atvykimą, o pelėms, kurioms trūksta pačios SP, sumažėja patinimas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, Substancija P padidina uždegimą – ir skausmą – akyje.

Kodėl Substancija P svarbi glaukomos ir akies diskomforto atveju

Pati glaukoma pasižymi tinklainės ganglijinių ląstelių (RGC) praradimu akies gale (tinklainėje). Tačiau daugelis žmonių, sergančių glaukoma, patiria su regėjimu nesusijusių akies paviršiaus simptomų: sausumą, deginimą, skausmą ar akių paraudimą. Šie simptomai dažnai atsiranda dėl akių lašų konservantų arba uždegimo po operacijų, ir juose gali dalyvauti Substancija P. Pavyzdžiui, dirginantys lašai ar svetimkūniai akies paviršiuje priverčia ragenos nervus išskirti daugiau SP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o tai savo ruožtu padidina uždegimą ir skausmą. Tyrimai rodo, kad kai akies paviršius yra uždegimas, trišakiai nervai (tie, kurie jaučia akį) pradeda gaminti daug daugiau Substancijos P (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taip susidaro užburtas ratas: sausos ar pažeistos akys gamina SP, SP sukelia daugiau uždegimo ir nervų jautrumo, o tai savo ruožtu didina diskomfortą ir ašarų nestabilumą.

Glaukomos pacientams padidėjęs akies diskomfortas gali sumažinti gyvenimo kokybę ir gydymo laikymąsi. Nors kontaktinių lęšių nešiojimas ar chirurginė operacija net laikinai padidina SP kiekį akyse, glaukomos vaistai (ypač tie, kuriuose yra benzalkonio chlorido) taip pat dirgina akies paviršių. Skatindama akių skausmą ir paraudimą, SP gali apsunkinti glaukomos gydymą. Todėl kovojant su šiuo neurouždegimu būtų galima palengvinti simptomus, pagerinant komfortą.

Kita vertus, glaukoma iš esmės yra susijusi su regos nervo ir regėjimo apsauga. Nauji tyrimai rodo, kad Substancija P atlieka vaidmenį ir tinklainėje, kur ji gali padėti palaikyti neuronų ir kraujagyslių sveikatą. Pavyzdžiui, pelių tinklainės tyrimas parodė, kad Substancijos P pridėjimas apsaugojo tinklainės ganglijines ląsteles nuo eksperimentinio pažeidimo (eksitotoksinio pažeidimo) ir padėjo užsandarinti kraujo-tinklainės barjerą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tokiomis aplinkybėmis SP sumažino ląstelių mirtį ir užkirto kelią tinklainės kraujagyslių pralaidumui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atradimai leidžia manyti, kad SP veiksmai gali priklausyti nuo konteksto. Akies priekyje SP linkusi skatinti uždegimą ir skausmą; akies gale SP gali palaikyti ląstelių išgyvenimą.

Šis skirtumas pabrėžia svarbų aspektą: akių skausmo (simptomų) gydymas nėra tas pats, kas ligos (glaukomos) gydymas. Daugelis gydymo būdų, tokių kaip priešuždegiminiai akių lašai ar NK1 receptorių blokatoriai, gali palengvinti skausmą ir paraudimą, tačiau jie tiesiogiai nesumažina akispūdžio ar nestabdo regos nervo pažeidimo. Priešingai, akispūdžio mažinimas glaukomos operacija ar vaistais išsaugo regėjimą, bet gali nenuimti paviršiaus diskomforto. Būsimos terapijos turės spręsti abu aspektus: slopinti žalingą uždegimą, kad palengvintų simptomus, ir kartu apsaugoti tinklainės ląsteles, kad išsaugotų regėjimą.

