ROCK inhibitoriai už AK slopinimo: aksonų ataugimas, perfuzija ir neuroapsauga
Glaukoma yra regos nervo liga, pasižyminti tinklainės nervų ląstelių (tinklainės ganglijų ląstelių, arba RGC) praradimu ir regėjimo netekimu. Akispūdžio (AK) mažinimas yra vienintelis įrodytas būdas sulėtinti glaukomos progresavimą, tačiau nervų ląstelės žūsta ir dėl kitų veiksnių (prastos kraujotakos, toksinų ir kt.). Rho kinazės (ROCK) inhibitoriai yra nauja glaukomos lašų klasė (pvz., netarsudilas, ripasudilas), kurie atpalaiduoja akies drenažo kanalus, kad sumažintų AK. Džiugu, kad laboratoriniai tyrimai rodo, jog šie vaistai taip pat gali apsaugoti ir padėti atsiauginti regos nervo skaidulas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, be spaudimo mažinimo, ROCK inhibitoriai gali paskatinti aksonų augimą, pagerinti regos nervo kraujotaką ir tiesiogiai apsaugoti RGC. Toliau apžvelgiame laboratorinius ir ankstyvuosius klinikinius šių poveikių duomenis, lyginame netarsudilą ir ripasudilą bei aptariame, kaip klinikiniai tyrimai galėtų patikrinti jų teikiamą naudą, nepriklausančią nuo AK mažinimo.
Neuritų augimas ir aksonų regeneracija
Nervų pažeidimo laboratoriniuose modeliuose ROCK inhibitoriai ne kartą parodė gebėjimą stimuliuoti nervų ataugimą. Pavyzdžiui, graužikams, kuriems buvo sukeltas regos nervo pažeidimas, kasdienis vietinis ripasudilas žymiai padidino regeneruojančių RGC aksonų skaičių, palyginti su negydytomis grupėmis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tiesą sakant, tris kartus daugiau nervų skaidulų išsiplėtė už 250 µm ribos, gydytose ripasudilu pelėse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitas tyrimas parodė, kad netarsudilas (ROCK/NE transporterio blokatorius) blokavo TNF sukeltą aksonų praradimą žiurkių regos nervuose, aktyvuodamas ląstelių „valymo“ kelius (autofagiją) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Iš esmės, netarsudilas išsaugojo aksonus esant toksiniam pažeidimui.
Panašiai, bendras ROCK slopinimas (su kitais agentais, tokiais kaip Y-27632) gali skatinti neuritų plėtimąsi, kai yra augimo faktorių (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Suaugusių žiurkių tinklainės kultūroje su slopinančiu mielinu, Y-27632 vienas neskatino RGC neuritų augimo – bet, derinant su augimo faktoriumi (CNTF), jis sukėlė stiprų nervų ataugimą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atradimai rodo, kad ROCK blokada viena nėra stebuklinga, tačiau gali išlaisvinti augimą, jei aplinka tam palanki.
Visai neseniai išsamus pelių tyrimas patvirtino, kad ripasudilo akių lašai dramatiškai išgelbėjo RGC po pažeidimo. Praėjus šešioms savaitėms po glaukomos modelio AK padidėjimo, tik ~6,6% RGC buvo prarasta ripasudilu gydytose akyse, palyginti su 36% praradimu negydant (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Po regos nervo pažeidimo, ripasudilas išlaikė ~68,6% RGC gyvų, palyginti su tik ~51% kontrolinėse grupėse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, ROCK slopinimas tiesiogine prasme padvigubino arba patrigubino išgyvenusių nervų ląstelių skaičių esant šiems pažeidimams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tokie gyvūnų tyrimai tvirtai rodo, kad ROCK inhibitoriai gali palaikyti nervų skaidulų ataugimą ir RGC išlikimą po pažeidimo.
