Įvadas
Glaukoma yra dažna regėjimo praradimo priežastis, atsirandanti, kai palaipsniui miršta tinklainės ganglijų ląstelės (TGL) – nervinės ląstelės, jungiančios akį su smegenimis. Kaip pažymima vienoje apžvalgoje, glaukoma „pasižymi TGL degeneracija ir regėjimo lauko praradimu“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, pacientai pamažu praranda šoninį, o vėliau ir centrinį regėjimą. Dabartiniai glaukomos vaistai visi mažina akispūdį, tačiau gydytojai aktyviai ieško būdų, kaip tiesiogiai apsaugoti regos nervo ląsteles. Viena iš idėjų – naudoti nervo augimo faktorių (NAF), natūralų baltymą, padedantį nervams išgyventi ir augti. NAF yra tarsi trąšos tam tikroms nervų ląstelėms (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sveikose akyse jis palaiko TGL išgyvenimą – sergant glaukoma, NAF lygis gali sumažėti, todėl papildomas NAF galėtų sulėtinti TGL praradimą.
NAF ir neuroapsauga
NAF yra mažas baltymas (neurotrofinas), kuris jungiasi prie neuronų receptorių ir liepia jiems „augtį ir gyventi“. Tyrimai su gyvūnais ir laboratoriniai tyrimai rodo, kad NAF „atlieka lemiamą vaidmenį neuronų išgyvenimui, diferenciacijai ir augimui“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Akyje tinklainės ganglijų ląstelės turi NAF receptorius, o tai reiškia, kad jos gali reaguoti, kai yra NAF. Idėja yra ta, kad papildomas NAF galėtų neuroapsaugoti šias ląsteles. Kitaip tariant, NAF galėtų blokuoti ląstelių mirties signalus sergant glaukoma ir išlaikyti TGL gyvas ilgiau.
Svarbu pažymėti, kad NAF vaistai jau egzistuoja kitoms akių ligoms gydyti. 2018 m. FDA patvirtino vietinio poveikio NAF akių lašus (prekinis pavadinimas Oxervate, generinis cenegermin) neurotrofiniam keratitui gydyti – ragenos (paviršiaus) ligai, kai ragena blogai gyja. Šie akių lašai NĖRA patvirtinti glaukomai gydyti. Naudoti jį glaukomai gydyti būtų nepagrįstas naudojimas (angl. off-label), o tai reiškia, kad gydytojai galėtų teisėtai bandyti, tačiau draudikai dažniausiai neapmoka, o mokslininkai dar nežino, ar jis veiksmingas tokiam naudojimui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kol kas bet koks NAF gydymas glaukomos pacientams yra eksperimentinis ir atliekamas už oficialių gairių ribų.
NAF gyvūnų glaukomos tyrimuose
Keli tyrimai su gyvūnais rodo, kad papildomas NAF gali apsaugoti regos nervą. Viename tyrimo su žiurkėmis (glaukoma sukelta dėl didelio spaudimo) negydytos akys per 7 savaites prarado apie 40% TGL. Žiurkės, kurioms buvo duodami NAF akių lašai, prarado žymiai mažiau nervinių ląstelių (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Iš tiesų, mokslininkai pranešė, kad NAF gydymas „žymiai slopino“ programuotą TGL mirtį (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kitas tyrimas su žiurkėmis nustatė panašius rezultatus: didelis akispūdis sukėlė rimtą tinklainės pažeidimą, tačiau kasdieniai NAF akių lašai „žymiai sumažino TGL trūkumą“ palyginti su negydytomis akimis (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, keliuose graužikų modeliuose vietinis NAF sulėtino nervinių ląstelių praradimą giliai tinklainėje.