Substancijos P moduliavimas: akių ligų tyrimai

Tyrėjai išbandė įvairius būdus, kaip blokuoti Substancijos P signalizaciją sergant akių ligomis, daugiausia naudojant NK1R antagonistus. Dauguma darbų vis dar yra eksperimentiniai (gyvūnų tyrimai ir ankstyvieji atvejai su žmonėmis), tačiau rezultatai yra daug žadantys simptomų palengvinimui.

Ikiklinikiniai tyrimai (gyvūnų modeliai)

• Sausa akis ir ragenos skausmas: Neseniai atliktame pelių tyrime sukėlus sausos akies sindromą išdžiovinant akis, buvo išbandytas NK1R blokatorius (L-733,060, tyrimų vaistas) kaip akių lašai. Pelės, kurioms buvo duodama L-733,060, jautė daug mažiau skausmo (matuojant nušluostymą hipertoniniu tirpalu) ir turėjo normalesnį vokų atidarymą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jų ragenose buvo mažesnis Substancijos P kiekis ir sveikesni nervai. Tiesą sakant, gydytoje grupėje ragenos nervinės skaidulos buvo išsaugotos, o negydytos pelės prarado nervus dėl uždegimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad SP blokavimas sausos akies atveju gali palengvinti skausmą ir apsaugoti nervų anatomiją (pagrindiniai baigties taškai buvo skausmo elgesys, SP kiekis ir nervų tankis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)).

• Neurokinino-1 antagonistai (gyvūnų tyrimai): Tyrėjai ištyrė FDA patvirtintus NK1 blokatorius (naudojamus pykinimui chemoterapijoje) kaip potencialius akių lašus. Pavyzdžiui, NK1R blokavimas į nosį (vietiniai fosaprepitanto lašai) pelių ūmaus ragenos skausmo modelyje labai sumažino skausmo elgseną (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Viename eksperimente vienas lašas fosaprepitanto (1–5% koncentracijos) praktiškai sustabdė druskos sukeltą akių skausmą pelėms (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Net esant mažesnėms dozėms (0,2%), pakartotinis naudojimas kelias dienas palengvino skausmą. Fosaprepitantas taip pat sumažino Substancijos P kiekį ašarų skystyje ir uždegusios ragenos, bei sumažino imuninių ląstelių infiltraciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitas tyrimas naudojo aprepitanto formules (dvi gelio versijas) pelių toksinės sausos akies modelyje. Vietinis aprepitantas sumažino ragenos dažymą (mažiau epitelio pažeidimų) ir nušluostymo skausmą, palyginti su dirbtinėmis ašaromis ar net steroidiniais lašais (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Jis pagerino ragenos jautrumą ir nervų tankį, bei sumažino baltųjų kraujo kūnelių skaičių paviršiuje (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, gyvūnų akyse blokuojant SP receptorių (NK1R) vaistais, tokiais kaip L-733,060, fosaprepitantas ar aprepitantas, nuosekliai sumažėjo akių skausmo, uždegimo ir nervų pažeidimo simptomai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

• Substancijos P poveikis tinklainei: Kaip minėta, kai kurie laboratoriniai tyrimai įšvirkšdavo Substanciją P į stiklakūnio ertmę, siekiant patikrinti tinklainės ląstelių išgyvenimą. Šiais atvejais SP veikė apsauginiu būdu – sumažindama tinklainės ganglijinių ląstelių mirtį esant stresui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad tinklainėje SP gali turėti naudingą neuroprotekcinę signalizaciją. Tačiau dar nebuvo atlikta tyrimų, kurie išbandytų NK1 blokatorius pačiai glaukomai. Visi dabartiniai glaukomos gydymo būdai sutelkti į slėgio mažinimą; SP moduliavimo tyrimai iki šiol yra skirti paviršiaus skausmui arba tinklainės modeliams.