Regos nervo galvutės perfuzija
Regos nervui reikalinga nuolatinė kraujotaka. ROCK inhibitoriai gali atpalaiduoti kraujagysles ir pagerinti cirkuliaciją. Teoriškai, vaistas, pagerinantis regos nervo galvutės kraujotaką, galėtų apsaugoti RGC. Iš tiesų, eksperimentai rodo, kad ROCK blokatoriai būtent tai ir daro. Apžvalga pažymi, kad ROCK inhibitoriaus vartojimas gali padidinti kraujagyslių tonuso reguliavimą per endotelino-1 kelius, „pagerinant regos nervo galvutės perfuziją ir vėliau sumažinant RGC praradimą“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Gyvūnų tyrimai tai patvirtina. Triušiams, ROCK inhibitorius (vadinamas SNJ-1656) žymiai padidino regos nervo galvutės kraujotaką po akių lašų vartojimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitais tyrimais, toksinai, kurie sutraukė kraujagysles ir sumažino regos nervo perfuziją (pvz., endotelinas-1 arba fenilefrinas), galėjo būti neutralizuoti fasudilu arba ripasudilo akių lašais. Kai buvo naudojami ROCK blokatoriai, kraujotaka atsistatė, o regos disko įdubimas (glaukomos pažeidimo ženklas) ir RGC praradimas sumažėjo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pažymėtina, kad vienas tyrimas parodė, jog ripasudilo sukeltas srauto pagerėjimas laiku nesutapo su AK sumažėjimu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o tai reiškia, kad kraujagyslių poveikis gali būti nepriklausomas nuo spaudimo.
Ankstyvieji klinikiniai duomenys rodo naudą žmonėms. Glaukoma sergantiems pacientams viename nedideliame OCT-angiografijos tyrime buvo lyginamas ripasudilo ir alfa-agonisto poveikis peripapiliarinėms kraujagyslėms. Po gydymo akis, gydytose ripasudilu, pasiekė žymų (~12,5%) paviršinių tinklainės kapiliarų tankio padidėjimą, o kontrolinėje grupėje pokyčių nebuvo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad mažos dozės ripasudilas gali pagerinti tinklainės kraujotaką žmogaus akyse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Svarbu pažymėti, kad giliosios regos nervo cirkuliacijos rodikliai šiame trumpame tyrime nepakito (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Apskritai, gyvūnų ir ankstyvieji žmonių duomenys rodo, kad ROCK slopinimas gali pagerinti regos nervo galvutės ir tinklainės perfuziją, o tai galėtų padėti apsaugoti RGC nuo išeminio pažeidimo.
RGC neuroapsauga
Laboratoriniai tyrimai nuosekliai rodo, kad ROCK inhibitoriai gali tiesiogiai apsaugoti RGC, nepriklausomai nuo kraujotakos poveikio. Pavyzdžiui, glaukomos pažeistose akyse dažnai būna didelis aktyvaus RhoA signalo lygis. Žiurkėms Rho kinazės blokatoriai apsaugojo RGC tiek nuo cheminio (NMDA) toksiškumo, tiek nuo pažeidimo, sukšto išemijos-reperfuzijos įvykio metu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, RGC, paprastai pažeidžiamos į glutamatą panašių toksinų arba trumpalaikio kraujo netekimo, buvo apsaugotos, kai ROCK buvo slopinamas.
Papildomi įrodymai gauti iš oksidacinio streso ląstelių ir gyvūnų modelių. 2025 m. japonų tyrime žiurkių RGC buvo paveiktos oksidaciniu stresu kultūroje, o pelėms buvo suleistas NMDA (ekscitotoksinas). Ripasudilas žymiai slopino RGC mirtį: ląstelių kultūroje jis užkirto kelią gyvų RGC praradimui ir slopino destruktyvų fermentų aktyvumą, o pelėms žymiai sumažino tinklainės plonėjimą ir RGC praradimą, sukeltą NMDA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autoriai padarė išvadą, kad ripasudilo nauda atsirado dėl antioksidacinių mechanizmų, parodydami, kad jis gali apsaugoti nervų ląsteles nuo oksidacinio pažeidimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Apskritai, šie atradimai – žiurkių, pelių, triušių ir ląstelių modeliuose – rodo, kad ROCK inhibitoriai gali stabilizuoti RGC ir aksonus priešiškomis sąlygomis. Atrodo, kad jie neutralizuoja toksinius signalus ir uždegimines glijos reakcijas, išlaikydami RGC gyvas ilgiau (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jei tokie poveikiai pasireikštų ir žmonėms, pacientai galėtų ilgiau išlaikyti daugiau regėjimo, net jei spaudimas yra kontroliuojamas.