Triušių glaukomos modelyje (slėgis padidintas geliu akyje) mokslininkai sušvirkštė NAF aplink akį (retrobulbariškai) prieš pažeidimą. Tiems triušiams taip pat buvo mažiau regos nervo pažeidimų, o tuo pačiu metu blokuojant NAF pažeidimai pablogėjo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Apibendrinant, šie gyvūnų tyrimų rezultatai patvirtina idėją, kad NAF gali išgelbėti TGL nuo į glaukomą panašių pažeidimų (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
NAF ir klinikiniai tyrimai (nedideli pranešimai su žmonėmis)
Klinikiniai įrodymai su žmonėmis vis dar yra labai riboti. Viename atviros etiketės pranešime trims pacientams, sergantiems sunkia, progresuojančia glaukoma, tris mėnesius buvo skiriami NAF akių lašai (kartu su įprastais akispūdį mažinančiais vaistais) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tai buvo pacientai, kurių regėjimas blogėjo nepaisant geros akispūdžio kontrolės. Po gydymo visi trys parodė „ilgalaikius pagerėjimus“ įvairiuose regėjimo testuose (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Konkrečiai, pagerėjo jų regėjimo lauko tyrimų rezultatai, regos nervo elektriniai signalai (modelio ERG) tapo geresni, ir net kontrastinis jautrumas bei regos aštrumas pagerėjo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai įtikinama, bet labai preliminari informacija. Kontrolinės grupės nebuvo, o tokia maža serija negali įrodyti veiksmingumo.
Didelių NAF klinikinių tyrimų glaukomos atveju dar nėra atlikta. (Dauguma NAF klinikinių tyrimų buvo sutelkti į ragenos ir tinklainės ligas.) Tačiau šie atvejų pranešimai rodo, kad NAF akių lašai galėtų pagerinti regėjimą sergant glaukoma. Gydytojai realiuose tyrimuose sėkmę vertintų pagal tokius rodiklius kaip OKT nervinių skaidulų sluoksnio storis (norint pamatyti, ar išsaugoti nerviniai audiniai) ir standartiniai regėjimo lauko testai (norint pamatyti, ar sulėtėja regėjimo praradimas). Mažame tyrime buvo pastebėti regėjimo lauko balų ir elektrinių rodiklių pagerėjimai (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o tai rodo realią funkcinę naudą.
Iš NAF gauti peptidai ir ateities terapijos
Kadangi NAF yra didelis baltymas, kurį gali būti sunku tiekti, mokslininkai taip pat tyrinėja NAF imituojančius peptidus. Tai trumpos aminorūgščių grandinės, sukurtos veikti kaip NAF, aktyvuojant tą patį receptorių (TrkA) neuronuose. Pavyzdžiui, viena grupė sukūrė mažus peptidus, atitinkančius dvi NAF molekulės kilpas. Šie peptidai prisijungė prie TrkA ir sukėlė tuos pačius augimo signalus kaip NAF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nervų pažeidimo eksperimentuose su žiurkėmis efektyviausias peptidas (vadinamas L1L4) sumažino nervų pažeidimą ir skausmą, panašiai kaip NAF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nors šis darbas buvo atliktas su periferiniais nervais (o ne akyje), jis rodo koncepcijos įrodymą: į NAF panašūs peptidai gali apsaugoti neuronus. Ateityje panašūs peptidai gali būti išbandyti regos nervui. Tokie peptidų vaistai galėtų būti pigesni ir stabilesni nei visas NAF, tačiau jie vis dar yra ankstyvosiose laboratorinių tyrimų stadijose.
Dozavimas ir tiekimas: lašai prieš injekcijas
Patvirtintas NAF vaistas (cenegermin) yra skiriamas kaip akių lašai – po vieną lašą į pažeistą akį šešis kartus per dieną aštuonias savaites (www.ncbi.nlm.nih.gov). Šis režimas buvo išbandytas ragenos ligų tyrimuose, ir atrodo, kad NAF tokiu būdu gali pasiekti akies užpakalinę dalį. Aukščiau minėtuose glaukomos tyrimuose mokslininkai taip pat paprastai naudojo vietinius lašus.