Klinikinė patirtis (žmonės)

Žmonių patirtis naudojant SP blokatorius akių ligoms yra labai ribota. Keletas klinikinių atvejų aprašymų ir nedidelių tyrimų teikia ankstyvus signalus:

• Fosaprepitanto atvejų serija (trys pacientai): Italijos akių ligų tyrėjai pranešė apie trijų pacientų, kurie, nepaisant įprastų gydymo būdų, patyrė lėtinį, stiprų akių skausmą, gydymą. Šie pacientai sirgo uždegiminėmis paviršiaus ligomis (ne pačia glaukoma) ir jiems buvo skiriami fosaprepitanto akių lašai kelias savaites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vienam pacientui buvo skirta maža dozė (0,01%) lašų, o dviem – didesnė dozė (1%) lašų, du kartus per dieną, 3–4 savaites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Skausmas buvo matuojamas vizualine analogine skale (VAS) ir sausos akies klausimynu (OSDI). Visi trys pacientai pranešė apie didelį skausmo sumažėjimą jau po vienos gydymo savaitės (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gydytojai taip pat pastebėjo ragenos paviršiaus pažeidimų gijimą ir mažesnį paraudimą. Svarbu, kad niekas nepatyrė jokio šalutinio poveikio ar akispūdžio pokyčių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nutraukus gydymą, skausmas palaipsniui grįžo ir vėl pagerėjo po pakartotinio gydymo. Šis nedidelis pranešimas rodo, kad vietinis fosaprepitantas gali stipriai palengvinti akių skausmą ir uždegimą žmonėms (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Transliacinės regėjimo mokslo tyrimas (ikiklinikinis): Ikiklinikiniame sausos akies modelyje, naudojant benzalkonio chloridą, tyrėjai išbandė dvi eksperimentines aprepitanto gelio formules. Viena formulė (X1) žymiai pranoko transporto priemonę ir net steroidinius akių lašus. Ji sumažino ragenos dažymą ir skausmą, bei pagerino nervų jautrumą ir tankį gydomoms pelėms (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Šis tyrimas dar neturi duomenų apie žmones, tačiau jis rodo, kaip SP blokatorius gali veikti realistiškesnėje sausos akies aplinkoje.)

• Akies paviršiaus skausmo apžvalga (apžvalga): Lasagni Vitar ir kt. apžvalgoje apibendrinta, kad SP slopinimas „stipriai slopina ragenos skausmą, uždegimą ir neovaskuliarizaciją“ daugelyje laboratorinių modelių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yra žinoma, kad SP lygis yra padidėjęs pacientų, sergančių sunkiu akių uždegimu, ašarose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie autoriai pabrėžia, kad fosaprepitantas (prekinis pavadinimas Emend, patvirtintas vaistas nuo pykinimo) „gali būti lengvai suformuluotas kaip akių lašai“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ir gali tapti nauja akių skausmo terapija.

Apskritai, šiuose tyrimuose pagrindiniai tikslai apima:

• Skausmo matavimai: Elgesio testai gyvūnams (pvz., akių valymas po dirginimo) ir pacientų skausmo skalės (VAS ar klausimynai), skirti kiekybiškai įvertinti palengvėjimą.
• Akies paviršiaus požymiai: Ragenos fluoresceino dažymas (pažeidimams nustatyti), paraudimas ir biopsijos imuninėms ląstelėms.
• Ragenos jautrumas ir nervai: Cochet–Bonnet estetometrijos tyrimas pacientams ir nervų tankio nustatymas konfokaliniu mikroskopu gyvūnams.
• Ašarų/SP lygiai: Substancijos P koncentracija ašarose arba trišakių nervų mazguose kaip neurogeninio aktyvumo matas.
• Regėjimo rezultatai: Glaukomos kontekste, bet kokie regėjimo lauko ar tinklainės nervo skaidulų sluoksnio pokyčiai būtų galutinis tikslas, tačiau tokių duomenų apie SP terapijas dar nėra.