Netarsudilo ir Ripasudilo palyginimas
Netarsudilas ir ripasudilas yra abu ROCK inhibitoriai, tačiau turi tam tikrų skirtumų. Netarsudilas (Rhopressa, 0,02%) buvo pirmasis patvirtintas JAV; jis ne tik blokuoja ROCK, bet ir slopina norepinefrino transporterį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis NE poveikis padeda išplėsti episklerines venas ir sumažinti nutekėjimo pasipriešinimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ripasudilas (0,4%) naudojamas Japonijoje ir kai kuriose Azijos dalyse; jis turi labai mažą molekulinę masę ir galingai atpalaiduoja įprastinį nutekėjimo audinį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Netarsudilas gali sukelti daugiau junginės kraujosruvų (nedidelių kraujavimų) dėl savo veninio poveikio, o ripasudilas dažnai sukelia paraudimą (hiperemiją) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Dozavimas taip pat skiriasi: netarsudilas skiriamas vieną kartą per dieną (dažnai prieš miegą, siekiant sumažinti paraudimą) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ripasudilas paprastai skiriamas du kartus per dieną (ryte ir vakare). Ar dozavimo grafikas veikia neuroapsaugą, neįrodyta. Gyvūnų tyrimuose nervų poveikiui gali prireikti didesnių koncentracijų arba nuolatinio poveikio (pavyzdžiui, viename pelių tyrime kasdien buvo naudojami 2% ripasudilo lašai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Žmonių tyrimai iki šiol buvo sutelkti į AK mažinimą ir naudojami patvirtinti režimai. Lieka neaišku, ar padidinus dozavimo dažnumą ar laiką, galima padidinti neuroapsaugą be nepriimtinų šalutinių poveikių.
Svarbu, kad ne visi ROCK inhibitoriai veikia vienodai. Regos nervo pažeidimo modeliuose fasudilas (mažiau stiprus ROCKi) neskatino regeneracijos, o Y-27632 – skatino (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taip pat, SNJ-1656 ir ripasudilas parodė aksonus apsaugantį poveikį gyvūnams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tiesioginių netarsudilo ir ripasudilo palyginimų dėl nervų poveikio žmonėms nebuvo atlikta. Remiantis turimais duomenimis, abu atrodo gebantys užtikrinti neuroapsaugą laboratorinėmis sąlygomis, tačiau jų veiksmingumas gali skirtis. Praktiškai, netarsudilo papildomas NE blokavimo veiksmas gali suteikti kraujagyslėms naudos, o ripasudilo stipresnis ROCK slopinimas gali būti galingesnis ląstelėms. Reikia daugiau tiesioginių tyrimų.
Ankstyvieji klinikiniai funkcinio atsistatymo signalai
Klinikiniai įrodymai apie AK nepriklausančią naudą pacientams vis dar kaupiasi. Kaip minėta, tinklainės kapiliarų tankio padidėjimas vartojant ripasudilą glaukomos pažeistose akyse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) rodo akies perfuzijos naudą, kuri galėtų lemti funkcijos pagerėjimą. Be vaizdinės diagnostikos, galima ieškoti pagerėjusio regėjimo ar lauko stabilumo. Tačiau jokie dideli tyrimai dar neparodė, kad bet kuris ROCK inhibitorius atstato regėjimo praradimą. Regėjimo lauko tyrimai ir regos nervo vaizdinė diagnostika svarbiausiuose tyrimuose daugiausia stebėjo saugumą ir AK, o ne neuroapsaugą. Nepaisant to, kai kuriuose klinikinių atvejų aprašymuose aprašomas pagerėjęs perimetrijos ar kontrasto jautrumas vartojant ROCK inhibitorius, tačiau tai yra anekdotiniai duomenys.
Vienas perspektyvus ženklas yra poveikis kraujotakai: kadangi sumažėjusi kraujotaka yra normalaus akispūdžio glaukomos rizikos veiksnys, vaistas, kuris pagerina akies perfuziją, galėtų ypač padėti šiems pacientams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). OCT-A atradimas su ripasudilu rodo, kad realus, išmatuojamas akies kraujotakos pokytis yra įmanomas. Kad tai susieti su „funkciniu atsistatymu“, ateities tyrimai turės parodyti, kad tokie kraujagyslių pagerėjimai lėtina regėjimo praradimą arba atstato nervų funkciją (pavyzdžiui, pagerėjusią ERG ar regos aštrumą). Iki tol laboratoriniai rezultatai teikia vilties, kad klinikinėje praktikoje egzistuoja nuo AK nepriklausoma nauda.