Priešingai, tiesioginės NAF injekcijos į akies obuolį ar šalia jo nėra naudojamos žmonėms (nes sisteminis NAF sukelia stiprų skausmą, o injekcijos į akį kelia komplikacijų riziką). Tačiau gyvūnams kartais atliekamos vietinės injekcijos: triušiams buvo sušvirkšta NAF už akies (retrobulbariškai) prieš glaukomos pažeidimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ir tai padėjo apsaugoti jų nervus. Manoma, kad injekcijos galėtų tiekti daugiau NAF į regos nervo sritį. Tačiau kol kas saugesnė išbandyta forma yra akių lašai.
Verta atkreipti dėmesį į praktinius klausimus: cenegermin (Oxervate) lašai turi būti laikomi užšaldyti, o atidarius – šaldytuve (www.ncbi.nlm.nih.gov). Jie pakuojami užšaldytuose buteliukuose su sausu ledu, o atšildyti turi būti laikomi šaldytuve ir sunaudoti per dvi savaites (www.ncbi.nlm.nih.gov). Dėl to naudojimas tampa šiek tiek sudėtingas. Bet kokiam NAF ar peptidų terapijai nuo glaukomos reikėtų panašaus specialaus tvarkymo.
Sėkmės matavimas: regėjimo lauko testai ir vaizdiniai tyrimai
Bet kokiame glaukomos gydymo tyrime naudojami du pagrindiniai rezultatai:
- Regėjimo lauko testai – jie nustato, kiek periferinio regėjimo turi pacientas; blogėjantis laukas reiškia didesnį regėjimo praradimą. (Testai praneša „vidutinio nuokrypio“ balą.)
- Optinė koherentinė tomografija (OKT) – neinvazinis skenavimas, matuojantis tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio (ganglijų ląstelių skaidulų) storį. Sluoksnio suplonėjimas OKT rodo TGL praradimą.
Mažas NAF tyrimas dėl glaukomos pranešė apie geresnius regėjimo lauko balus po gydymo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ateities tyrimai taip pat nagrinėtų OKT skenavimus: jei NAF tikrai apsaugo nervines ląsteles, sluoksnio storio praradimas OKT turėtų sulėtėti, palyginti su įprasta glaukomos progresija.
Kitos priemonės apima regos aštrumą, kontrastinį jautrumą ir elektrofiziologiją (pvz., modelio ERG ar VEP). Toje nekontroliuojamoje atvejo serijoje visi šie parametrai parodė pagerėjimą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nors šie duomenys daug žadantys, juos reikia patvirtinti kontroliuojamuose tyrimuose, naudojant aukščiau nurodytas standartines priemones.
Saugumas ir šalutinis poveikis
Turimi duomenys rodo, kad vietinis NAF yra gana saugus naudoti akyje. Pagrindiniai šalutiniai poveikiai yra vietinis dirginimas. Oficialioje cenegermino vartojimo informacijoje ir tyrimuose apie 15–16% pacientų pranešė apie akių skausmą naudojant lašus (www.ncbi.nlm.nih.gov). Kai kuriems žmonėms taip pat pasireiškia paraudimas, uždegimas ar ašarojimas (www.rxlist.com). Šie poveikiai paprastai yra lengvi ir išnyksta nutraukus gydymą. Rimtų sisteminių šalutinių poveikių naudojant akies NAF nebuvo pranešta – baltymas lengvai nepatenka į kraujotaką iš akies. Tiesą sakant, vienoje apžvalgoje pažymėta, kad sisteminė absorbcija yra maža ir dauguma pacientų neturi nepageidaujamų reakcijų (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Tai skiriasi nuo NAF skyrimo injekcijomis ar infuzijomis į organizmą: prieš dešimtmečius atlikti injekcinio NAF klinikiniai tyrimai neurologinėms ligoms gydyti parodė stiprų skausmą ir raumenų skausmus pacientams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), dėl ko šie tyrimai buvo sustabdyti. Geros naujienos yra tai, kad NAF naudojimas akyje, atrodo, išvengia šių problemų. Iki šiol, be akių dirginimo, NAF lašai neturėjo didelių saugumo problemų mažuose glaukomos tyrimuose (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Peptidų mimikai tikriausiai pasidalintų šiuo saugumo pranašumu, jei būtų naudojami vietiniam gydymui (jie yra maži ir netoksiški), tačiau konkrečių duomenų dar nėra. Bet kuriuo atveju, akių gydymas išvengia plačiai paplitusių šalutinių poveikių rizikos. Pacientai vis tiek turėtų stebėti akių paraudimą, stiprėjantį skausmą ar alergijos požymius ir nedelsdami apie juos pranešti savo gydytojui.