Dažniausias dozavimo būdas visuose šiuose į akis orientuotuose tyrimuose yra vietiniai akių lašai. Pavyzdžiui, pelėms buvo skiriama mažų NK1 antagonistų lašelių tiesiai ant ragenos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Žmonėms, aprašytuose atvejuose, buvo naudojami akių lašų buteliukai. Išbandytos koncentracijos labai skiriasi – nuo 0,1 mg/mL iki 50 mg/mL gyvūnų modeliuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Palyginimui, 10 mg/mL yra 1%, o 0,1 mg/mL yra 0,01%.) Formulavimo detalės vis dar eksperimentinės: viename tyrime buvo naudojamas gelis (aprepitantas hialurono rūgštyje), o kituose – tirpalai. Lašai paprastai buvo skiriami nuo vieno iki kelių kartų per dieną, kelias dienas ar savaites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), priklausomai nuo modelio ir sunkumo.

Simptomų palengvinimas prieš regėjimo apsaugą

Labai svarbu suprasti skirtumą tarp simptominio palengvinimo ir neuroprotekcijos. Medžiagos, kurios palengvina simptomus – pavyzdžiui, SP blokatorius, mažinantis akių skausmą ir paraudimą – gali žymiai pagerinti komfortą ir gyvenimo kokybę. Tokia terapija dažnai veikia greitai, nes tiesiogiai nutraukia skausmo signalizaciją ar uždegimą. Iš tiesų, visi aukščiau pateikti tyrimai rodo greitą skausmo įvertinimų ir paviršiaus gijimo pagerėjimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pacientams tai reiškia, kad jie gali jaustis patogiau, geriau naudoti lašus ir patirti mažiau šalutinių poveikių dėl nuolatinio dirginimo.

Tačiau simptomų palengvinimas automatiškai neapsaugo regos nervo ar nestabdo glaukomos. Glaukoma yra sukeliama aukšto akispūdžio ir kitų neurodegeneracinių procesų. Standartinis požiūris išlieka akispūdžio mažinimas (lašais, lazeriu ar chirurgija), kuris įrodytai išsaugo regėjimą. Vaistas, kuris blokuoja tik Substanciją P, nepakeistų akispūdžio ar ganglijinių ląstelių metabolizmo. Taip pat, NK1R antagonistas gali sumažinti uždegimą akies gale (teoriškai), bet jokie tyrimai su žmonėmis neparodė, kad jis gali išsaugoti regėjimo lauką. Apibendrinant: Dabartiniai į SP nukreipti gydymo būdai turėtų būti vertinami kaip komforto terapijos (kaip drėkinamieji lašai ar silpni steroidai), o ne kaip glaukomos vaistai.

Žinoma, glaukomos neuroprotekcijos tyrimai yra aktyvūs (pvz., NMDA blokatoriai, kalcio kanalų blokatoriai, antioksidantai) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau klinikinėje praktikoje, be spaudimo kontrolės, niekas dar nėra įrodyta. Bet kokiam būsimam SP pagrįstam glaukomos gydymui reikėtų griežtų tyrimų, kurie parodytų, kad jis ne tik palengvina simptomus, bet ir lėtina nervų praradimą. Kol kas turime valdyti lūkesčius: Substancijos P blokavimas gali pagerinti akies savijautą ir sumažinti akies paviršiaus uždegimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau tai nėra pakaitalas glaukomos terapijai, kuri saugo regėjimą.

Saugumas ir reguliavimo statusas

Fosaprepitantas (į veną) ir aprepitantas (peroralinis) jau yra FDA patvirtinti vaistai, skirti pykinimo prevencijai chemoterapijos pacientams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jų žinomi sisteminiai šalutiniai poveikiai yra lengvi (pvz., nuovargis, vidurių užkietėjimas), nes jie daugiausia veikia smegenų vėmimo centrą. Svarbu, kad jie nebuvo patvirtinti akių ligoms gydyti; bet koks dabartinis naudojimas akyje yra eksperimentinis arba ne pagal paskirtį.