Tyrimų projektavimas neuroprotekcinių poveikių vertinimui
Norint nustatyti nuo AK nepriklausančią naudą pacientams, reikės kruopštaus tyrimų planavimo. Viena strategija – kuo labiau sumažinti AK skirtumus, kad bet koks nervų funkcijos pokytis galėtų būti priskirtas kitiems vaisto poveikiams. Pavyzdžiui, tyrimas galėtų apimti pacientus, vartojančius maksimalią AK mažinančią terapiją (arba sergančius normalaus akispūdžio glaukoma) ir pridėti netarsudilo ar placebo. Jei abiejose grupėse spaudimas išlieka panašus, bet koks lėtesnis regėjimo lauko praradimas ar pagerėjusi regos nervo kraujotaka, nustatyta vaizdinės diagnostikos metu, galėtų būti priskirta ROCK inhibitoriui. Kita idėja yra kryžminis tyrimas: pacientai pereina nuo grynai spaudimą mažinančių lašų (pvz., prostaglandino) prie tų, kuriuose yra ROCK inhibitoriaus, išlaikant tuos pačius AK tikslus.
Tyrimų kriterijai turėtų būti sutelkti į nervų sveikatą, o ne tik į spaudimą. Regėjimo lauko progresavimas, kontrasto jautrumas ar mažo kontrasto regėjimo testai galėtų aptikti subtilius funkcinius pokyčius. Vaizdinės diagnostikos biomarkerius, tokius kaip OCT angiografija (kraujagyslių tankis) arba OCT pagrindu nustatomas nervinių skaidulų sluoksnio storis, galima matuoti laikui bėgant. Elektrofiziologiniai tyrimai (modelio elektroretinograma) tiesiogiai įvertina RGC funkciją ir gali atskleisti pagerėjimus anksčiau nei regėjimo ar lauko testai. Tyrimo trukmė turi būti pakankamai ilga, kad būtų galima pastebėti progresavimo skirtumus. Galiausiai, galima naudoti kombinuotas strategijas (ROCK inhibitorius plius standartiniai lašai prieš standartinius lašus vienus), o visi pacientai būtų suderinti pagal vidutinį spaudimą.
Visais atvejais, svarbiausia yra „užfiksuoti“ AK poveikį. Pavyzdžiui, jei viena grupė vartoja netarsudilą kartu su prostaglandinu, o kita – placebą su prostaglandinu, abiejose turėtų būti išlaikomas tas pats AK (prireikus koreguojant kitus vaistus). Tuomet tyrėjai palygina rezultatus, nepriklausančius nuo spaudimo. Pavyzdžiu galėtų pasitarnauti tyrimas, panašus į LoGTS tyrimą (kuris palygino du vaistus su panašiu AK mažinimu, bet skirtingu neuroprotekciniu poveikiu). Galiausiai, gerai kontroliuojami atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai (RCT) su neurospecifiniais kriterijais bus reikalingi, kad būtų įrodyta bet kokia ROCK inhibitorių regėjimą išsauganti nauda, nepriklausanti nuo spaudimo mažinimo.
Išvada
Apibendrinant, ROCK inhibitoriai teikia daug vilčių, kurios toli gražu neapsiriboja AK mažinimu. Laboratoriniuose tyrimuose jie skatina aksonų ataugimą ir stabilizuoja RGC esant stresui, taip pat pagerina regos nervo kraujotaką. Tiek netarsudilas, tiek ripasudilas gali sukelti šiuos apsauginius poveikius gyvūnams. Ankstyvieji žmonių duomenys rodo geresnę tinklainės perfuziją su ripasudilu ir leidžia manyti, kad šis kelias vertas tolesnių tyrimų. Pacientams tai reiškia, kad ROCK inhibitoriai vieną dieną gali padėti išsaugoti regėjimą ne tik skystinant akies skystį. Vykstantys tyrimai ir sumaniai suplanuoti klinikiniai tyrimai parodys, ar šie nuo spaudimo nepriklausantys privalumai padės sulėtinti regėjimo praradimą ar net atkurti tam tikrą funkciją. Jei taip, ROCK inhibitoriai galėtų tapti dvejopo veikimo terapija: mažinantys spaudimą ir aktyviai apsaugantys regos nervą.