Kaina ir prieinamumas
Vienas pagrindinių NAF terapijos kliūčių yra kaina ir prieinamumas. Cenegermin (Oxervate) yra labai brangus. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad aštuonių savaičių gydymas (standartinis kursas) vienam pacientui gali kainuoti dešimtis tūkstančių dolerių. Pavyzdžiui, „Medicare“ duomenys iš 2019–2020 m. rodo, kad bendros išlaidos cenegerminui sudarė apie 287 milijonus dolerių 2410 pacientams (www.sciencedirect.com). Tai sudaro vidutinę (bendrą) kainą, maždaug 120 000 dolerių vienam pacientui už kursą. Pacientų sumokėti mokesčiai paprastai siekė kelis tūkstančius dolerių (mediana apie 5 800 dolerių) (www.sciencedirect.com).
Dėl kainos cenegerminą draudimas paprastai dengia tik tada, kai jis naudojamas patvirtintai ragenos ligai, o ne nepatvirtintai glaukomai. Pacientai ir gydytojai turi gauti specialų patvirtinimą arba apmokėti išlaidas privačiai. Lašai turi būti užsakomi iš specializuotų vaistinių ir laikomi užšaldyti, o tai prideda sudėtingumo (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Peptidų terapijos (jei kada nors bus patvirtintos) iš pradžių taip pat tikriausiai būtų brangios, nes tai yra biologiniai vaistai. Nėra generinių cenegermino versijų. Trumpai tariant, NAF pagrindu sukurti gydymo metodai nėra plačiai prieinami ir lieka pasiekiami daugiausia dideliuose akių centruose arba per tyrimų programas. Bet koks pokalbis apie NAF naudojimą glaukomai gydyti turi atsižvelgti į šias išlaidų ir prieinamumo problemas.
Išvada
Apibendrinant, augimo faktoriaus strategijos teikia vilčių išgelbėti pažeistas nervines ląsteles sergant glaukoma, tačiau jos dar nėra paruoštos įprastiniam naudojimui. Laboratoriniai ir ankstyvi klinikiniai duomenys rodo, kad NAF gali apsaugoti tinklainės ganglijų ląsteles ir net pagerinti kai kurių pacientų regėjimą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kuriami nauji į NAF panašūs peptidai, skirti atkartoti šį poveikį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau vieninteliai patvirtinti NAF akių lašai (cenegermin) skirti ragenos ligai gydyti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jo naudojimas glaukomos atveju būtų nepatvirtintas. Nors tai sukėlė nepatvirtintą susidomėjimą, tai taip pat reiškia, kad draudikai paprastai už tai nemoka. Iki šiol saugumas buvo priimtinas (daugiausia lengvas akių skausmas) (www.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau kaina yra labai aukšta (www.sciencedirect.com).
Pacientams: įdomu, kad tyrimai ieško būdų, kaip išsaugoti regos nervą, tačiau iki šiol jokia NAF terapija nebuvo įrodyta kaip veiksminga ar saugi glaukomai gydyti. Gydytojai ir pacientai turėtų būti atsargūs. Jei klinicistas siūlo NAF lašus nuo glaukomos, žinokite, kad tai eksperimentinis naudojimas — gydytojas turės specialiai gauti vaistus ir paaiškinti, kad įrodymai yra preliminarūs. Reikia daugiau tyrimų (didesnių klinikinių tyrimų), kad būtų galima sužinoti, ar NAF ar jo peptidai tikrai gali sulėtinti regėjimo praradimą. Tuo tarpu standartinis glaukomos gydymas (akispūdžio mažinimas) išlieka geriausiai įrodyta strategija, o NAF terapijos tebėra daug žadanti, bet nepatvirtinta papildoma priemonė.