Laimei, keli tyrimai apie naudojimą akyse iki šiol rodo gerą saugumą. Žmonių atvejų serijoje pacientai kasdien vartojo fosaprepitanto lašus kelias savaites ir nepastebėjo jokio šalutinio poveikio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jų akispūdis išliko normalus ir nebuvo jokių toksiškumo požymių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gyvūnų tyrimai taip pat nepastebėjo nepageidaujamų reakcijų prie išbandytų dozių. Kadangi SP blokatoriai veikia nervus ir imunitetą, teoriniai nuogąstavimai galėtų apimti poveikį ašarų gamybai ar ragenos gijimui, tačiau šie neatsirado ribotuose duomenyse.

Vietinės formuluotės ilgalaikiam naudojimui turėtų būti pH subalansuotos ir be konservantų. Šiuo metu egzistuoja tik nedidelės molekulinės masės tyrimų formuluotės akių lašams. Jokia farmacijos įmonė dar nepasiūlė SP blokatoriaus akių lašų produkto. Tačiau patentai buvo pateikti, o tyrimai plečiasi. Atsižvelgiant į tai, kad fosaprepitantas ir aprepitantas jau yra patvirtinti vaistai, jų pritaikymas akių lašams gali būti greitesnis nei visiškai naujų vaistų kūrimas. Bet kokie būsimi akių lašai vis dar reikalautų klinikinių tyrimų dėl saugumo ir veiksmingumo. Iki tol šie gydymo būdai išlieka tiriamieji.

Be NK1 antagonistų, kiti Substancijos P moduliavimo būdai apima fermentų, kurie ją skaido (neutralios endopeptidazės), naudojimą arba antikūnų prieš ją kūrimą, tačiau tokie metodai dar nepasiekė akių tyrimų. Kol kas neurokinino-1 receptorių blokatoriai (pvz., aprepitantas/fosaprepitantas) yra pagrindinė tiriama strategija.

Išvada

Substancija P yra natūrali skausmo ir uždegimo signalizavimo molekulė akyje. Perprodukavus, ji prisideda prie akies diskomforto, sukeldama nervų padidėjusį jautrumą ir patinimą. Glaukomos pacientams, kuriems akies paviršiaus liga yra dažna, Substancijos P blokavimas gali padėti palengvinti simptomus, tokius kaip skausmas, deginimas ir paraudimas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ikiklinikiniai tyrimai sausos akies modeliuose ir nedideli žmonių pranešimai rodo, kad vietiniai NK1 receptorių antagonistai (vaistai, blokuojantys Substanciją P) gali žymiai sumažinti akių skausmą ir uždegimą be akivaizdaus šalutinio poveikio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tačiau yra esminis skirtumas: skausmo ar uždegimo malšinimas nėra tolygus glaukomos gydymui. Išsaugoti regėjimą sergant glaukoma reiškia išsaugoti tinklainės ganglijines ląsteles ir kontroliuoti akispūdį. Neparodyta, kad Substancijos P blokatoriai paveiktų šiuos ilgalaikius rezultatus. Jie geriausiai vertinami kaip palaikomoji terapija, skirta pagerinti komfortą ir akies paviršiaus sveikatą.

Ateityje tikimės gydymo būdų, kurie apsaugotų regėjimą ir pagerintų akių savijautą. Kol kas akių priežiūros specialistai turėtų tęsti pirminę glaukomos terapiją regėjimui apsaugoti ir apsvarstyti atsirandančias su SP susijusias terapijas kaip būdą pagerinti pacientų komfortą ir gyvenimo kokybę. Pacientai visada turėtų aptarti bet kokį naują gydymą su savo gydytoju; šiuo metu SP blokatoriai akims vis dar yra eksperimentiniai.

Šaltiniai: Substancijos P tyrimai ir apžvalgos apie akių ligas ir skausmą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) patvirtina šiuos teiginius.